Eprex 40 000 ui / ml, solution injectable en seringue préremplie


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1. Nom du médicament

EPREX 2 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie.

EPREX 4 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie.

EPREX 10 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie.

EPREX 40 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie.

2. Composition qualitative et quantitative

EPREX 2 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie

Epoétine alfa 2 000 UI / mL (16,8 microgrammes par mL), produite dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant

Une seringue préremplie de 0,5 mL contient 1 000 UI (8,4 microgrammes) d’époétine alfa.

EPREX 4 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie

Epoétine alfa 4 000 UI / mL (33,6 microgrammes par mL), produite dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technologie de l’ADN recombinant

Une seringue préremplie de 0,5 mL contient 2 000 UI (16,8 microgrammes) d’époétine alfa.

EPREX 10 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie

Epoétine alfa 10 000 UI / mL (84,0 microgrammes par mL), produite dans des cellules chinoises d’ovaire de hamster (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant

Une seringue préremplie de 0,3 ml contient 3 000 UI (25,2 microgrammes) d’époétine alfa

Une seringue préremplie de 0,4 mL contient 4 000 UI (33,6 microgrammes) d’époétine alfa

Une seringue préremplie de 0,5 mL contient 5 000 UI (42,0 microgrammes) d’époétine alfa

Une seringue préremplie de 0,6 mL contient 6 000 UI (50,4 microgrammes) d’époétine alfa

Une seringue pré-remplie de 0,8 ml contient 8 000 UI (67,2 microgrammes) d’époétine alfa

Une seringue préremplie de 1,0 mL contient 10 000 UI (84,0 microgrammes) d’époétine alfa

EPREX 40 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie

Epoétine alfa 40 000 UI / mL (336,0 microgrammes par mL), produite dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant

Une seringue préremplie de 0,5 mL contient 20 000 UI (168,0 microgrammes) d’époétine alfa

Une seringue préremplie de 0,75 mL contient 30 000 UI (252,0 microgrammes) d’époétine alfa

Une seringue préremplie de 1,0 mL contient 40 000 UI (336,0 microgrammes) d’époétine alfa

Excipient (s) à effet connu

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

EPREX est indiqué pour le traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique (IRC):

• chez l’adulte et la pédiatrie âgés de 1 à 18 ans sous hémodialyse et chez l’adulte sous dialyse péritonéale.

• chez les adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés pour le traitement de l’anémie sévère d’origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients.

EPREX est indiqué chez les adultes recevant une chimiothérapie pour tumeurs solides, lymphomes malins ou myélomes multiples et à risque de transfusion, selon l’état général du patient (p. Ex. État cardiovasculaire, anémie préexistante en début de chimiothérapie) pour le traitement de l’anémie et réduction des besoins transfusionnels.

EPREX est indiqué chez les adultes dans un programme de pré-transfusion pour augmenter le rendement en sang autologue. Le traitement ne doit être administré qu’aux patients présentant une anémie modérée (taux d’hémoglobine compris entre 10 et 13 g / dL [6,2 à 8,1 mmol / L]), si les procédures d’épargne sanguine ne sont pas disponibles ou insuffisantes un volume important de sang (4 unités de sang ou plus pour les femelles ou 5 unités ou plus pour les mâles).

EPREX est indiqué chez les adultes non carencés en fer avant une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée présentant un risque élevé de complications transfusionnelles pour réduire l’exposition aux transfusions de sang allogénique. L’utilisation doit être limitée aux patients présentant une anémie modérée (par exemple, une concentration d’hémoglobine comprise entre 10 et 13 g / dl) qui n’ont pas de programme de pré-transfusion autologue disponible et dont la perte de sang est prévisible (900 à 1800 ml).

EPREX est indiqué pour le traitement de l’anémie symptomatique (concentration d’hémoglobine <10 g / dL) chez les adultes présentant un syndrome myélodysplasique primaire (SMD) à risque faible ou intermédiaire et ayant une faible érythropoïétine sérique (<200 mU / mL).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Toutes les autres causes d’anémie (carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, hémorragie, hémolyse et fibrose médullaire de toute origine) doivent être évaluées et traitées avant le début du traitement par l’époétine alfa. augmenter la dose. Afin d’assurer une réponse optimale à l’époétine alfa, des réserves adéquates en fer doivent être garanties et une supplémentation en fer doit être administrée si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale chronique

Les symptômes et les séquelles de l’anémie peuvent varier avec l’âge, le sexe et les états pathologiques concomitants; L’évaluation par le médecin de l’évolution et de l’état clinique du patient est nécessaire.

La plage de concentration d’hémoglobine désirée est comprise entre 10 g / dL et 12 g / dL (6,2 à 7,5 mmol / L). EPREX doit être administré afin d’augmenter l’hémoglobine à pas plus de 12 g / dL (7,5 mmol / L). Une augmentation de l’hémoglobine de plus de 2 g / dL (1,25 mmol / L) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, un ajustement de dose approprié doit être effectué comme prévu.

En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs d’hémoglobine individuelles occasionnelles pour un patient au-dessus et au-dessous de la plage de concentration en hémoglobine désirée peuvent être observées. La variabilité de l’hémoglobine doit être traitée par la gestion de la dose, en tenant compte de la plage de concentration d’hémoglobine de 10 g / dL (6,2 mmol / L) à 12 g / dL (7,5 mmol / L).

Un taux d’hémoglobine soutenu supérieur à 12 g / dL (7,5 mmol / L) doit être évité. Si l’hémoglobine augmente de plus de 2 g / dL (1,25 mmol / L) par mois, ou si l’hémoglobine maintenue dépasse 12 g / dL (7,5 mmol / L), réduire la dose d’EPREX de 25%. Si l’hémoglobine dépasse 13 g / dL (8,1 mmol / L), arrêtez le traitement jusqu’à ce qu’il tombe en dessous de 12 g / dL (7,5 mmol / L) puis rétablissez le traitement par EPREX à une dose inférieure de 25% à la dose précédente.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour s’assurer que la dose efficace approuvée d’EPREX est utilisée pour contrôler adéquatement l’anémie et les symptômes de l’anémie tout en maintenant une concentration d’hémoglobine inférieure ou égale à 12 g / dL (7,5 mmol / L).

Des précautions doivent être prises avec l’augmentation des doses d’ASE chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une faible réponse hémoglobinique à l’ASE, des explications alternatives à la mauvaise réponse doivent être envisagées (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le traitement avec EPREX est divisé en deux étapes – phase de correction et de maintenance.

Patients hémodialysés adultes

Chez les patients sous hémodialyse où l’accès intraveineux est facilement disponible, l’administration par voie intraveineuse est préférable.

Phase de correction:

La dose initiale est de 50 UI / kg, 3 fois par semaine.

Si nécessaire, augmentez ou diminuez la dose de 25 UI / kg (3 fois par semaine) jusqu’à atteindre la plage de concentration d’hémoglobine désirée entre 10 g / dL et 12 g / dL (6,2 à 7,5 mmol / L) (ceci doit être fait par pas d’au moins quatre semaines).

Phase de maintenance:

La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 UI / kg et 300 UI / kg.

Un ajustement approprié de la dose doit être effectué afin de maintenir les valeurs d’hémoglobine dans la plage de concentration souhaitée entre 10 g / dL et 12 g / dL (6,2 à 7,5 mmol / L).

Les patients ayant une hémoglobine initiale très faible (<6 g / dL ou <3,75 mmol / L) peuvent nécessiter des doses d’entretien plus élevées que les patients dont l’anémie initiale est moins sévère (> 8 g / dL ou> 5 mmol / L).

Patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés

Lorsque l’accès intraveineux n’est pas facilement disponible, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée.

Phase de correction

Dose initiale de 50 UI / kg, 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d’une augmentation de la posologie de 25 UI / kg (3 fois par semaine) jusqu’à l’atteinte de l’objectif souhaité (par paliers d’au moins 4 semaines) ).

Phase de maintenance

Pendant la phase d’entretien, EPREX peut être administré 3 fois par semaine, et dans le cas d’une administration sous-cutanée, une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines.

Des ajustements appropriés de la dose et des intervalles de dose doivent être effectués afin de maintenir les valeurs d’hémoglobine au niveau souhaité: hémoglobine entre 10 g / dL et 12 g / dL (6,2 à 7,5 mmol / L). L’allongement des intervalles de dose peut nécessiter une augmentation de la dose.

La dose maximale ne doit pas dépasser 150 UI / kg 3 fois par semaine, 240 UI / kg (jusqu’à un maximum de 20 000 UI) une fois par semaine ou 480 UI / kg (jusqu’à un maximum de 40 000 UI) une fois toutes les 2 semaines.

Patients dialytiques péritonéaux adultes

Lorsque l’accès intraveineux n’est pas facilement disponible, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée.

Phase de correction

La dose initiale est de 50 UI / kg, 2 fois par semaine.

Phase de maintenance

La dose d’entretien recommandée est comprise entre 25 UI / kg et 50 UI / kg, 2 fois par semaine en 2 injections égales.

Un ajustement approprié de la dose doit être effectué afin de maintenir les valeurs d’hémoglobine au niveau souhaité entre 10 g / dL et 12 g / dL (6,2 à 7,5 mmol / L).

Traitement des patients adultes atteints d’anémie induite par la chimiothérapie

Les symptômes et les séquelles de l’anémie peuvent varier avec l’âge, le sexe et le fardeau global de la maladie; L’évaluation par le médecin de l’évolution et de l’état clinique du patient est nécessaire.

EPREX doit être administré aux patients souffrant d’anémie (p. Ex. Concentration d’hémoglobine ≤ 10 g / dL (6,2 mmol / L)).

La dose initiale est de 150 UI / kg par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine.

Alternativement, EPREX peut être administré à une dose initiale de 450 UI / kg par voie sous-cutanée une fois par semaine.

Un ajustement approprié de la dose doit être effectué afin de maintenir les concentrations d’hémoglobine dans la plage de concentration souhaitée entre 10 g / dL et 12 g / dL (6,2 à 7,5 mmol / L).

En raison de la variabilité intra-patient, des concentrations d’hémoglobine individuelles occasionnelles pour un patient au-dessus et au-dessous de la plage de concentration d’hémoglobine désirée peuvent être observées. La variabilité de l’hémoglobine doit être traitée par la gestion de la dose, en tenant compte de la plage de concentration d’hémoglobine désirée entre 10 g / dL (6,2 mmol / L) et 12 g / dL (7,5 mmol / L). Une concentration prolongée d’hémoglobine supérieure à 12 g / dL (7,5 mmol / L) doit être évitée; des conseils pour l’ajustement approprié de la dose lorsque les concentrations d’hémoglobine dépassent 12 g / dL (7,5 mmol / L) sont décrits ci-dessous.

Si la concentration d’hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g / dL (0,62 mmol / L) ou si le nombre de réticulocytes a augmenté ≥ 40 000 cellules / μL au-dessus de la valeur initiale après 4 semaines de traitement, la dose doit rester à 150 UI / kg 3 fois par une semaine ou 450 UI / kg une fois par semaine.

Si l’augmentation de la concentration en hémoglobine est <1 g / dL (<0,62 mmol / L) et que le nombre de réticulocytes a augmenté <40 000 cellules / μL par rapport au départ, augmenter la dose à 300 UI / kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI / kg 3 fois par semaine, la concentration d’hémoglobine a augmenté ≥ 1 g / dL (≥ 0,62 mmol / L) ou si le nombre de réticulocytes a augmenté ≥ 40 000 cellules / μL, la dose doit rester à 300 UI / kg 3 fois par semaine.

Si la concentration d’hémoglobine a augmenté <1 g / dL (<0,62 mmol / L) et que le nombre de réticulocytes a augmenté <40 000 cellules / μL au-dessus de la valeur initiale, une réponse est peu probable et le traitement doit être interrompu.

Ajustement de la dose pour maintenir les concentrations d’hémoglobine entre 10 g / dL et 12 g / dL

Si la concentration d’hémoglobine augmente de plus de 2 g / dL (1,25 mmol / L) par mois ou si le taux d’hémoglobine dépasse 12 g / dL (7,5 mmol / L), réduire la dose d’EPREX d’environ 25 à 50% .

Si le taux d’hémoglobine dépasse 13 g / dL (8,1 mmol / L), arrêtez le traitement jusqu’à ce qu’il tombe en dessous de 12 g / dL (7,5 mmol / L) puis réintroduisez EPREX à une dose inférieure de 25% à la dose précédente.

Le schéma posologique recommandé est décrit dans le diagramme suivant:

Les patients doivent être étroitement surveillés pour s’assurer que la plus faible dose approuvée d’agent stimulant l’érythropoïèse (ASE) est utilisée pour assurer un contrôle adéquat des symptômes de l’anémie.

Le traitement par EPREX doit se poursuivre jusqu’à un mois après la fin de la chimiothérapie.

Traitement des patients adultes en chirurgie dans un programme de pré-transfusion autologue

Les patients légèrement anémiques (hématocrite de 33 à 39%) nécessitant une transfusion préalable de ≥ 4 unités de sang doivent être traités par EPREX 600 UI / kg par voie intraveineuse, 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant la chirurgie. EPREX doit être administré après l’achèvement de la procédure de don de sang.

Traitement des patients adultes devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée

La dose recommandée est EPREX 600 UI / kg par voie sous-cutanée hebdomadaire pendant trois semaines (jours -21, -14 et -7) avant la chirurgie et le jour de la chirurgie.

Dans les cas où il y a un besoin médical de raccourcir le délai avant l’intervention à moins de trois semaines, EPREX 300 UI / kg doit être administré par voie sous-cutanée pendant 10 jours consécutifs avant la chirurgie, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours immédiatement après. .

Si le taux d’hémoglobine atteint 15 g / dL, ou plus, pendant la période préopératoire, l’administration d’EPREX doit être arrêtée et d’autres doses ne doivent pas être administrées.

Traitement des patients adultes présentant un SMD à risque faible ou intermédiaire

EPREX doit être administré aux patients présentant une anémie symptomatique (p. Ex. Concentration d’hémoglobine ≤10 g / dL (6,2 mmol / L)).

La dose initiale recommandée est EPREX 450 UI / kg (dose totale maximale de 40 000 UI) administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine, avec au moins 5 jours entre les doses.

Des ajustements de dose appropriés doivent être effectués pour maintenir les concentrations d’hémoglobine dans la fourchette cible de 10 g / dL à 12 g / dL (6,2 à 7,5 mmol / L). Il est recommandé d’évaluer la réponse érythroïde initiale 8 à 12 semaines après le début du traitement. Les augmentations et les diminutions de dose devraient être faites une étape de dosage à la fois (voir le diagramme ci-dessous). Une concentration d’hémoglobine supérieure à 12 g / dL (7,5 mmol / L) doit être évitée.

Augmentation de la dose: La dose ne doit pas dépasser 1050 UI / kg (dose totale de 80 000 UI) par semaine. Si le patient perd sa réponse ou si la concentration d’hémoglobine chute de ≥1 g / dL après la réduction de la dose, la dose doit être augmentée d’une seule fois. Un minimum de 4 semaines doit s’écouler entre les augmentations de dose.

Prise et diminution de la dose: L’ époétine alfa doit être conservée lorsque la concentration d’hémoglobine dépasse 12 g / dL (7,5 mmol / L). Une fois que le taux d’hémoglobine est <11 g / dL, la dose peut être recommencée au cours de la même étape de dosage ou d’une étape de dosage en fonction du jugement du médecin. Diminuer la dose d’une étape posologique doit être envisagée en cas d’augmentation rapide de l’hémoglobine (> 2 g / dL pendant 4 semaines).

Les symptômes et les séquelles de l’anémie peuvent varier avec l’âge, le sexe et les états pathologiques concomitants; L’évaluation par le médecin de l’évolution et de l’état clinique du patient est nécessaire.

Population pédiatrique

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients insuffisants rénaux chroniques sous hémodialyse

Les symptômes et les séquelles de l’anémie peuvent varier avec l’âge, le sexe et les états pathologiques concomitants; L’évaluation par le médecin de l’évolution et de l’état clinique du patient est nécessaire.

Chez les patients pédiatriques, la concentration recommandée d’hémoglobine est comprise entre 9,5 g / dL et 11 g / dL (5,9 à 6,8 mmol / L). EPREX doit être administré afin d’augmenter l’hémoglobine à pas plus de 11 g / dL (6,8 mmol / L). Une augmentation de l’hémoglobine de plus de 2 g / dL (1,25 mmol / L) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, un ajustement de dose approprié doit être effectué comme prévu.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour s’assurer que la plus faible dose approuvée d’EPREX est utilisée pour assurer un contrôle adéquat de l’anémie et des symptômes de l’anémie.

Le traitement avec EPREX est divisé en deux étapes – phase de correction et de maintenance.

Chez les patients pédiatriques sous hémodialyse où l’accès intraveineux est facilement disponible, l’administration par voie intraveineuse est préférable.

Phase de correction

La dose initiale est de 50 UI / kg par voie intraveineuse, 3 fois par semaine.

Si nécessaire, augmentez ou diminuez la dose de 25 UI / kg (3 fois par semaine) jusqu’à atteindre la plage de concentration d’hémoglobine désirée comprise entre 9,5 g / dL et 11 g / dL (5,9 à 6,8 mmol / L) (ceci doit être fait par étapes d’au moins quatre semaines).

Phase de maintenance

Un ajustement approprié de la dose doit être effectué afin de maintenir les niveaux d’hémoglobine dans la gamme de concentration souhaitée entre 9,5 g / dL et 11 g / dL (5,9 à 6,8 mmol / L).

Généralement, les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses d’entretien plus élevées que les enfants de plus de 30 kg et les adultes.

Les patients pédiatriques ayant une hémoglobine initiale très faible (<6,8 g / dL ou <4,25 mmol / L) peuvent nécessiter des doses d’entretien plus élevées que les patients dont l’hémoglobine initiale est plus élevée (> 6,8 g / dL ou> 4,25 mmol / L).

Anémie chez les insuffisants rénaux chroniques avant l’initiation de la dialyse ou de la dialyse péritonéale

L’innocuité et l’efficacité d’EPREX chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique présentant une anémie avant l’initiation de la dialyse ou de la dialyse péritonéale n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles pour l’utilisation sous-cutanée d’EPREX dans ces populations sont décrites à la section 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Le traitement des patients pédiatriques avec l’anémie induite par la chimiothérapie

L’innocuité et l’efficacité d’EPREX chez les patients pédiatriques traités par chimiothérapie n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Traitement des patients en chirurgie pédiatrique dans un programme de pré-transfusion autologue

L’innocuité et l’efficacité d’EPREX en pédiatrie n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Traitement des patients pédiatriques devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée

L’innocuité et l’efficacité d’EPREX en pédiatrie n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament.

Avant utilisation, laisser la seringue EPREX reposer jusqu’à ce qu’elle atteigne la température ambiante. Cela prend généralement entre 15 et 30 minutes.

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale chronique

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique où l’accès intraveineux est systématiquement disponible (patients hémodialysés), l’administration d’EPREX par voie intraveineuse est préférable.

Lorsque l’accès intraveineux n’est pas facilement disponible (patients non encore dialysés et dialyse péritonéale), EPREX peut être administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes atteints d’anémie induite par la chimiothérapie

EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes en chirurgie dans un programme de pré-transfusion autologue

EPREX doit être administré par voie intraveineuse.

Traitement des patients adultes devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée

EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes présentant un SMD à risque faible ou intermédiaire

EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients insuffisants rénaux chroniques pédiatriques sous hémodialyse

Chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale chronique, où l’accès intraveineux est systématiquement disponible (patients hémodialysés), l’administration d’EPREX par voie intraveineuse est préférable.

Administration intraveineuse

Administrer sur au moins une à cinq minutes, selon la dose totale. Chez les patients hémodialysés, une injection de bolus peut être administrée pendant la séance de dialyse par un orifice veineux approprié dans la ligne de dialyse. Alternativement, l’injection peut être administrée à la fin de la séance de dialyse via la tubulure d’aiguille de fistule, suivie de 10 ml de solution saline isotonique pour rincer la tubulure et assurer une injection satisfaisante du produit dans la circulation (voir Posologie, Patients hémodialysés adultes ).

Une administration plus lente est préférable chez les patients qui réagissent au traitement avec des symptômes «pseudo-grippaux» (voir rubrique 4.8).

Ne pas administrer EPREX par perfusion intraveineuse ou conjointement avec d’autres solutions médicamenteuses.

Administration sous-cutanée

Un volume maximal de 1 mL sur un site d’injection ne doit généralement pas être dépassé. En cas de volumes plus importants, plus d’un site doit être choisi pour l’injection.

Les injections doivent être administrées dans les membres ou dans la paroi abdominale antérieure.

Dans les situations où le médecin détermine qu’un patient ou un soignant peut administrer EPREX par voie sous-cutanée de façon sécuritaire et efficace, il faut lui donner des instructions sur la posologie et l’administration appropriées.

Comme avec tout autre produit injectable, vérifiez qu’il n’y a pas de particules dans la solution ou de changement de couleur.

Marques de graduation

L’étiquette de la seringue contient des graduations numérotées pour permettre l’administration d’une partie de la dose (voir rubrique 6.6). Cependant, le produit est à usage unique seulement. Une seule dose d’EPREX de chaque seringue doit être prise.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients qui développent une érythroblastopénie à la suite d’un traitement par érythropoïétine ne doivent pas recevoir EPREX ni aucune autre érythropoïétine (voir rubrique 4.4 – Aplasie des globules rouges ).

Hypertension non contrôlée.

Toutes les contre-indications associées aux programmes de transfusion sanguine autologue doivent être respectées chez les patients recevant EPREX.

L’utilisation d’EPREX chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée et ne participant pas à un programme de transfusion sanguine autologue est contre-indiquée chez les patients présentant une coronaropathie, une artériopathie périphérique, une carotide ou une maladie vasculaire cérébrale grave, y compris un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Les patients en chirurgie qui pour une raison quelconque ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique adéquate.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Chez tous les patients recevant de l’époétine alfa, la pression artérielle doit être étroitement surveillée et contrôlée si nécessaire. L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution en présence d’hypertension non traitée, insuffisamment traitée ou mal maîtrisable. Il peut être nécessaire d’ajouter ou d’augmenter le traitement anti-hypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétine alfa doit être arrêté.

Une crise hypertensive avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l’attention immédiate d’un médecin et des soins médicaux intensifs, s’est également produite pendant le traitement par l’époétine alfa chez des patients présentant une pression artérielle normale ou basse. Une attention particulière devrait être accordée aux céphalées soudaines et lancinantes comme un signal d’alarme possible (voir rubrique 4.8).

L’époétine alfa doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d’épilepsie, d’antécédents de convulsions ou de troubles médicaux associés à une prédisposition aux crises épileptiques, telles que les infections du système nerveux central et les métastases cérébrales.

L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique. L’innocuité de l’époétine alfa n’a pas été établie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Une incidence accrue d’événements vasculaires thrombotiques (TVE) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique 4.8). Ceux-ci comprennent les thromboses veineuses et artérielles et les embolies (y compris certaines ayant des conséquences fatales), telles que la thrombose veineuse profonde, les embolies pulmonaires, la thrombose rétinienne et l’infarctus du myocarde. De plus, des accidents vasculaires cérébraux (y compris un infarctus cérébral, une hémorragie cérébrale et des accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés.

Le risque rapporté de ces TVE doit être soigneusement pesé par rapport aux bénéfices du traitement par l’époétine alfa, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d’ETP, y compris l’obésité et les antécédents d’ETV (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, et accident vasculaire cérébral).

Chez tous les patients, les taux d’hémoglobine doivent être étroitement surveillés en raison d’un risque potentiel accru d’événements thromboemboliques et d’issues fatales lorsque les patients sont traités à des taux d’hémoglobine supérieurs à la plage de concentration pour l’indication d’utilisation.

Il peut y avoir une augmentation modérée dose-dépendante de la numération plaquettaire dans la plage normale pendant le traitement par l’époétine alfa. Cela régresse au cours du traitement continu. De plus, une thrombocytémie supérieure à la normale a été rapportée. Il est recommandé de surveiller régulièrement la numération plaquettaire au cours des 8 premières semaines de traitement.

Toutes les autres causes d’anémie (carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, hémorragie, hémolyse et fibrose médullaire de toute origine) doivent être évaluées et traitées avant le début du traitement par l’époétine alfa. augmenter la dose. Dans la plupart des cas, les valeurs de ferritine dans le sérum tombent simultanément avec l’augmentation du volume de cellules tassées. Afin d’assurer une réponse optimale à l’époétine alfa, des réserves en fer adéquates doivent être garanties et une supplémentation en fer doit être administrée si nécessaire (voir rubrique 4.2):

• Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, une supplémentation en fer (fer élémentaire 200 à 300 mg / jour par voie orale pour les adultes et 100 à 200 mg / jour par voie orale pour la pédiatrie) est recommandée si les taux sériques de ferritine sont inférieurs à 100 ng / mL.

• Pour les patients cancéreux, une supplémentation en fer (fer élémentaire 200 à 300 mg / jour par voie orale) est recommandée si la saturation en transferrine est inférieure à 20%.

• Pour les patients participant à un programme de transfusion autologue, une supplémentation en fer (fer élémentaire 200 mg / jour par voie orale) doit être administrée plusieurs semaines avant le début du pré-dépôt autologue afin d’obtenir des réserves élevées de fer avant le début du traitement par époétine alfa. époétine alfa thérapie.

• Pour les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée, une supplémentation en fer (fer élémentaire 200 mg / jour par voie orale) doit être administrée pendant toute la durée du traitement par époétine alfa. Si possible, une supplémentation en fer doit être instaurée avant de commencer le traitement par l’époétine alfa pour obtenir des réserves de fer suffisantes.

Très rarement, un développement ou une exacerbation de la porphyrie a été observé chez des patients traités par l’époétine alfa. L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de porphyrie.

Des effets indésirables cutanés graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), qui peuvent mettre la vie en danger ou entraîner la mort, ont été signalés en association avec le traitement par l’époétine. Des cas plus graves ont été observés avec des époétines à longue durée d’action.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, EPREX doit être retiré immédiatement et un autre traitement doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction cutanée cutanée sévère telle que SJS ou TEN due à l’utilisation d’EPREX, le traitement par EPREX ne doit pas être recommencé chez ce patient à aucun moment.

Afin d’améliorer la traçabilité des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE), le nom commercial de l’ASE administré devrait être clairement consigné (ou déclaré) dans le dossier du patient.

Les patients ne devraient être transférés d’une ESA à une autre sous surveillance appropriée.

Aplasie des globules rouges purs

Une érythroblastopénie a été rapportée après des mois ou des années de traitement par époétine sous-cutanée, principalement chez des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique. Des cas ont également été signalés chez des patients atteints d’hépatite C traités par interféron et ribavirine, lorsque des ASE sont utilisés de manière concomitante. L’époétine alfa n’est pas approuvée pour la prise en charge de l’anémie associée à l’hépatite C.

Chez les patients développant un manque soudain d’efficacité défini par une diminution de l’hémoglobine (1 à 2 g / dl par mois) avec un besoin accru de transfusions, un nombre de réticulocytes doit être obtenu et les causes typiques de non-réponse (par ex. 12 carence, l’intoxication à l’aluminium, l’infection ou l’inflammation, la perte de sang, l’hémolyse et la fibrose de la moelle osseuse de toute origine) doivent être étudiés.

Une diminution paradoxale de l’hémoglobine et le développement d’une anémie sévère associée à un faible nombre de réticulocytes devraient inciter à interrompre le traitement par l’époétine alfa et à effectuer un test de dépistage des anticorps anti-érythropoïétine. Un examen de la moelle osseuse devrait également être envisagé pour le diagnostic de l’érythroblastopénie.

Aucun autre traitement ESA ne doit être commencé en raison du risque de réaction croisée.

Traitement de l’anémie symptomatique chez les adultes et les enfants en insuffisance rénale chronique

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques traités par l’époétine alfa, les taux d’hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu’à ce qu’un taux stable soit atteint et périodiquement par la suite.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, le le taux d’augmentation de l’hémoglobine devrait être d’environ 1 g / dL (0,62 mmol / L) par mois et ne devrait pas dépasser 2 g / dL (1,25 mmol / L) par mois pour minimiser les risques d’augmentation de l’hypertension.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, la concentration en hémoglobine ne doit pas dépasser la limite supérieure de la plage de concentration d’hémoglobine recommandée à la rubrique 4.2. Dans les essais cliniques, un risque accru de décès et d’événements cardiovasculaires graves a été observé lorsque des ASE ont été administrées pour atteindre un taux d’hémoglobine supérieur à 12 g / dL (7,5 mmol / L).

Les essais cliniques contrôlés n’ont pas montré de bénéfices significatifs attribuables à l’administration d’époétines lorsque la concentration d’hémoglobine est augmentée au-delà du niveau nécessaire pour contrôler les symptômes de l’anémie et pour éviter la transfusion sanguine.

Des précautions doivent être prises avec l’augmentation des doses d’EPREX chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, étant donné que des doses cumulatives élevées d’époétine peuvent être associées à un risque accru de mortalité, d’événements cardiovasculaires graves et d’événements vasculaires cérébraux. Chez les patients présentant une faible réponse de l’hémoglobine aux époétines, des explications alternatives à la mauvaise réponse doivent être envisagées (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Les patients insuffisants rénaux chroniques traités par époétine alfa par voie sous-cutanée doivent faire l’objet d’une surveillance régulière de la perte d’efficacité, définie comme une absence ou une diminution de la réponse au traitement par époétine alfa chez les patients ayant précédemment répondu à un tel traitement. Celle-ci est caractérisée par une diminution soutenue de l’hémoglobine malgré une augmentation du dosage de l’époétine alfa (voir rubrique 4.8).

Certains patients ayant des intervalles posologiques plus longs (plus d’une fois par semaine) d’époétine alfa peuvent ne pas maintenir un taux d’hémoglobine adéquat (voir rubrique 5.1) et peuvent nécessiter une augmentation de la dose d’époétine alfa. Les taux d’hémoglobine doivent être surveillés régulièrement.

Des thromboses du shunt se sont produites chez des patients hémodialysés, en particulier chez ceux qui ont tendance à l’hypotension ou dont les fistules artério-veineuses présentent des complications (sténoses, anévrismes, etc.). Une révision précoce du shunt et une prophylaxie de la thrombose par administration d’acide acétylsalicylique, par exemple, sont recommandées chez ces patients.

Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés, bien que la causalité n’ait pas été établie. Les électrolytes sériques doivent être surveillés chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Si une élévation ou une élévation du taux de potassium sérique est détectée, en plus du traitement approprié de l’hyperkaliémie , il faut envisager de cesser l’administration d’époétine alfa jusqu’au taux sérique de potassium. a été corrigé.

Une augmentation de la dose d’héparine au cours de l’hémodialyse est souvent nécessaire au cours du traitement par l’époétine alfa en raison de l’augmentation du volume cellulaire. L’occlusion du système de dialyse est possible si l’héparinisation n’est pas optimale.

Sur la base des informations disponibles à ce jour, la correction de l’anémie par l’époétine alfa chez les patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés n’accélère pas la progression de l’insuffisance rénale.

Traitement des patients atteints d’anémie induite par la chimiothérapie

Les patients cancéreux traités par l’époétine alfa devraient avoir des taux d’hémoglobine régulièrement mesurés jusqu’à ce qu’un niveau stable soit atteint et périodiquement par la suite.

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales. Comme avec tous les facteurs de croissance, on craint que les époétines puissent stimuler la croissance des tumeurs.

Le rôle des ASE sur la progression tumorale ou la réduction de la survie sans progression ne peut être exclu. Dans les études cliniques contrôlées, l’utilisation de l’époétine alfa et d’autres ASE a été associée à une diminution du contrôle tumoral locorégional ou à une diminution de la survie globale:

• diminution du contrôle locorégional chez les patients atteints d’un cancer avancé de la tête et du cou recevant une radiothérapie lorsqu’ils sont administrés pour atteindre un taux d’hémoglobine supérieur à 14 g / dL (8,7 mmol / L),

• raccourcissement de la survie globale et augmentation des décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie administrée pour atteindre une concentration d’hémoglobine comprise entre 12 et 14 g / dL (7,5 à 8,7 mmol / L),

• risque accru de décès lorsqu’il est administré pour atteindre un taux d’hémoglobine de 12 g / dL (7,5 mmol / L) chez les patients atteints d’une affection maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiquées pour cette population de patients,

• une augmentation de 9% du risque de MP ou de décès dans le groupe époétine alfa plus SOC provenant d’une analyse primaire et un risque accru de 15% ne pouvant être statistiquement exclu chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie pour atteindre une concentration en hémoglobine gamme de 10 à 12 g / dL (6,2 à 7,5 mmol / L).

Compte tenu de ce qui précède, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine devrait être le traitement de choix pour la prise en charge de l’anémie chez les patients atteints de cancer. La décision d’administrer un traitement par érythropoïétine recombinante devrait être fondée sur une évaluation du rapport bénéfice-risque avec la participation du patient individuel, qui devrait prendre en compte le contexte clinique spécifique. Les facteurs qui devraient être pris en compte dans cette évaluation devraient inclure le type de tumeur et son stade; le degré d’anémie; espérance de vie; l’environnement dans lequel le patient est traité; et la préférence du patient (voir rubrique 5.1).

Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, le délai de 2 à 3 semaines entre l’administration d’ESA et l’apparition de globules rouges induits par l’érythropoïétine doit être pris en compte pour évaluer si l’époétine alfa est appropriée (patient à risque de transfusion).

Patients en chirurgie dans des programmes de pré-transfusion autologue

Tous les avertissements spéciaux et les précautions spéciales associés aux programmes de pré-transfusion autologue, en particulier le remplacement systématique du volume, doivent être respectés.

Patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée

De bonnes pratiques de gestion du sang devraient toujours être utilisées dans le cadre périsurgique.

Les patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique adéquate, car des événements thrombotiques et vasculaires peuvent survenir chez des patients en chirurgie, en particulier chez ceux qui ont une maladie cardiovasculaire sous-jacente. En outre, des précautions particulières doivent être prises chez les patients prédisposés au développement de TVP. De plus, chez les patients dont l’hémoglobine initiale est> 13 g / dL, la possibilité que le traitement par l’époétine alfa soit associée à un risque accru d’événements thrombotiques / vasculaires postopératoires ne peut être exclue. Par conséquent, l’époétine alfa ne doit pas être utilisée chez les patients dont l’hémoglobine initiale est supérieure à 13 g / dL.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune preuve n’indique que le traitement par l’époétine alfa modifie le métabolisme d’autres médicaments.

Les médicaments qui diminuent l’érythropoïèse peuvent diminuer la réponse à l’époétine alfa.

Étant donné que la cyclosporine est liée aux globules rouges, il existe un risque d’interaction médicamenteuse. Si l’époétine alfa est administrée en concomitance avec la cyclosporine, les concentrations sanguines de cyclosporine doivent être surveillées et la dose de cyclosporine ajustée à mesure que l’hématocrite augmente.

Il n’existe aucune preuve indiquant une interaction entre l’époétine alfa et le G-CSF ou le GM-CSF en ce qui concerne la différenciation hématologique ou la prolifération des échantillons de biopsie tumorale in vitro .

Chez les femmes adultes atteintes d’un cancer du sein métastatique, l’administration sous-cutanée de 40 000 UI / mL d’époétine alfa et de trastuzumab à la dose de 6 mg / kg n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). En conséquence, l’époétine alfa ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. L’utilisation d’époétine alfa n’est pas recommandée chez les patientes enceintes chirurgicales participant à une transfusion sanguine autologue.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’époétine alfa exogène est excrétée dans le lait maternel. L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les femmes qui allaitent. La décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / interrompre le traitement par l’époétine alfa devrait être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par l’époétine alfa pour la femme.

L’utilisation d’époétine alfa n’est pas recommandée chez les patientes en période de lactation participant à un programme de transfusion sanguine autologue.

La fertilité

Aucune étude n’a évalué l’effet potentiel de l’époétine alfa sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La réaction indésirable la plus fréquente au cours du traitement par l’époétine alfa est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou une aggravation de l’hypertension existante. La surveillance de la pression artérielle doit être effectuée, en particulier au début du traitement (voir rubrique 4.4).

Les réactions indésirables les plus fréquemment observées lors des essais cliniques sur l’époétine alfa sont la diarrhée, la nausée, les vomissements, la pyrexie et les céphalées. Une maladie pseudo-grippale peut survenir en particulier au début du traitement.

Des cas de congestion des voies respiratoires, qui comprennent des cas de congestion des voies respiratoires supérieures, de congestion nasale et de rhinopharyngite, ont été signalés dans des études portant sur l’intervalle prolongé chez des patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés.

Une incidence accrue d’événements vasculaires thrombotiques (TVE) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des réactions indésirables

Sur un total de 3 417 sujets dans 25 études contrôlées randomisées, en double aveugle, contre placebo ou standard de soins, le profil de sécurité global d’EPREX a été évalué chez 2 094 sujets anémiques. 228 sujets CRF traités par époétine alfa ont été inclus dans 4 études d’insuffisance rénale chronique (2 études en prédialyse [N = 131 sujets exposés au CRF] et 2 en dialyse [N = 97 sujets exposés au CRF], 1 404 sujets cancéreux exposés dans 16 études d’anémie. en raison de la chimiothérapie, 147 sujets exposés dans 2 études pour le don de sang autologue, 213 sujets exposés dans une étude à la période périsurgique et 102 sujets exposés dans 2 études MDS.Les effets indésirables rapportés par ≥1% des sujets traités par l’époétine alfa dans ces essais sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Estimation de fréquence: Très fréquent (≥ 1/10), Commun (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) Très rare (<1/10 000), Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Système MedDRA Classification des organes (SOC)

Réaction indésirable (niveau de terme préféré)

La fréquence

Troubles du système sanguin et lymphatique

Aplasie pure des globules rouges 3 , thrombocytémie

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie 1

Rare

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité 3

Rare

Réaction anaphylactique 3

Rare

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Commun

Convulsion

Rare

Troubles vasculaires

Hypertension artérielle, thromboses veineuses et artérielles 2

Commun

Crise hypertensive 3

Pas connu

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Commun

Congestion des voies respiratoires

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée, Nausée, Vomissements

Très commun

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Commun

Urticaire 3

Rare

Œdème angioneurotique 3

Pas connu

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, Douleur osseuse, Myalgie, Douleur aux extrémités

Commun

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Porphyrie aiguë 3

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Très commun

Frissons, Syndrome de type grippal, Réaction au point d’injection, Oedème périphérique

Commun

Médicament inefficace 3

Pas connu

Enquêtes

Anticorps anti-érythropoïétine positif

Rare

1 commun dans la dialyse

2 Comprend les événements artériels et veineux, mortels et non mortels, tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne, thrombose artérielle (y compris infarctus du myocarde), accidents vasculaires cérébraux (y compris infarctus cérébral et hémorragie cérébrale), accidents thromboemboliques transitoires et thromboses shunteuses ( y compris l’équipement de dialyse) et la thrombose dans les anévrysmes de shunt artério-veineux

3 Adressé dans la sous-section ci-dessous et / ou dans la section 4.4

Description des effets indésirables sélectionnés

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’éruption cutanée (y compris l’urticaire), des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique ont été rapportés.

Une crise hypertensive avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l’attention immédiate d’un médecin et des soins médicaux intensifs, s’est également produite pendant le traitement par l’époétine alfa chez des patients présentant une pression artérielle normale ou basse. Une attention particulière doit être accordée aux céphalées de type migraine brutales comme un signal d’avertissement possible (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables cutanés sévères (SCAR) incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le traitement par époétine (voir rubrique 4.4).

Une érythroblastopénie a été très rarement rapportée chez <1/10 000 cas par an et par patient après des mois ou des années de traitement par EPREX (voir rubrique 4.4).

Patients adultes atteints de SMD à risque faible ou intermédiaire

Dans l’étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, 4 sujets (4,7%) ont eu des TVE (mort subite, AVC ischémique, embolie et phlébite). Toutes les TVE sont survenues dans le groupe époétine alfa et dans les 24 premières semaines de l’étude. Trois ont été confirmés TVE et dans le cas restant (mort subite), l’événement thromboembolique n’a pas été confirmé. Deux sujets présentaient des facteurs de risque significatifs (fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque et thrombophlébite).

Population pédiatrique avec insuffisance rénale chronique sous hémodialyse

L’exposition des patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale chronique à l’hémodialyse dans les essais cliniques et après la commercialisation est limitée. Aucun effet indésirable pédiatrique spécifique non mentionné précédemment dans le tableau ci-dessus, ou tout ce qui n’était pas compatible avec la maladie sous-jacente ont été rapportés dans cette population.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

La marge thérapeutique de l’époétine alfa est très large. Le surdosage d’époétine alfa peut produire des effets qui sont des extensions des effets pharmacologiques de l’hormone. Une phlébotomie peut être effectuée si des niveaux d’hémoglobine excessivement élevés se produisent. Des soins de soutien supplémentaires devraient être fournis au besoin.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: anti-anémique, code ATC: B03XA01.

Mécanisme d’action

L’érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique produite principalement par le rein en réponse à l’hypoxie et est le principal régulateur de la production de globules rouges (globules rouges). L’EPO est impliquée dans toutes les phases du développement érythroïde et a son principal effet au niveau des précurseurs érythroïdes. Après que l’EPO se lie à son récepteur de surface cellulaire, il active les voies de transduction du signal qui interfèrent avec l’apoptose et stimule la prolifération des cellules érythroïdes. L’EPO humaine recombinante (époétine alfa), exprimée dans les cellules d’ovaire de hamster chinois, a une séquence de 165 acides aminés identique à celle de l’EPO urinaire humaine; les 2 sont indiscernables sur la base de dosages fonctionnels. Le poids moléculaire apparent de l’érythropoïétine est de 32 000 à 40 000 daltons.

L’érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.

Effets pharmacodynamiques

Des volontaires sains

Après des doses uniques (de 20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) d’époétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée pour les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, notamment les réticulocytes, les globules rouges et l’hémoglobine. Un profil de concentration-temps défini avec un pic et un retour à la ligne de base a été observé pour les variations du pourcentage de réticulocytes. Un profil moins défini a été observé pour les globules rouges et l’hémoglobine. En général, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire avec une dose atteignant une réponse maximale aux doses les plus élevées.

D’autres études pharmacodynamiques ont exploré 40 000 UI une fois par semaine contre 150 UI / kg trois fois par semaine. Malgré les différences dans les profils concentration-temps, la réponse pharmacodynamique (mesurée par les variations du pourcentage de réticulocytes, de l’hémoglobine et des globules rouges totaux) était similaire entre ces régimes. Des études supplémentaires ont comparé le régime hebdomadaire de 40 000 UI d’époétine alfa à des doses bihebdomadaires allant de 80 000 à 120 000 UI par voie sous-cutanée. Globalement, sur la base des résultats de ces études pharmacodynamiques chez des sujets sains, le régime posologique hebdomadaire de 40 000 UI semble plus efficace que les régimes bihebdomadaires, malgré une similitude observée dans la production de réticulocytes dans les schémas bihebdomadaires et bihebdomadaires.

L’insuffisance rénale chronique

Il a été démontré que l’époétine alfa stimule l’érythropoïèse chez les patients anémiques atteints de FCR, y compris les patients dialysés et pré-dialysés. La première preuve d’une réponse à l’époétine alfa est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie d’une augmentation du nombre de globules rouges, de l’hémoglobine et de l’hématocrite, habituellement dans les 2 à 6 semaines. La réponse de l’hémoglobine varie entre les patients et peut être affectée par les réserves de fer et la présence de problèmes médicaux concomitants.

Anémie induite par la chimiothérapie

L’époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou une fois par semaine augmente l’hémoglobine et diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients cancéreux anémiques recevant une chimiothérapie.

Dans une étude comparant les doses de 150 UI / kg, 3 fois par semaine et 40 000 UI, une fois par semaine chez des sujets sains et chez des sujets cancéreux anémiques, les profils temporels des variations du pourcentage de réticulocytes, d’hémoglobine et de globules rouges étaient similaire entre les deux schémas posologiques chez les sujets cancéreux sains et anémiques. Les ASC des paramètres pharmacodynamiques respectifs étaient similaires entre les doses de 150 UI / kg, 3 fois par semaine et 40 000 UI, une fois par semaine chez les sujets sains et chez les sujets cancéreux anémiques.

Patients adultes en chirurgie dans un programme de pré-transfusion autologue

Il a été démontré que l’époétine alfa stimule la production de globules rouges afin d’augmenter la collecte de sang autologue et de limiter le déclin de l’hémoglobine chez les patients adultes devant subir une chirurgie élective majeure et qui ne devraient pas présenter leurs besoins sanguins périopératoires complets. Les effets les plus importants sont observés chez les patients ayant une hémoglobine basse (≤ 13 g / dL).

Traitement des patients adultes devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée

Chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure avec hémoglobine prétraitement> 10 à ≤ 13 g / dL, l’époétine alfa diminue le risque de recevoir des transfusions allogéniques et accélère la récupération des érythroïdes (augmentation du taux d’hémoglobine, de l’hématocrite et des réticulocytes) ).

Efficacité clinique et sécurité

L’insuffisance rénale chronique

L’époétine alfa a été étudiée dans le cadre d’essais cliniques menés sur des patients CRF anémiques adultes, y compris des patients hémodialysés et pré-dialysés, pour traiter l’anémie et maintenir l’hématocrite dans une fourchette cible de 30 à 36%.

Dans les essais cliniques à des doses initiales de 50 à 150 UI / kg, trois fois par semaine, environ 95% de tous les patients ont répondu par une augmentation cliniquement significative de l’hématocrite. Après environ deux mois de traitement, pratiquement tous les patients étaient indépendants de la transfusion. Une fois l’hématocrite cible atteint, la dose d’entretien a été individualisée pour chaque patient.

Dans les trois plus grands essais cliniques menés chez des patients adultes sous dialyse, la dose d’entretien médiane nécessaire pour maintenir l’hématocrite entre 30 et 36% était d’environ 75 UI / kg administrés 3 fois par semaine.

Dans une étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, sur la qualité de vie des patients sous CRF sous hémodialyse, une amélioration cliniquement et statistiquement significative a été observée chez les patients traités par époétine alfa par rapport au groupe placebo pour mesurer la fatigue, les symptômes physiques, les relations et dépression (questionnaire sur les maladies rénales) après six mois de traitement. Les patients du groupe traité par époétine alfa ont également été inclus dans une étude d’extension en ouvert qui a démontré des améliorations dans leur qualité de vie qui ont été maintenues pendant 12 mois supplémentaires.

Patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés

Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de CRF non sous dialyse traités avec l’époétine alfa, la durée moyenne du traitement était de près de cinq mois. Ces patients ont répondu à l’époétine alfa d’une manière similaire à celle observée chez les patients sous dialyse. Les patients atteints de CRF non dialysé ont montré une augmentation dose-dépendante et soutenue de l’hématocrite lorsque l’époétine alfa était administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Des taux similaires d’augmentation de l’hématocrite ont été notés lorsque l’époétine alfa était administrée par l’une ou l’autre voie. De plus, des doses d’époétine alfa de 75 à 150 UI / kg par semaine ont permis de maintenir des hématocrites de 36 à 38% pendant six mois.

Dans deux études avec EPREX (3 fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains patients ayant des intervalles de dosage plus longs n’ont pas maintenu un taux d’hémoglobine adéquat et ont atteint un seuil d’hémoglobine défini par le protocole ( 0% une fois par semaine, 3,7% une fois toutes les deux semaines et 3,3% dans les groupes une fois toutes les quatre semaines).

Un essai prospectif randomisé (CHOIR) a évalué 1 432 patients atteints d’insuffisance rénale chronique anémiques qui n’étaient pas dialysés. Les patients ont été soumis à un traitement par époétine alfa ciblant un taux d’hémoglobine de maintien de 13,5 g / dL (supérieur au niveau recommandé de concentration d’hémoglobine) ou de 11,3 g / dL. Un événement cardiovasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18%) des 715 patients du groupe hémoglobine supérieure contre 97 (14%) chez les 717 patients du groupe hémoglobine inférieure. (hazard ratio [HR] 1,3, IC à 95%: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Des analyses post-hoc groupées d’études cliniques sur les ASE ont été effectuées chez des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique (sous dialyse, pas sous dialyse, chez des patients diabétiques et non diabétiques). Une tendance à l’augmentation des estimations du risque de mortalité toutes causes, d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associés à des doses ESA cumulées plus élevées, indépendamment du diabète ou de l’état de dialyse, a été observée (voir rubrique 4.2 et section 4.4).

Traitement des patients atteints d’anémie induite par la chimiothérapie

L’époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez des adultes atteints de cancer anémique avec des tumeurs lymphoïdes et solides, et chez des patients suivant divers schémas chimiothérapeutiques, y compris des schémas thérapeutiques au platine et sans platine. Dans ces essais, l’époétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois par semaine augmente l’hémoglobine et diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients cancéreux anémiques. Dans certaines études, la phase à double insu a été suivie d’une phase ouverte au cours de laquelle tous les patients ont reçu de l’époétine alfa et un maintien de l’effet a été observé.

Les données disponibles suggèrent que les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques et de tumeurs solides répondent de manière équivalente à l’époétine alfa, et que les patients avec ou sans infiltration tumorale de la moelle osseuse répondent de manière équivalente à l’époétine alfa. L’intensité comparable de la chimiothérapie dans les groupes époétine alfa et placebo dans les essais de chimiothérapie a été démontrée par une zone similaire sous la courbe des neutrophiles chez les patients traités par époétine alfa et placebo, ainsi que par une proportion similaire de patients dans les groupes traités avec l’époétine alfa et les groupes traités par placebo dont le nombre absolu de neutrophiles est tombé en dessous de 1000 et 500 cellules / μL.

Dans un essai prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo mené chez 375 patients anémiques avec diverses malignités non myéloïdes recevant une chimiothérapie non-platine, il y avait une réduction significative des séquelles liées à l’anémie (par exemple, fatigue, diminution de l’énergie et activité réduction), tel que mesuré par les instruments et échelles suivants: Échelle générale d’évaluation fonctionnelle de l’anémie du cancer (FACT-An), Échelle de fatigue FACT-F et Échelle analogique linéaire du cancer (ÉCL). Deux autres essais plus petits, randomisés et contrôlés contre placebo n’ont pas montré d’amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur l’échelle EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivement.

La survie et la progression tumorale ont été examinées dans cinq grandes études contrôlées portant sur un total de 2 833 patients, dont quatre étaient des études contrôlées par placebo en double aveugle et une était une étude ouverte. Les études recrutaient des patients traités par chimiothérapie (deux études) ou utilisaient des populations de patients dans lesquelles les ASE n’étaient pas indiquées: anémie chez les patients cancéreux ne recevant pas de chimiothérapie et chez les patients atteints de cancer cervicofacial recevant une radiothérapie. Le niveau de concentration d’hémoglobine désirée dans deux études était> 13 g / dL; dans les trois autres études, il était de 12 à 14 g / dL. Dans l’étude en ouvert, il n’y avait pas de différence de survie globale entre les patients traités par l’érythropoïétine humaine recombinante et les témoins. Dans les quatre études contrôlées contre placebo, les rapports de risque pour la survie globale se situaient entre 1,25 et 2,47 en faveur des témoins. Ces études ont mis en évidence une surmortalité statistiquement significative inexpliquée chez les patients présentant une anémie associée à divers cancers fréquents ayant reçu de l’érythropoïétine humaine recombinante par rapport aux témoins. L’issue globale de survie dans les essais n’a pas pu être expliquée de manière satisfaisante par les différences dans l’incidence de la thrombose et des complications liées entre ceux donnés érythropoïétine humaine recombinante et ceux dans le groupe témoin.

Une analyse des données au niveau du patient a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimiothérapie, radio-, chimioradiothérapie ou non) participant à 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a produit un rapport de risque de 1,06 en faveur des témoins (IC à 95%: 1,00, 1,12, 53 essais et 13 933 patients) et de 1,04 pour les patients cancéreux sous chimiothérapie ( IC à 95%: 0,97, 1,11, 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également systématiquement un risque relatif accru d’événements thromboemboliques chez les patients cancéreux recevant de l’érythropoïétine humaine recombinante (voir rubrique 4.4).

Une étude randomisée, ouverte et multicentrique a été menée auprès de 2 098 femmes anémiques atteintes d’un cancer du sein métastatique et ayant reçu une chimiothérapie de première intention ou de deuxième intention. Il s’agissait d’une étude de non-infériorité visant à exclure une augmentation de 15% de la progression tumorale ou du décès de l’époétine alfa plus le traitement standard (SOC) par rapport au SOC seul. La médiane de survie sans progression (SSP) par investigateur évaluation de la progression de la maladie était de 7,4 mois dans chaque bras (HR 1,09, IC 95%: 0,99, 1,20), indiquant que l’objectif de l’étude n’a pas été atteint. Au seuil clinique, 1337 décès ont été signalés. La survie globale médiane dans le groupe epoetin alfa plus SOC était de 17,2 mois par rapport à 17,4 mois dans le groupe SOC seul (HR 1,06, IC à 95%: 0,95, 1,18). Un nombre significativement moins élevé de patients ont reçu des transfusions de globules rouges dans le groupe époétine alfa plus SOC (5,8% contre 11,4%); Cependant, un nombre significativement plus élevé de patients ont eu des événements vasculaires thrombotiques dans le groupe époétine alfa plus SOC (2,8% contre 1,4%).

Programme de pré-transfusion autologue

L’effet de l’époétine alfa pour faciliter le don de sang autologue chez les patients ayant un faible taux d’hématocrites (≤ 39% et aucune anémie sous-jacente due à une carence en fer) en chirurgie orthopédique majeure a été évalué dans une étude en double aveugle contre placebo chez 204 patients, et une étude contrôlée par placebo en aveugle chez 55 patients.

Dans l’étude en double aveugle, les patients ont été traités par époïétine alfa 600 UI / kg ou par placebo par voie intraveineuse une fois par jour tous les 3 à 4 jours sur 3 semaines (total de 6 doses). En moyenne, les patients traités par l’époétine alfa ont pu pré-déposer significativement plus d’unités de sang (4,5 unités) que les patients traités par placebo (3,0 unités).

Dans l’étude en simple insu, les patients ont été traités par l’époétine alfa 300 UI / kg ou 600 UI / kg ou par placebo par voie intraveineuse une fois par jour tous les 3 à 4 jours sur 3 semaines (6 doses au total). Les patients traités avec l’époétine alfa ont également été capables de pré-déposer significativement plus d’unités de sang (époétine alfa 300 UI / kg = 4,4 unités, époétine alfa 600 UI / kg = 4,7 unités) que les patients traités par placebo (2,9 unités).

L’époétine alfa a réduit le risque d’exposition au sang allogénique de 50% par rapport aux patients ne recevant pas d’époétine alfa.

Chirurgie orthopédique majeure programmée

L’effet de l’époétine alfa (300 UI / kg ou 100 UI / kg) sur l’exposition à la transfusion allogénique a été évalué dans un essai clinique en double aveugle contre placebo chez des patients adultes non carencés en fer programmés pour une hanche orthopédique majeure programmée ou une chirurgie du genou. L’époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant la chirurgie, le jour de la chirurgie, et pendant quatre jours après la chirurgie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux d’hémoglobine initial (≤ 10 g / dL,> 10 à ≤ 13 g / dL et> 13 g / dL).

L’époétine alfa 300 UI / kg a significativement réduit le risque de transfusion allogénique chez les patients ayant un taux d’hémoglobine pré-traitement compris entre> 10 et 13 g / dL. Seize pour cent de l’époétine alfa 300 UI / kg, 23% de l’époétine alfa 100 UI / kg et 45% des patients sous placebo ont nécessité une transfusion.

Une étude en ouvert, en groupes parallèles chez des sujets adultes non carencés en fer avec un taux d’hémoglobine prétraitement ≥ 10 à ≤ 13 g / dL devant subir une chirurgie orthopédique majeure de la hanche ou du genou a comparé l’époétine alfa 300 UI / kg par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l’intervention chirurgicale, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours après l’intervention, 600 UI / kg d’époétine alfa par voie sous-cutanée, une fois par semaine, pendant les 3 semaines précédant la chirurgie et le jour de la chirurgie.

Du prétraitement à la pré-chirurgie, l’augmentation moyenne de l’hémoglobine dans le groupe hebdomadaire de 600 UI / kg (1,44 g / dL) était deux fois supérieure à celle observée dans le groupe de 300 UI / kg par jour (0,73 g / dL). Les taux d’hémoglobine moyens étaient similaires pour les deux groupes de traitement tout au long de la période post-chirurgicale.

La réponse érythropoïétique observée dans les deux groupes de traitement a entraîné des taux de transfusion similaires (16% dans le groupe hebdomadaire de 600 UI / kg et 20% dans le groupe de 300 UI / kg par jour).

Traitement des patients adultes présentant un SMD à risque faible ou intermédiaire

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a évalué l’efficacité et la tolérance de l’époétine alfa chez des sujets adultes anémiques présentant un SMD à risque faible ou intermédiaire.

Les sujets ont été stratifiés en fonction du taux sérique d’érythropoïétine (sEPO) et du statut transfusionnel antérieur lors du dépistage. Les caractéristiques de base de la strate inférieure à 200 mU / mL sont indiquées dans le tableau ci-dessous.

Caractéristiques de base pour les sujets avec sEPO <200mU / mL lors du dépistage

Randomisé

Epoétine alfa

Placebo

Total (N) b

85 a

45

SEPO de dépistage <200 mU / mL (N)

71

39

Hémoglobine (g / L)

N

71

39

Signifier

92,1 (8,57)

92,1 (8,51)

Médian

94,0

96,0

Gamme

(71, 109)

(69, 105)

IC à 95% pour la moyenne

(90,1, 94,1)

(89,3, 94,9)

Transfusions antérieures

N

71

39

Oui

31 (43,7%)

17 (43,6%)

≤ 2 unités RBC

16 (51,6%)

9 (52,9%)

> 2 et ≤4 Unités RBC

14 (45,2%)

8 (47,1%)

> 4 unités RBC

1 (3,2%)

0

Non

40 (56,3%)

22 (56,4%)

un sujet n’avait pas de données sEPO

b dans la strate ≥200 mU / mL, il y avait 13 sujets dans le groupe époétine alfa et 6 sujets dans le groupe placebo

La réponse érythroïde a été définie selon les critères du groupe de travail international (IWG) 2006 comme une augmentation de l’hémoglobine ≥ 1,5 g / dL par rapport au départ ou une réduction des unités globulaires transfusées par un nombre absolu d’au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédentes. à la ligne de base, et une durée de réponse d’au moins 8 semaines.

La réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines de l’étude a été démontrée par 27/85 (31,8%) des sujets du groupe époétine alfa par rapport aux 2/45 (4,4%) des sujets du groupe placebo (p <0,001). Tous les sujets ayant répondu étaient dans la strate avec une sEPO <200 mU / mL pendant le dépistage. Dans cette strate, 20/40 (50%) sujets sans transfusions antérieures ont présenté une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines, comparativement à 7/31 (22,6%) sujets ayant reçu des transfusions antérieures (deux sujets ayant reçu une transfusion antérieure ont atteint le critère Unités de globules rouges transfusées par un nombre absolu d’au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines avant la ligne de base).

Le temps médian entre le début et la première transfusion était statistiquement significativement plus long dans le groupe époétine alfa que dans le groupe placebo (49 vs 37 jours, p = 0,046). Après 4 semaines de traitement, la durée de la première transfusion a été augmentée dans le groupe époétine alfa (142 vs 50 jours, p = 0,007). Le pourcentage de sujets qui ont été transfusés dans le groupe époétine alfa a diminué de 51,8% dans les 8 semaines avant le départ à 24,7% entre les semaines 16 et 24, comparativement au groupe placebo qui avait une augmentation du taux de transfusion de 48,9% à 54,1% au cours des mêmes périodes.

Population pédiatrique

L’insuffisance rénale chronique

L’époétine alfa a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique de 52 semaines ouverte, non randomisée et à dose ouverte, chez des patients pédiatriques atteints d’IRC sous hémodialyse. L’âge médian des patients inclus dans l’étude était de 11,6 ans (intervalle de 0,5 à 20,1 ans).

L’époétine alfa a été administrée à raison de 75 UI / kg / semaine par voie intraveineuse en 2 ou 3 prises après dialyse, titrée à raison de 75 UI / kg / semaine à des intervalles de 4 semaines (jusqu’à un maximum de 300 UI / kg / semaine). atteindre une augmentation de 1 g / dL / mois de l’hémoglobine. La plage de concentration en hémoglobine désirée était de 9,6 à 11,2 g / dL. Quatre-vingt-un pour cent des patients ont atteint le niveau de concentration d’hémoglobine. Le délai médian pour cibler était de 11 semaines et la dose médiane à la cible était de 150 UI / kg / semaine. Parmi les patients ayant atteint la cible, 90% l’ont fait selon un schéma posologique de 3 fois par semaine.

Après 52 semaines, 57% des patients sont restés dans l’étude, recevant une dose médiane de 200 UI / kg / semaine.

Les données cliniques avec l’administration sous-cutanée chez les enfants sont limitées. Dans 5 petites études non contrôlées en ouvert (nombre de patients compris entre 9 et 22, N total = 72), l’époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée à des doses initiales de 100 UI / kg / semaine à 150 UI / kg / semaine. avec la possibilité d’augmenter jusqu’à 300 UI / kg / semaine. Dans ces études, la plupart étaient des patients avant la dialyse (N = 44), 27 patients étaient en dialyse péritonéale et 2 étaient en hémodialyse avec un âge allant de 4 mois à 17 ans. Dans l’ensemble, ces études ont des limites méthodologiques, mais le traitement était associé à des tendances positives vers des taux d’hémoglobine plus élevés. Aucun événement indésirable inattendu n’a été rapporté (voir rubrique 4.2).

Anémie induite par la chimiothérapie

L’époétine alfa 600 UI / kg (administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par semaine) a été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de 16 semaines et d’une étude randomisée, contrôlée et ouverte de 20 semaines chez des patients anémiés. patients pédiatriques recevant une chimiothérapie myélosuppressive pour le traitement de diverses malignités non myéloïdes infantiles.

Dans l’étude de 16 semaines (n = 222), aucun effet statistiquement significatif n’a été observé chez les patients traités par époétine alfa sur les scores du Module de la qualité de vie pédiatrique ou du Module sur le cancer rapportés ou rapportés par les parents comparativement au placebo. . En outre, il n’y avait pas de différence statistique entre la proportion de patients nécessitant des transfusions de pRBC entre le groupe Epoetin alfa et le placebo.

Dans l’étude de 20 semaines (n = 225), aucune différence significative n’a été observée sur le critère principal d’efficacité, à savoir la proportion de patients ayant nécessité une transfusion de globules rouges après le jour 28 (62% des patients époétine alfa contre 69% des patients ).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’injection sous-cutanée, les concentrations sériques d’époétine alfa atteignent un pic entre 12 et 18 heures après l’administration. Après l’administration de doses multiples de 600 UI / kg par voie sous-cutanée, il n’y a pas eu d’accumulation.

La biodisponibilité absolue de l’époétine alfa injectable sous-cutanée est d’environ 20% chez les sujets sains.

Distribution

Le volume moyen de distribution était de 49,3 mL / kg après des doses intraveineuses de 50 et 100 UI / kg chez des sujets sains. Après administration intraveineuse d’époétine alfa chez des sujets atteints d’insuffisance rénale chronique, le volume de distribution variait de 57 à 107 mL / kg après l’administration d’une dose unique (12 UI / kg) à 42 à 64 mL / kg après l’administration de plusieurs doses (48-192 UI / kg), respectivement. Ainsi, le volume de distribution est légèrement supérieur à l’espace plasma.

Élimination

La demi-vie de l’époétine alfa après une administration intraveineuse à doses multiples est d’environ 4 heures chez des sujets en bonne santé. La demi-vie pour la voie sous-cutanée est estimée à environ 24 heures chez les sujets sains.

La CL / F moyenne pour les régimes de 150 UI / kg 3 fois par semaine et de 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets sains était de 31,2 et 12,6 mL / h / kg, respectivement. La CL / F moyenne pour les régimes de 150 UI / kg, 3 fois par semaine et 40 000 UI, une fois par semaine chez les sujets cancéreux anémiques était de 45,8 et 11,3 mL / h / kg, respectivement. Chez la plupart des sujets anémiques atteints de cancer recevant une chimiothérapie cyclique, la CL / F était plus faible après des doses sous-cutanées de 40 000 UI une fois par semaine et de 150 UI / kg, 3 fois par semaine par rapport aux sujets sains.

Linéarité / non-linéarité

Chez les sujets sains, une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations sériques d’époétine alfa a été observée après administration intraveineuse de 150 et 300 UI / kg, 3 fois par semaine. L’administration de doses uniques de 300 à 2400 UI / kg d’époétine alfa sous-cutanée a entraîné une relation linéaire entre la C max moyenne et la dose et entre l’ASC moyenne et la dose. Une relation inverse entre la clairance apparente et la dose a été observée chez des sujets sains.

Dans les études visant à prolonger l’intervalle posologique (40 000 UI une fois par semaine et 80 000, 100 000 et 120 000 UI bihebdomadaire), une relation linéaire mais non proportionnelle à la dose a été observée entre la Cmax moyenne et la dose. Etat.

Relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L’époétine alfa présente un effet dose-dépendante sur les paramètres hématologiques indépendamment de la voie d’administration.

Population pédiatrique

Une demi-vie d’environ 6,2 à 8,7 heures a été rapportée chez des sujets pédiatriques atteints d’insuffisance rénale chronique après l’administration intraveineuse de doses multiples d’époétine alfa. Le profil pharmacocinétique de l’époétine alfa chez les enfants et les adolescents semble être similaire à celui des adultes.

Les données pharmacocinétiques chez les nouveau-nés sont limitées.

Une étude de 7 nouveau-nés prématurés de très faible poids et de 10 adultes sains ayant reçu de l’érythropoïétine par voie iv a suggéré que le volume de distribution était environ 1,5 à 2 fois plus élevé chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes sains. chez les adultes en bonne santé.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux chroniques, la demi-vie de l’époétine alfa administrée par voie intraveineuse est légèrement prolongée, environ 5 heures, par rapport aux sujets sains.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études toxicologiques à doses répétées chez des chiens et des rats, mais pas chez des singes, le traitement par l’époétine alfa a été associé à une fibrose subclinique de la moelle osseuse. La fibrose de la moelle osseuse est une complication connue de l’insuffisance rénale chronique chez l’homme et peut être liée à une hyperparathyroïdie secondaire ou à des facteurs inconnus. L’incidence de la fibrose de la moelle osseuse n’a pas été augmentée dans une étude chez des patients hémodialysés traités par époétine alfa pendant 3 ans par rapport à un groupe témoin apparié de patients dialysés n’ayant pas été traités par époétine alfa.

L’époétine alfa n’induit pas de mutation génique bactérienne (test d’Ames), d’aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères, de micronoyaux chez la souris ou de mutation génique au locus HGPRT.

Des études de cancérogénicité à long terme n’ont pas été réalisées. Des rapports contradictoires dans la littérature, basés sur des résultats in vitro d’échantillons de tumeurs humaines, suggèrent que les érythropoïétines peuvent jouer un rôle en tant que proliférateurs de tumeurs. Ceci est d’une signification incertaine dans la situation clinique.

Dans les cultures cellulaires de cellules de moelle osseuse humaine, l’époétine alfa stimule spécifiquement l’érythropoïèse et n’affecte pas la leucopoïèse. Les actions cytotoxiques de l’époétine alfa sur les cellules de la moelle osseuse n’ont pas pu être détectées.

Lors d’études chez l’animal, il a été démontré que l’époétine alfa diminue le poids corporel du fœtus, retarde l’ossification et augmente la mortalité fœtale lorsqu’elle est administrée à des doses hebdomadaires d’environ 20 fois la dose hebdomadaire recommandée chez l’humain. Ces changements sont interprétés comme étant secondaires à la diminution du gain de poids corporel maternel, et la signification pour l’être humain est inconnue compte tenu des doses thérapeutiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Polysorbate 80

Glycine

Eau pour les injections

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Phosphate disodique dihydraté

Chlorure de sodium

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

18 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Cette gamme de température doit être étroitement maintenue jusqu’à l’administration au patient. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière. Ne pas congeler ou agiter.

Pour l’usage ambulatoire, le produit peut être sorti du réfrigérateur, sans être remplacé, pendant une période maximale de 3 jours à une température ne dépassant pas 25 ° C. Si le médicament n’a pas été utilisé à la fin de cette période, il doit être éliminé.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

EPREX 2 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie

0,5 ml (1 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et une aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) attaché à la seringue – taille de paquet de 6.

EPREX 4 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie

0,5 ml (2 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc à face téflon) et une aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) attaché à la seringue – taille de paquet de 6.

EPREX 10 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie

0,3 ml (3 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc à face téflon) et une aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS (polycarbonate ) attaché à la seringue – taille de paquet de 6.

0,4 ml (4 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc à face téflon) et aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) attaché à la seringue – taille de paquet de 6.

0,5 ml (5 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc à face téflon) et aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) attaché à la seringue – taille de paquet de 6.

0,6 mL (6 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de Téflon) et aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) attaché à la seringue – taille de paquet de 6.

0,8 ml (8 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et une aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) attaché à la seringue – taille de paquet de 6.

1,0 ml (10 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) fixé à la seringue – format de 6

EPREX 40 000 UI / mL solution injectable en seringue préremplie

0,5 ml (20 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc à face téflon) et une aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) attachées aux dimensions de la seringue – paquet de 1,4 ou 6.

0,75 ml (30 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc recouvert de téflon) et une aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) attachées aux dimensions de la seringue – paquet de 1,4 ou 6.

1,0 mL (40 000 UI) de solution injectable dans une seringue préremplie (verre de type I) avec piston (caoutchouc à face téflon) et une aiguille avec un protecteur d’aiguille (caoutchouc avec couvercle en polypropylène) et un protecteur d’aiguille PROTECS ™ (polycarbonate ) attachées aux dimensions de la seringue – paquet de 1,4 ou 6.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le produit ne doit pas être utilisé et mis au rebut

• si le sceau est brisé,

• si le liquide est coloré ou si vous pouvez voir des particules qui y flottent,

• si vous savez, ou pensez qu’il peut avoir été accidentellement congelé, ou

• s’il y a eu une panne de réfrigérateur.

Le produit est à usage unique seulement. Ne prenez qu’une dose d’EPREX de chaque seringue. Dans le cas où seule une dose partielle de la seringue est requise, le couvercle doit être retiré avant que le piston ne soit poussé jusqu’à la marque de graduation numérotée souhaitée pour éliminer la solution indésirable avant l’injection. Se référer à la section 3. Comment utiliser EPREX (instructions d’injection d’EPREX) de la notice.

Les seringues préremplies sont munies du protecteur d’aiguille PROTECS pour aider à prévenir les blessures par piqûre d’aiguille après utilisation. La notice d’utilisation contient des instructions complètes pour l’utilisation et la manipulation des seringues pré-remplies avec le protège-aiguille PROTECS .

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag Ltd

50-100 Holmers Farm Way

High Wycombe

Buckinghamshire

HP12 4EG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00242/0297 (2000 UI / ml)

PL 00242/0298 (4 000 UI / ml)

PL 00242/0299 (10 000 UI / ml)

PL 00242/0618 (40 000 UI / ml)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Renouvellement de l’autorisation: 04 août 2008

10. Date de révision du texte

19 décembre 2017