Eptifibatide accord 0.75 mg / ml solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Eptifibatide Accord 0.75 mg / ml solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution pour perfusion contient 0,75 mg d’eptifibatide.

Un flacon de 100 ml de solution pour perfusion contient 75 mg d’eptifibatide.

Excipient à effet connu:

0,75 mg / ml: 1,72 mg / ml (0,075 mmol / ml) de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour perfusion.

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Eptifibatide Accord est destiné à être utilisé avec l’acide acétylsalicylique et l’héparine non fractionnée.

Eptifibatide Accord est indiqué pour la prévention de l’infarctus du myocarde précoce chez les adultes présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q, le dernier épisode de douleur thoracique se produisant dans les 24 heures et avec électrocardiogramme (ECG) et / ou élévation des enzymes cardiaques. .

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par Eptifibatide Accord sont ceux présentant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 à 4 jours suivant l’apparition des symptômes d’angine aiguë, par exemple ceux susceptibles de subir une angioplastie coronaire percutanée précoce (PTCA) ( voir la section 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Ce produit est destiné uniquement à un usage hospitalier. Il devrait être administré par des médecins spécialistes expérimentés dans la prise en charge des syndromes coronariens aigus.

Eptifibatide Accord solution pour perfusion doit être utilisé avec la solution injectable Eptifibatide Accord.

L’administration concomitante d’héparine est recommandée sauf si cela est contre-indiqué pour des raisons telles que des antécédents de thrombocytopénie associée à l’utilisation de l’héparine (voir «Administration d’héparine», rubrique 4.4). Eptifibatide Accord est également destiné à une utilisation simultanée avec l’acide acétylsalicylique, car il fait partie de la prise en charge standard des patients atteints de syndromes coronariens aigus, sauf si son utilisation est contre-indiquée.

Posologie

Adultes (≥ 18 ans) présentant une angine instable (UA) ou un infarctus du myocarde sans onde Q (NQMI)

La posologie recommandée est un bolus intraveineux de 180 microgrammes / kg administré le plus tôt possible après le diagnostic, suivi d’une perfusion continue de 2 microgrammes / kg / min jusqu’à 72 heures, jusqu’à l’instauration d’un pontage aorto-coronarien, ou jusqu’à la sortie de l’hôpital (selon la première éventualité). Si l’intervention coronarienne percutanée (ICP) est effectuée pendant le traitement par l’eptifibatide, poursuivre la perfusion pendant 20 à 24 heures après l’ICP, pour une durée maximale totale du traitement de 96 heures.

Chirurgie d’urgence ou semi-élective

Si le patient a besoin d’une chirurgie cardiaque urgente ou urgente au cours du traitement par l’eptifibatide, interrompez immédiatement la perfusion. Si le patient a besoin d’une chirurgie semi-élective, arrêter la perfusion d’eptifibatide à un moment approprié pour permettre à la fonction plaquettaire de revenir à la normale.

Insuffisance hépatique

L’expérience chez les patients atteints d’insuffisance hépatique est très limitée. Administrer avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique chez qui la coagulation pourrait être affectée (voir rubrique 4.3, Temps de prothrombine). Il est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 – <50 ml / min ) , un bolus intraveineux de 180 microgrammes / kg doit être administré suivi d’une perfusion continue de 1,0 microgramme / kg / min pendant toute la durée du traitement. Cette recommandation est basée sur les données pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Les données cliniques disponibles ne permettent toutefois pas de confirmer que cette modification de dose entraîne un bénéfice préservé (voir rubrique 5.1). L’utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale plus sévère est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Il n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

4.3 Contre-indications

Eptifibatide Accord ne doit pas être utilisé pour traiter les patients avec:

– hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– des signes de saignements gastro-intestinaux, de saignements génito-urinaires ou d’autres saignements anormaux actifs au cours des 30 derniers jours de traitement

– antécédent d’AVC dans les 30 jours ou tout antécédent d’accident vasculaire cérébral hémorragique

– antécédents connus de maladie intracrânienne (néoplasme, malformation artérioveineuse, anévrisme)

– Chirurgie majeure ou traumatisme grave au cours des 6 dernières semaines

– une histoire de diathèse hémorragique

– thrombocytopénie (<100 000 cellules / mm 3 )

– temps de prothrombine> contrôle de 1,2 fois, ou rapport normalisé international (INR) ≥ 2,0

– hypertension sévère (tension artérielle systolique> 200 mm Hg ou tension artérielle diastolique> 110 mm Hg sous traitement antihypertenseur)

– insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) ou dépendance à la dialyse rénale

– insuffisance hépatique cliniquement significative

– l’administration concomitante ou prévue d’un autre inhibiteur de la glycoprotéine parentérale (GP) IIb / IIIa

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Saignement

Eptifibatide Accord est un agent antithrombotique qui agit par inhibition de l’agrégation plaquettaire; par conséquent, le patient doit être surveillé attentivement pour les indications de saignement pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Les femmes, les personnes âgées, les patients de faible poids ou présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine> 30 – <50 ml / min) peuvent présenter un risque accru de saignement. Surveiller ces patients de près en ce qui concerne les saignements.

Un risque accru de saignement peut également être observé chez les patients recevant une administration précoce d’eptifibatide (par exemple, lors du diagnostic), par rapport à la prise immédiatement avant l’ICP, comme le montre l’essai ACS précoce. Contrairement à la posologie approuvée dans l’UE, tous les patients de cet essai ont reçu un double bolus avant la perfusion (voir rubrique 5.1).

Les saignements sont plus fréquents au site d’accès artériel chez les patients subissant des interventions artérielles percutanées. Tous les sites de saignement potentiels (par exemple, les sites d’insertion de cathéter, les sites de ponction artérielle, veineuse ou à l’aiguille, les sites de coupure, les voies gastro-intestinales et génito-urinaires) doivent être soigneusement observés. D’autres sites de saignement potentiels tels que le système nerveux central et périphérique et les sites rétropéritonéaux doivent également être soigneusement pris en compte.

Etant donné que Eptifibatide Accord inhibe l’agrégation plaquettaire, des précautions doivent être prises avec d’autres médicaments affectant l’hémostase, notamment la ticlopidine, le clopidogrel, les thrombolytiques, les anticoagulants oraux, les solutions de dextran, l’adénosine, la sulfinpyrazone, la prostacycline, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou dypyridamole (voir rubrique 4.5).

Il n’y a pas d’expérience avec l’eptifibatide et les héparines de bas poids moléculaire.

L’expérience thérapeutique avec l’eptifibatide est limitée chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est généralement indiqué (par exemple un infarctus aigu du myocarde transmural avec de nouvelles ondes Q pathologiques ou des segments ST élevés ou un bloc de branche gauche dans l’ECG). Par conséquent, l’utilisation d’Eptifibatide Accord n’est pas recommandée dans ces circonstances (voir rubrique 4.5).

La perfusion d’Eptifibatide Accord doit être arrêtée immédiatement si des circonstances nécessitent un traitement thrombolytique ou si le patient doit subir une chirurgie d’urgence par pontage aortocoronarien ou nécessite une pompe à ballon intra-oculaire.

En cas d’hémorragie grave non contrôlable par la pression, arrêter immédiatement la perfusion d’Eptifibatide Accord et administrer l’héparine non fractionnée administrée en concomitance.

Procédures artérielles

Pendant le traitement par l’eptifibatide, il y a une augmentation significative des taux de saignement, en particulier dans la zone de l’artère fémorale, où la gaine du cathéter est introduite. Veillez à ce que seule la paroi antérieure de l’artère fémorale soit perforée. Les gaines artérielles peuvent être retirées lorsque la coagulation est revenue à la normale (par exemple, lorsque le temps de coagulation activé est inférieur à 180 secondes (habituellement 2 à 6 heures après l’arrêt de l’héparine). observation attentive.

Thrombocytopénie et immunodéficience liées aux inhibiteurs de la GP IIb / IIIa

Eptifibatide Accord inhibe l’agrégation plaquettaire, mais ne semble pas affecter la viabilité des plaquettes. Comme démontré dans les essais cliniques, l’incidence de la thrombocytopénie était faible, et similaire chez les patients traités par l’eptifibatide ou le placebo. Une thrombocytopénie, y compris une thrombocytopénie aiguë profonde, a été observée après l’administration d’eptifibatide après commercialisation (voir rubrique 4.8).

Le mécanisme, qu’il soit à médiation immunitaire et / ou non-immunitaire, par lequel l’eptifibatide peut induire une thrombocytopénie n’est pas entièrement compris. Cependant, le traitement par l’eptifibatide a été associé à des anticorps reconnaissant GPIIb / IIIa occupés par l’eptifibatide, suggérant un mécanisme à médiation immunitaire. La thrombocytopénie survenant après une première exposition à un inhibiteur de GPIIb / IIIa peut s’expliquer par le fait que les anticorps sont naturellement présents chez certains individus normaux.

Étant donné que l’exposition répétée à un inhibiteur GP IIb / IIIa -mimétique (comme l’abciximab ou l’eptifibatide) ou une première exposition à un inhibiteur GP IIb / IIIa peut être associée à des réponses thrombocytopéniques à médiation immunitaire, une surveillance est nécessaire, c.-à-d. être surveillé avant le traitement, dans les 6 heures suivant l’administration, et au moins une fois par jour par la suite pendant le traitement et immédiatement après les signes cliniques de tendance hémorragique inattendue.

Si une diminution plaquettaire confirmée à <100 000 / mm 3 ou une thrombocytopénie aiguë aiguë est observée, l’arrêt de chaque médicament ayant des effets thrombocytopéniques connus ou soupçonnés, y compris l’eptifibatide, l’héparine et le clopidogrel, doit être envisagé immédiatement. La décision d’utiliser les transfusions de plaquettes doit être basée sur le jugement clinique sur une base individuelle.

Chez les patients présentant une thrombocytopénie à médiation immunitaire antérieure par d’autres inhibiteurs de la GP IIb / IIIa par voie parentérale, il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’eptifibatide. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’administrer l’eptifibatide chez les patients ayant déjà présenté une thrombocytopénie à médiation immunitaire avec des inhibiteurs de la GP IIb / IIIa, y compris l’eptifibatide.

Administration d’héparine

L’administration d’héparine est recommandée à moins qu’une contre-indication (comme des antécédents de thrombocytopénie associée à l’utilisation de l’héparine) soit présente.

UA / NQMI: Pour un patient pesant ≥ 70 kg, il est recommandé d’administrer une dose de bolus de 5 000 unités, suivie d’une perfusion intraveineuse constante de 1 000 unités / heure. Si le patient pèse <70 kg, une dose de bolus de 60 unités / kg est recommandée, suivie d’une perfusion de 12 unités / kg / h. Le temps de thromboplastine partielle activée (TCA) doit être surveillé afin de maintenir une valeur entre 50 et 70 secondes, au-dessus de 70 secondes, il peut y avoir un risque accru de saignement.

Si PCI doit être effectué dans le paramètre UA / NQMI , surveillez le temps de coagulation activé (ACT) pour maintenir une valeur comprise entre 300 et 350 secondes. Arrêtez l’administration d’héparine si l’ACT dépasse 300 secondes; ne pas administrer jusqu’à ce que l’ACT tombe en dessous de 300 secondes.

Surveillance des valeurs de laboratoire

Avant la perfusion d’Eptifibatide Accord, les tests de laboratoire suivants sont recommandés pour identifier les anomalies hémostatiques préexistantes: temps de prothrombine (PT) et aPTT, créatinine sérique, numération plaquettaire, taux d’hémoglobine et d’hématocrite. L’hémoglobine, l’hématocrite et la numération plaquettaire doivent également être surveillés dans les 6 heures suivant le début du traitement et au moins une fois par jour par la suite pendant le traitement (ou plus souvent s’il y a une diminution marquée). Si la numération plaquettaire tombe en dessous de 100 000 / mm 3 , d’autres numérations plaquettaires sont nécessaires pour exclure une pseudothrombocytopénie. Cesser l’héparine non fractionnée. Chez les patients subissant une ICP, mesurez également l’ACT.

Sodium

Eptifibatide Accord 0,75 mg / ml solution pour perfusion contient 77,4 mg (3,37 mmol) de sodium par dose quotidienne maximale. Ceci devrait être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Warfarine et dipyridamole

L’eptifibatide ne semble pas augmenter le risque de saignement majeur et mineur associé à l’utilisation concomitante de warfarine et de dipyridamole. Les patients traités par l’eptifibatide qui ont eu un temps de prothrombine (PT)> 14,5 secondes et qui ont reçu de la warfarine de façon concomitante ne semblaient pas présenter un risque accru de saignement.

Eptifibatide et agents thrombolytiques

Les données sont limitées sur l’utilisation de l’eptifibatide chez les patients recevant des agents thrombolytiques. Il n’y avait pas de preuve cohérente que l’eptifibatide augmentait le risque de saignement majeur ou mineur associé à l’activateur tissulaire du plasminogène dans une étude d’ICP ou dans un infarctus aigu du myocarde. L’eptifibatide semble augmenter le risque de saignement lorsqu’il est administré avec la streptokinase dans une étude sur l’infarctus aigu du myocarde. La combinaison de la tenecteplase à dose réduite et de l’eptifibatide par rapport au placebo et à l’eptifibatide a augmenté significativement le risque de saignement majeur et mineur en cas d’administration concomitante dans une étude d’infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST.

Dans une étude sur l’infarctus aigu du myocarde chez 181 patients, l’eptifibatide (administré en bolus jusqu’à 180 microgrammes / kg, suivi d’une perfusion jusqu’à 2 microgrammes / kg / min pendant 72 heures) a été administré en concomitance avec la streptokinase (1,5 million d’unités sur 60 minutes). Aux doses de perfusion les plus élevées (1,3 microgramme / kg / min et 2,0 microgrammes / kg / min) étudiées, l’eptifibatide était associée à une incidence accrue de saignements et de transfusions comparativement à l’incidence observée lorsque la streptokinase était administrée seule.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’eptifibatide chez la femme enceinte.

Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Eptifibatide Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’eptifibatide est excrété dans le lait maternel. L’interruption de l’allaitement pendant la période de traitement est recommandée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet, Eptifibatide Accord est destiné uniquement aux patients hospitalisés.

4.8 Effets indésirables

La majorité des effets indésirables observés chez les patients traités par l’eptifibatide étaient généralement liés à des saignements ou à des événements cardiovasculaires fréquents dans cette population de patients.

Essais cliniques

Les sources de données utilisées pour déterminer les descripteurs de fréquence des effets indésirables comprenaient deux études cliniques de phase III (PURSUIT et ESPRIT). Ces essais sont brièvement décrits ci-dessous.

POURSUITE: Il s’agit d’une évaluation randomisée en double aveugle de l’efficacité et de la tolérance de l’eptifibatide versus placebo pour réduire la mortalité et le (ré) infarctus du myocarde chez les patients présentant un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde Q.

ESPRIT: Il s’agit d’un essai multicentrique, randomisé, à groupes parallèles, contrôlé par placebo, en double aveugle, évaluant la sécurité et l’efficacité du traitement par l’eptifibatide chez des patients devant subir une intervention coronarienne percutanée non urgente avec implantation d’un stent.

Dans PURSUIT, des saignements et des saignements ont été recueillis à la sortie de l’hôpital jusqu’à la visite de 30 jours. Dans ESPRIT, les événements hémorragiques ont été signalés à 48 heures, et les événements non hémorragiques ont été signalés à 30 jours. Bien que les critères de thrombolyse dans l’infarctus du myocarde aient été utilisés pour classer l’incidence des saignements majeurs et mineurs dans les essais PURSUIT et ESPRIT, les données PURSUIT ont été recueillies dans les 30 jours, tandis que les données ESPRIT étaient limitées aux événements dans les 48 heures. premier.

Les effets indésirables sont listés par système de corps et fréquence. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Ces fréquences sont absolues sans tenir compte des taux de placebo. Pour un effet indésirable particulier, si des données étaient disponibles à la fois pour PURSUIT et pour ESPRIT, l’incidence la plus élevée a été utilisée pour attribuer la fréquence des effets indésirables.

Notez que la causalité n’a pas été déterminée pour tous les effets indésirables.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Saignements (saignements majeurs et mineurs, y compris l’accès à l’artère fémorale, liés au PAC, gastro-intestinal, génito-urinaire, rétropéritonéale, intracrânienne, hématémèse, hématurie, orale / oropharyngée, hémoglobine / hématocrite diminué et autres).

Rare

Thrombocytopénie

Troubles du système nerveux

Rare

Ischémie cérébrale.

Troubles cardiaques

Commun

Arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire.

Troubles vasculaires

Commun

Choc, hypotension, phlébite.

L’arrêt cardiaque, l’insuffisance cardiaque congestive, la fibrillation auriculaire, l’hypotension et le choc, qui sont des événements fréquemment rapportés lors de l’étude PURSUIT, étaient des événements liés à la maladie sous-jacente.

L’administration d’eptifibatide est associée à une augmentation des saignements majeurs et mineurs classés selon les critères du groupe d’étude TIMI. À la dose thérapeutique recommandée, administrée dans le cadre de l’étude PURSUIT auprès de près de 11 000 patients, l’hémorragie était la complication la plus fréquente au cours du traitement par l’eptifibatide. Les complications hémorragiques les plus fréquentes étaient associées à des interventions invasives cardiaques (pontage aorto-coronarien (PAC) ou au site d’accès à l’artère fémorale).

L’hémorragie spontanée, l’hématémèse spontanée, la perte de sang observée avec une diminution de l’hémoglobine de plus de 3 g / dl ou une diminution de l’hémoglobine de plus de 4 g / dl en l’absence d’un site de saignement observé ont été définies dans l’étude PURSUIT. . Pendant le traitement par l’eptifibatide dans cette étude, un saignement mineur était une complication très fréquente (> 1/10, soit 13,1% pour l’eptifibatide contre 7,6% pour le placebo). Les événements hémorragiques étaient plus fréquents chez les patients recevant de l’héparine concomitante pendant l’ICP, lorsque l’ACT dépassait 350 secondes (voir rubrique 4.4, utilisation de l’héparine).

L’hémorragie majeure a été définie dans l’essai PURSUIT comme une hémorragie intracrânienne ou une diminution des concentrations d’hémoglobine de plus de 5 g / dl. L’hémorragie majeure était également très fréquente et rapportée plus fréquemment avec l’eptifibatide qu’avec le placebo dans l’étude PURSUIT (> 1/10 ou 10,8% versus 9,3%), mais elle était peu fréquente chez la grande majorité des patients n’ayant pas subi de pontage coronarien dans les 30 jours. d’inclusion dans l’étude. Chez les patients subissant un pontage aortocoronarien, l’incidence de l’hémorragie n’a pas été augmentée par l’eptifibatide par rapport aux patients traités par placebo. Dans le sous-groupe de patients subissant une ICP, des hémorragies majeures ont été fréquemment observées chez 9,7% des patients traités par l’eptifibatide contre 4,6% des patients sous placebo.

L’incidence des épisodes hémorragiques sévères ou potentiellement mortels avec l’eptifibatide était de 1,9% comparé à 1,1% avec le placebo. Le besoin de transfusions sanguines a été augmenté modestement par le traitement par l’eptifibatide (11,8% contre 9,3% pour le placebo).

Les modifications au cours du traitement par l’eptifibatide résultent de son action pharmacologique connue, à savoir, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Ainsi, les changements dans les paramètres de laboratoire associés au saignement (par exemple, le temps de saignement) sont communs et attendus. Aucune différence apparente n’a été observée entre les patients traités par l’eptifibatide ou le placebo dans les valeurs de la fonction hépatique (SGOT / AST, SGPT / ALT, bilirubine, phosphatase alcaline) ou rénale (créatininémie, azote uréique sanguin).

Expérience post-marketing

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très rare

Saignements mortels (la majorité concernait des troubles du système nerveux central et périphérique: hémorragies cérébrales ou intracrâniennes); hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie aiguë profonde, hématome.

Troubles du système immunitaire

Très rare

Réactions anaphylactiques

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare

Éruptions cutanées, troubles du site d’application tels que l’urticaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du programme de carte jaune.

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

L’expérience chez les humains avec un surdosage d’eptifibatide est extrêmement limitée. Il n’y avait pas d’indication d’effets indésirables graves associés à l’administration de doses de bolus accidentelles importantes, d’une perfusion rapide signalée comme un surdosage ou de fortes doses cumulatives. Dans l’essai PURSUIT, neuf patients ont reçu des doses de bolus et / ou de perfusion plus du double de la dose recommandée ou ont été identifiés par l’investigateur comme ayant reçu une surdose. Il n’y avait pas de saignement excessif chez aucun de ces patients, bien qu’un patient subissant une chirurgie de pontage a été signalé comme ayant eu un saignement modéré. Plus précisément, aucun patient n’a présenté de saignement intracrânien.

Potentiellement, une surdose d’eptifibatide pourrait entraîner des saignements. En raison de sa courte demi-vie et de sa clairance rapide, l’activité de l’eptifibatide peut être interrompue facilement en interrompant la perfusion. Ainsi, bien que l’eptifibatide puisse être dialysé, le besoin de dialyse est peu probable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antithrombotique (inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine), code ATC: B01AC16

Mécanisme d’action

L’eptifibatide, un heptapeptide cyclique synthétique contenant six acides aminés, dont un résidu cystéine amine et un résidu mercaptopropionyle (désamino cystéinyle), est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire et appartient à la classe des mimétiques RGD (arginine-glycine-aspartate).

L’eptifibatide inhibe de manière réversible l’agrégation plaquettaire en empêchant la liaison du fibrinogène, du facteur von Willebrand et d’autres ligands adhésifs aux récepteurs de la glycoprotéine (GP) IIb / IIIa.

Effets pharmacodynamiques

L’eptifibatide inhibe l’agrégation plaquettaire d’une manière dépendante de la dose et de la concentration, comme démontré par l’agrégation plaquettaire ex vivo en utilisant l’adénosine diphosphate (ADP) et d’autres agonistes pour induire l’agrégation plaquettaire. L’effet de l’eptifibatide est observé immédiatement après l’administration d’un bolus intraveineux de 180 microgrammes / kg. Lorsqu’il est suivi d’une perfusion continue de 2,0 microgrammes / kg / min, ce schéma produit une inhibition> 80% de l’agrégation plaquettaire ex vivo induite par l’ADP, à des concentrations physiologiques en calcium, chez plus de 80% des patients.

L’inhibition plaquettaire a été rapidement inversée, avec un retour de la fonction plaquettaire vers la ligne de base (> 50% d’agrégation plaquettaire) 4 heures après l’arrêt d’une perfusion continue de 2,0 microgrammes / kg / min. Les mesures d’agrégation plaquettaire ex vivo induite par l’ADP à des concentrations physiologiques de calcium (anticoagulant Dphenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chlorométhyl cétone) chez des patients présentant un angor instable et un infarctus du myocarde non Q ont montré une inhibition dépendante de la concentration avec IC 50 (Concentration inhibitrice 50%) d’environ 550 ng / ml et une IC 80 (concentration inhibitrice de 80%) d’environ 1100 ng / ml.

Les données concernant l’inhibition plaquettaire chez les patients insuffisants rénaux sont limitées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min), une inhibition de 100% a été obtenue 24 heures après l’administration de 2 microgrammes / kg / min. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) administrée à raison de 1 microgramme / kg / min, une inhibition de 80% a été obtenue chez plus de 80% des patients après 24 heures.

Efficacité clinique et sécurité

Essai PURSUIT

L’essai clinique pivot pour l’angor instable (UA) / l’infarctus du myocarde sans onde Q (NQMI) était PURSUIT. Cette étude était une étude de 726 centres, 27 pays, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo chez 10 948 patients présentant une UA ou un NQMI. Les patients ne pouvaient être recrutés que s’ils avaient eu une ischémie cardiaque au repos (≥ 10 minutes) au cours des 24 heures précédentes et avaient:

• soit des modifications du segment ST: une dépression ST> 0,5 mm inférieure à 30 minutes ou une élévation ST persistante> 0,5 mm ne nécessitant pas de traitement de reperfusion ou d’agents thrombolytiques, une inversion de l’onde T (> 1 mm),

• ou augmentation de CK-MB.

Les patients ont été randomisés soit placebo, bolus d’eptifibatide 180 microgrammes / kg suivi d’une perfusion de 2,0 microgrammes / kg / min (180 / 2,0), soit d’un bolus eptifibatide de 180 microgrammes / kg suivi d’une perfusion de 1,3 microgramme / kg / min (180 / 1,3 ).

La perfusion s’est poursuivie jusqu’à la sortie de l’hôpital, jusqu’au moment du pontage aorto-coronarien (PAC) ou jusqu’à 72 heures, selon la première éventualité. Si l’ICP était réalisée, la perfusion d’eptifibatide a été poursuivie pendant 24 heures après la procédure, permettant une durée de perfusion allant jusqu’à 96 heures.

Le bras 180 / 1,3 a été arrêté après une analyse intermédiaire, comme prespécifié dans le protocole, lorsque les deux bras de traitement actif semblaient avoir une incidence similaire de saignement.

Les patients ont été pris en charge selon les normes habituelles du site d’investigation; les fréquences de l’angiographie, PCI et CABG diffèrent donc largement d’un site à l’autre et d’un pays à l’autre. Parmi les patients traités par PURSUIT, 13% ont été pris en charge par PCI pendant la perfusion d’eptifibatide, dont environ 50% ont reçu des stents intracoronariens; 87% ont été pris en charge médicalement (sans ICP pendant la perfusion d’eptifibatide).

La grande majorité des patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique (75 à 325 mg une fois par jour).

À la discrétion du médecin, l’héparine non fractionnée a été administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée, le plus souvent sous la forme d’un bolus intraveineux de 5 000 U suivi d’une perfusion continue de 1 000 U / h. Une cible ATP de 50-70 secondes a été recommandée. Un total de 1250 patients ont subi une ICP dans les 72 heures suivant la randomisation, auquel cas ils ont reçu une injection intraveineuse d’héparine non fractionnée pour maintenir un temps de coagulation activé (ACT) de 300-350 secondes.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survenue de décès d’une cause quelconque ou d’un nouvel infarctus du myocarde (IM) (évalué par un comité des événements cliniques à l’insu) dans les 30 jours suivant la randomisation. Le composant MI pourrait être défini comme asymptomatique avec une élévation enzymatique de CK-MB ou une nouvelle onde Q.

Comparé au placebo, l’eptifibatide administré en 180 / 2,0 a significativement réduit l’incidence des événements primaires (tableau 1): cela représente environ 15 événements évités pour 1000 patients traités:

Tableau 1: Incidence de l’IM de décès / CCE évaluée (population «traitée comme randomisée»)

Temps

Placebo

Eptifibatide

Valeur p

30 jours

743/4 697

(15,8%)

667/4 680

(14,3%)

0,034 a

a: Le test du khi carré de Pearson de la différence entre le placebo et l’eptifibatide.

Les résultats sur le critère principal ont été principalement attribués à la survenue d’un infarctus du myocarde. La réduction de l’incidence des effets indésirables chez les patients recevant l’eptifibatide est apparue tôt pendant le traitement (dans les 72-96 premières heures) et cette réduction a été maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier d’un traitement par l’eptifibatide sont ceux qui présentent un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 à 4 premiers jours suivant l’apparition de l’angine aiguë.

Selon les résultats épidémiologiques, une incidence plus élevée d’événements cardiovasculaires a été associée à certains indicateurs, par exemple:

– âge

– fréquence cardiaque élevée ou pression artérielle

– douleur cardiaque ischémique persistante ou récurrente

– modifications ECG marquées (en particulier anomalies du segment ST)

– enzymes ou marqueurs cardiaques augmentés (par exemple CK-MB, troponines) et

– arrêt cardiaque

PURSUIT a été réalisé à un moment où la prise en charge des syndromes coronariens aigus était différente de la prise actuelle en termes d’utilisation de la thiénopyridine et de l’utilisation systématique des stents intracoronariens.

Essai ESPRIT

ESPRIT (Suppression améliorée du récepteur plaquettaire IIb / IIIa avec thérapie par eptifibatide) était un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle (n = 2 064) pour une ICP non urgente avec stenting intracoronaire.

Tous les patients ont reçu des soins de routine de routine et ont été randomisés soit sous placebo, soit en eptifibatide (2 doses bolus de 180 microgrammes / kg et une perfusion continue jusqu’à la sortie de l’hôpital ou un maximum de 18-24 heures).

Le premier bolus et la perfusion ont été démarrés simultanément, immédiatement avant la procédure PCI et ont été suivis d’un second bolus 10 minutes après le premier. Le débit de perfusion était de 2,0 microgrammes / kg / min chez les patients ayant une créatinine sérique ≤ 175 micromoles / l ou de 1,0 microgramme / kg / min pour la créatinine sérique> 175 jusqu’à 350 micromoles / l.

Dans le bras eptifibatide de l’essai, pratiquement tous les patients ont reçu de l’aspirine (99,7%), et 98,1% ont reçu une thiénopyridine (clopidogrel dans 95,4% et ticlopidine dans 2,7%). Le jour de l’ICP, avant le cathétérisme, 53,2% ont reçu une thiénopyridine (52,7% de clopidogrel et 0,5% de ticlopidine), principalement sous forme de dose de charge (300 mg ou plus). Le bras placebo était comparable (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).

L’essai ESPRIT a utilisé un schéma simplifié d’héparine pendant l’ICP consistant en un bolus initial de 60 unités / kg, avec un ACT cible de 200 à 300 secondes. Le critère d’évaluation principal de l’essai était la mort (D), l’IM, la revascularisation de vaisseaux cibles urgents (UTVR) et le sauvetage antithrombotique aigu avec un traitement inhibiteur GP IIb / IIIa (RT) dans les 48 heures suivant la randomisation.

L’IDM a été identifié selon les critères du laboratoire de base de CK-MB. Pour ce diagnostic, dans les 24 heures suivant la procédure PCI d’index, il devait y avoir au moins deux valeurs CK-MB ≥ 3 x la limite supérieure de la normale; par conséquent, la validation par la CCE n’était pas requise. L’IM pourrait également être signalé après l’évaluation par la CEC d’un rapport d’enquête.

L’analyse du paramètre principal [quadruple composite de décès, IM, revascularisation urgente des vaisseaux cibles (UTVR) et renflouement thrombolytique (TBO) à 48 heures] a montré une réduction relative de 37% et de 3,9% dans le groupe eptifibatide (6,6% vs. 10,5%, p = 0,0015). Les résultats sur le critère principal ont été principalement attribués à la réduction de l’occurrence d’IM enzymatique, identifiée comme l’apparition d’une élévation précoce des enzymes cardiaques après ICP (80 MI sur 92 dans le groupe placebo contre 47 MI sur 56 dans le groupe eptifibatide) . La pertinence clinique de tels IM enzymatiques est encore controversée.

Des résultats similaires ont également été obtenus pour les deux critères d’évaluation secondaires évalués à 30 jours: un triple composé de décès, d’IM et d’UTVR, et une combinaison plus robuste de décès et d’IM.

La réduction de l’incidence des effets indésirables chez les patients recevant l’eptifibatide est apparue tôt pendant le traitement. Il n’y a pas eu de bénéfice accru par la suite, jusqu’à 1 an.

Prolongation du temps de saignement

L’administration d’eptifibatide par bolus intraveineux et perfusion entraîne une augmentation de 5 fois du temps de saignement. Cette augmentation est facilement réversible à l’arrêt de la perfusion, les temps de saignement revenant vers la ligne de base dans environ 6 (2-8) heures. Lorsqu’il est administré seul, l’eptifibatide n’a aucun effet mesurable sur le temps de prothrombine (PT) ou le temps de thromboplastine partielle activée (TCA).

Essai EARLY-ACS

EARLY ACS (Inhibition précoce de la glycoprotéine IIb / IIIa dans le syndrome coronarien aigu d’élévation non-ST) était une étude de l’eptifibatide de routine précoce versus placebo (avec utilisation provisoire retardée de l’eptifibatide dans le laboratoire de cathétérisme) en association avec des antithrombotiques (ASA, UFH, bivalirudine, fondaparinux ou héparine de bas poids moléculaire), chez des sujets présentant un SCA NSTE à haut risque. Les patients devaient subir une stratégie invasive pour la gestion ultérieure après avoir reçu le médicament de l’étude pendant 12 à 96 heures. Les patients pourraient être pris en charge médicalement, passer au pontage aorto-coronarien (PAC) ou subir une intervention coronarienne percutanée (ICP). Contrairement à la posologie approuvée dans l’UE, l’étude a utilisé un double bol de médicament à l’étude (séparé de 10 minutes) avant la perfusion.

Les éptifibatides précoces de routine dans cette population à risque élevé, traitées avec une stratégie invasive, n’ont pas entraîné de réduction statistiquement significative du paramètre primaire composite du taux de mortalité, de l’IM, de l’IR-IR et du TBO dans 96 cas. heures comparées à un régime d’eptifibatide provisoire retardé (9,3% chez les patients débutant en eptifibatide vs 10,0% chez les patients affectés d’eptifibatide provisoire retardé, odds ratio = 0,920, IC 95% = 0,802-1,055, p = 0,234). GUSTO saignement grave / la vie en danger était rare et comparable dans les deux groupes de traitement (0,8%). GUSTO saignement modéré ou sévère / la vie en danger est survenue significativement plus souvent avec l’eptifibatide de routine précoce (7,4% contre 5,0% dans le groupe d’eptifibatide provisoire retardé, p <0,001). Des différences similaires ont été observées pour les hémorragies majeures TIMI (118 [2,5%] au début de l’utilisation de routine contre 83 [1,8%] en cas d’utilisation provisoire retardée, p = 0,016).

Aucun avantage statistiquement significatif de la stratégie d’éptifibatide de début précoce n’a été démontré dans le sous-groupe des patients qui ont été pris en charge médicalement ou pendant les périodes de prise en charge médicale précédant l’ICP ou le PAC.

Dans une analyse post hoc de l’essai EARLY ACS, le bénéfice du risque de réduction de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée n’est pas concluant. Le taux d’événements primaires était de 11,9% chez les patients ayant reçu une dose réduite (1 microgramme / kg / min) vs 11,2% chez les patients ayant reçu la dose standard (2 microgrammes / kg / min) lorsque l’eptifibatide était administré en routine ( p = 0,81). Avec l’administration provisoire d’eptifibatide, les taux d’événements étaient de 10% vs 11,5% chez les patients ayant reçu une dose réduite et une dose standard respectivement (p = 0,61). Un saignement majeur TIMI est survenu chez 2,7% des patients ayant reçu une dose réduite (1 microgramme / kg / min) vs 4,2% des patients ayant reçu la dose standard (2 microgrammes / kg / min) lorsque l’eptifibatide était administré au début de la routine (p = 0,36). Avec l’administration provisoire d’eptifibatide, les événements majeurs TIMI étaient de 1,4% vs 2,0% chez les patients ayant reçu une dose réduite et une dose standard respectivement (p = 0,54). Aucune différence notable n’a été observée avec les taux de saignements graves.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pharmacocinétique de l’eptifibatide est linéaire et dose-proportionnelle pour les doses de bolus allant de 90 à 250 microgrammes / kg et les vitesses de perfusion de 0,5 à 3,0 microgrammes / kg / min.

Distrobution

Pour une perfusion de 2,0 microgrammes / kg / min, les concentrations plasmatiques moyennes d’eptifibatide à l’état d’équilibre se situent entre 1,5 et 2,2 microgrammes / ml chez les patients atteints de coronaropathie. Ces concentrations plasmatiques sont atteintes rapidement lorsque la perfusion est précédée d’un bolus de 180 microgrammes / kg.

Biotransformation

L’étendue de la liaison de l’eptifibatide à la protéine plasmatique humaine est d’environ 25%. Dans la même population, la demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 2,5 heures, la clairance plasmatique de 55 à 80 ml / kg / h et le volume de distribution d’environ 185 à 260 ml / kg.

Élimination

Chez les sujets sains, l’excrétion rénale représentait environ 50% de la clairance corporelle totale; environ 50% de la quantité effacée est excrétée inchangée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min), la clairance de l’eptifibatide est réduite d’environ 50% et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont approximativement doublées.

Aucune étude d’interaction pharmacocinétique formelle n’a été menée. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, aucune interaction pharmacocinétique n’a été mise en évidence entre l’eptifibatide et les médicaments concomitants suivants: amlodipine, aténolol, atropine, captopril, céfazoline, diazépam, digoxine, diltiazem, diphenhydramine, énalapril, fentanyl, furosémide, héparine, la lidocaïne, le lisinopril, le métoprolol, le midazolam, la morphine, les nitrates, la nifédipine et la warfarine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études toxicologiques réalisées avec l’eptifibatide incluent des études de doses uniques et répétées chez le rat, le lapin et le singe, des études de reproduction chez le rat et lapin, des études de toxicité in vitro et in vivo et des études d’irritation, d’hypersensibilité et d’antigénicité. Aucun effet toxique inattendu n’a été observé chez un agent ayant ce profil pharmacologique et les résultats étaient prédictifs de l’expérience clinique, les effets hémorragiques étant le principal effet indésirable. Aucun effet génotoxique n’a été observé avec l’eptifibatide.

Des études tératologiques ont été réalisées par perfusion intraveineuse continue d’éptifibatide chez des rates gravides à des doses quotidiennes totales allant jusqu’à 72 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain) et chez les lapines gravides au total. des doses quotidiennes allant jusqu’à 36 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain sur la base de la surface corporelle). Ces études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité ou de dommage au fœtus dû à l’eptifibatide.

Des études de reproduction chez des espèces animales où l’eptifibatide présente une activité pharmacologique similaire à celle de l’homme ne sont pas disponibles. Par conséquent, ces études ne permettent pas d’évaluer la toxicité de l’eptifibatide sur la fonction de reproduction (voir rubrique 4.6).

Le potentiel cancérogène de l’eptifibatide n’a pas été évalué dans des études à long terme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide citrique monohydraté

Hydroxyde de sodium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Eptifibatide Accord n’est pas compatible avec le furosémide.

En l’absence d’études de compatibilité, Eptifibatide Accord ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés en 6.6.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Un flacon en verre de type I de 100 ml, fermé par un bouchon en caoutchouc butyle et scellé avec un joint en aluminium flip-off.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Des tests de compatibilité physique et chimique indiquent qu’Eptifibatide Accord peut être administré par voie intraveineuse avec du sulfate d’atropine, de la dobutamine, de l’héparine, de la lidocaïne, de la mépéridine, du métoprolol, du midazolam, de la morphine, de la nitroglycérine ou du vérapamil. Eptifibatide Accord est chimiquement et physiquement compatible avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion et avec du dextrose 5% dans du Normosol R avec ou sans chlorure de potassium jusqu’à 92 heures lorsqu’il est conservé entre 20 et 25 ° C. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit Normosol R pour plus de détails sur sa composition.

Avant d’utiliser, inspectez le contenu du flacon. Ne pas utiliser si des particules ou une décoloration sont présentes. La protection de la solution Eptifibatide Accord de la lumière n’est pas nécessaire pendant l’administration.

Jetez tout médicament non utilisé après ouverture.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1065/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 11 janvier 2016

10. Date de révision du texte

11/01/2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu