Epoprostenol 0,5 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Epoprostenol 0,5 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

1 flacon contient 0,531 mg d’Epoprosténol sodique, correspondant à 0,5 mg d’Epoprosténol.

Chaque flacon de solvant contient 50 ml d’une solution tampon de glycine stérile contenant environ 55 mg de sodium.

Quand 1 flacon avec 500 microgrammes d’époprosténol est reconstitué avec 50 ml de tampon stérile, la concentration résultante est de 10 000 nanogrammes par ml.

Excipients à effet notoire: contient environ 2,43 mmol (ou 56 mg) de sodium après reconstitution avec 50 ml de diluant pour tampon glycine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution pour perfusion.

Gâteau blanc en poudre lyophilisée dans des flacons en verre incolore et solution limpide et incolore dans des flacons de verre de 50 ml.

Lorsque 500 microgrammes de poudre d’époprosténol sont reconstitués avec 50 ml du diluant de tampon glycine, l’injection finale a un pH d’environ 10,5 et une teneur en ions sodium d’environ 56 mg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’époprosténol est indiqué pour:

Hypertension artérielle pulmonaire

L’époprosténol est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP idiopathique ou héritable et HAP associée aux maladies du tissu conjonctif) chez les patients présentant des symptômes fonctionnels de classe III-IV de l’OMS pour améliorer leur capacité d’effort (voir rubrique 5.1).

Dialyse rénale

L’époprosténol est indiqué pour l’hémodialyse dans les situations d’urgence lorsque l’utilisation d’héparine comporte un risque élevé de provoquer ou d’aggraver un saignement ou lorsque l’héparine est contre-indiquée (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

L’époprosténol n’est indiqué que pour une perfusion continue par voie intraveineuse.

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Dose à court terme (aiguë) allant:

Cette procédure doit être effectuée dans un hôpital avec un équipement de réanimation adéquat.

Une procédure de dosage à court terme administrée par l’intermédiaire d’une ligne veineuse périphérique ou centrale est nécessaire pour déterminer le débit de perfusion à long terme. Le débit de perfusion est initié à 2 nanogrammes / kg / min et augmenté par incréments de 2 nanogrammes / kg / min toutes les 15 minutes ou plus jusqu’à ce que le bénéfice hémodynamique maximal ou les effets pharmacologiques limitant la dose soient obtenus.

Si la vitesse de perfusion initiale de 2 nanogrammes / kg / min n’est pas tolérée, une dose plus faible qui est tolérée par le patient doit être identifiée.

Infusion continue à long terme:

Une perfusion continue à long terme d’Epoprosténol doit être administrée par un cathéter veineux central. Des perfusions intraveineuses périphériques temporaires peuvent être utilisées jusqu’à l’établissement d’un accès central. Les perfusions à long terme doivent être amorcées à 4 nanogrammes / kg / min de moins que le débit de perfusion maximal toléré déterminé au cours de l’administration de doses à court terme. Si la vitesse de perfusion maximale tolérée est inférieure à 5 nanogrammes / kg / min, la perfusion à long terme doit débuter à la moitié du débit de perfusion maximal toléré.

Ajustements posologiques

Les changements dans le débit de perfusion à long terme doivent être basés sur la persistance, la récidive ou l’aggravation des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire du patient ou l’apparition de réactions indésirables dues à des doses excessives d’Epoprosténol.

En général, la nécessité d’augmenter la dose à partir de la dose initiale à long terme devrait être attendue au fil du temps. Des augmentations de la dose doivent être envisagées si les symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire persistent ou réapparaissent après une amélioration. Le débit de perfusion doit être augmenté de 1 à 2 nanogrammes / kg / min par paliers à des intervalles suffisants pour permettre l’évaluation de la réponse clinique; ces intervalles devraient être d’au moins 15 minutes. Après l’établissement d’un nouveau débit de perfusion, le patient doit être observé et la tension artérielle et la fréquence cardiaque en position debout et en décubitus doivent être surveillées pendant plusieurs heures afin de s’assurer que la nouvelle dose est tolérée.

Au cours d’une perfusion à long terme, la survenue d’événements pharmacologiques liés à la dose semblables à ceux observés pendant la période de traitement peut nécessiter une diminution du débit de perfusion, mais les effets indésirables peuvent parfois disparaître sans adaptation posologique. Les diminutions posologiques doivent être faites progressivement en diminutions de 2 nanogrammes / kg / min toutes les 15 minutes ou plus jusqu’à ce que les effets limitant la dose se résolvent. L’arrêt brusque de l’Epoprosténol ou une réduction importante et soudaine des vitesses de perfusion doit être évité en raison du risque d’effet rebond mortel potentiel (voir rubrique 4.4). Sauf dans les cas mettant en danger la vie (p. Ex. Inconscience, collapsus, etc.), les taux de perfusion d’Epoprosténol doivent être ajustés uniquement sous la supervision d’un médecin.

Dialyse rénale

L’époprosténol convient uniquement pour une perfusion continue, soit par voie intravasculaire, soit dans le sang qui alimente le dialyseur.

Le schéma de perfusion suivant a été trouvé efficace chez les adultes:

Avant la dialyse: 4 nanogrammes / kg / min par voie intraveineuse pendant 15 minutes

Pendant la dialyse: 4 nanogrammes / kg / min dans l’entrée artérielle du dialyseur

La perfusion doit être arrêtée à la fin de la dialyse.

La dose recommandée pour la dialyse rénale ne doit être dépassée qu’avec une surveillance attentive de la tension artérielle du patient.

Personnes âgées

Il n’y a pas d’information spécifique sur l’utilisation de l’Epoprosténol chez les patients de plus de 65 ans pour dialyse rénale ou hypertension artérielle pulmonaire. En général, la sélection de dose pour un patient âgé doit être faite avec soin, reflétant la plus grande fréquence de diminution hépatique, rénale (dans le cas d’hypertension artérielle pulmonaire) ou de fonction cardiaque et de maladie concomitante ou d’autre traitement médical.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’Epoprosténol chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Méthode d’administration

Préparation de la solution injectable intraveineuse Epoprostenol:

Les solutions reconstituées, préparées en temps réel, ne doivent pas être administrées plus de 12 heures lorsqu’elles sont utilisées à température ambiante (entre 15 ° C et 25 ° C). Ils doivent être conservés à moins de 25 ° C et à l’abri de la lumière.

Il est possible de réfrigérer les solutions reconstituées d’Epoprostenol, avant qu’elles ne soient utilisées à température ambiante, entre 2 ° C et 8 ° C et sans dépasser 40 heures de stockage. Dans ce cas, les solutions ne doivent pas être utilisées pendant plus de 8 heures lorsqu’elles sont administrées à température ambiante.

La solution reconstituée doit être examinée avant l’administration. Son utilisation est interdite en présence d’une décoloration ou de particules.

Pour d’autres instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant l’administration, voir rubrique 6.6.

L’époprosténol ne doit pas être administré en injection bolus.

4.3 Contre-indications

L’époprosténol est contre-indiqué chez les patients:

• présentant une hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• avec insuffisance cardiaque congestive résultant d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche sévère.

• L’époprosténol ne doit pas être utilisé de façon chronique chez les patients qui développent un œdème pulmonaire pendant la prise de doses.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

En raison du pH élevé des solutions de perfusion finales, il faut veiller à éviter toute extravasation pendant leur administration et, par conséquent, le risque de lésions tissulaires.

L’époprosténol est un vasodilatateur pulmonaire et systémique puissant. Les effets cardiovasculaires pendant la perfusion disparaissent dans les 30 minutes suivant la fin de l’administration.

L’époprosténol est un puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire; par conséquent, un risque accru de complications hémorragiques doit être envisagé, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque de saignement (voir rubrique 4.5).

Si une hypotension excessive survient pendant l’administration d’Epoprosténol, la dose doit être réduite ou la perfusion arrêtée. L’hypotension peut être profonde en cas de surdosage et entraîner une perte de conscience (voir rubrique 4.9).

La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées pendant l’administration d’Epoprostenol.

L’époprosténol peut soit diminuer, soit augmenter la fréquence cardiaque. On pense que le changement dépend à la fois de la fréquence cardiaque basale et de la concentration d’Epoprosténol administrée.

Les effets de l’Epoprosténol sur la fréquence cardiaque peuvent être masqués par l’utilisation concomitante de médicaments qui affectent les réflexes cardiovasculaires.

Une extrême prudence est recommandée chez les patients atteints de coronaropathie.

Des taux élevés de glucose sérique ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Hypertension artérielle pulmonaire

Certains patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire ont développé un œdème pulmonaire pendant la mesure de la dose, ce qui peut être associé à une maladie veino-occlusive pulmonaire. L’époprosténol ne doit pas être utilisé de manière chronique chez les patients qui développent un œdème pulmonaire lors de l’instauration de la dose (voir rubrique 4.3).

L’arrêt brutal ou l’interruption de la perfusion doit être évité, sauf dans des situations potentiellement mortelles. Une interruption brusque du traitement peut induire un rebond de l’hypertension artérielle pulmonaire entraînant des vertiges, une asthénie, une augmentation de la dyspnée et pouvant entraîner la mort (voir rubrique 4.2).

L’époprosténol est perfusé en continu à travers un cathéter veineux central à demeure permanent par l’intermédiaire d’une petite pompe à perfusion portable. Ainsi, la thérapie avec l’Epoprosténol nécessite l’engagement du patient à la reconstitution stérile du médicament, à l’administration du médicament, au soin du cathéter veineux central permanent et à l’accès à une éducation intense et continue du patient.

Technique stérile doit être respectée dans la préparation du médicament et dans le soin du cathéter. Même de brèves interruptions de l’administration d’Epoprostenol peuvent entraîner une détérioration symptomatique rapide. La décision d’administrer Epoprostenol pour l’hypertension artérielle pulmonaire devrait être fondée sur la compréhension du patient qu’il y a une forte probabilité qu’un traitement par Epoprosténol soit nécessaire pendant des périodes prolongées, peut-être des années, et la capacité du patient à accepter et à prendre soin d’un cathéter iv permanent. La pompe à perfusion doit être soigneusement examinée.

Dialyse rénale

L’effet hypotenseur de l’Epoprosténol peut être renforcé par l’utilisation d’un tampon acétate dans le bain de dialyse pendant la dialyse rénale.

Au cours de la dialyse rénale avec l’Epoprosténol, il faut veiller à ce que le débit cardiaque augmente plus que minimalement afin que l’apport d’oxygène aux tissus périphériques ne soit pas diminué.

L’époprosténol n’est pas un anticoagulant conventionnel. L’époprosténol a été utilisé avec succès à la place de l’héparine dans la dialyse rénale mais dans une faible proportion des dialyses, la coagulation s’est développée dans le circuit de dialyse, nécessitant l’arrêt de la dialyse. Lorsque l’Epoprosténol est utilisé seul, des mesures telles que le temps de coagulation du sang total activé peuvent ne pas être fiables.

Le solvant ne contient aucun agent de conservation; par conséquent, un flacon doit être utilisé une seule fois et ensuite mis au rebut.

Ce médicament contient environ 2,43 mmol (ou 56 mg) de sodium après reconstitution avec 50 ml de Diluant Tampon Glycine, ce qui devrait être pris en compte par les patients suivant un régime pauvre en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Lorsque l’Epoprostenol est administré à des patients recevant des anticoagulants concomitants, une surveillance anticoagulante standard est recommandée.

Les effets vasodilatateurs de l’Epoprosténol peuvent augmenter ou être augmentés par l’utilisation concomitante d’autres vasodilatateurs.

Comme indiqué avec d’autres analogues des prostaglandines, l’Epoprosténol peut réduire l’efficacité thrombolytique de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) en augmentant la clairance hépatique du t-PA.

Lorsque des AINS ou d’autres médicaments agissant sur l’agrégation plaquettaire sont utilisés de façon concomitante, l’Epoprosténol peut augmenter le risque de saignement.

Les patients sous digoxine peuvent présenter une élévation des concentrations de digoxine après l’instauration du traitement par l’Epoprosténol, qui, bien que transitoire, peut être cliniquement significative chez les patients sujets à la toxicité à la digoxine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe une quantité limitée de données provenant de l’utilisation d’Epoprostenol chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Étant donné l’absence de médicaments alternatifs, l’Epoprostenol peut être utilisé chez les femmes qui choisissent de poursuivre leur grossesse, malgré le risque connu d’hypertension artérielle pulmonaire pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’époprosténol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Epoprostenol.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de l’Epoprosténol sur la fertilité chez l’homme. Les études de reproduction chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’hypertension artérielle pulmonaire et sa prise en charge thérapeutique peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n’y a pas de données concernant l’effet de l’Epoprosténol utilisé en dialyse rénale sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:

– Très commun: ≥1 / 10 (≥10%)

– Fréquent: ≥ 1/100 à <1/10 (≥1% et <10%)

– Peu fréquent: ≥ 1/1000 à <1/100 (≥0,1% et <1%)

– Rare: ≥ 1/10 000 à <1/1 000 (≥ 0,01% et <0,1%)

– Très rare: <1/10 000 (<0,01%)

– inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Commun

Septicémie, septicémie (principalement liée au système de livraison pour Epoprostenol) 1

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Diminution de la numération plaquettaire, saignements à divers sites (p. Ex. Pulmonaire, gastro-intestinale, épistaxis, intracrânienne, post-opératoire, rétropéritonéale)

Troubles endocriniens

Très rare

Hyperthyroïdie

Troubles psychiques

Commun

Anxiété, nervosité

Très rare

Agitation

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Troubles cardiaques

Commun

Tachycardie 2 , bradycardie 3

Troubles vasculaires

très commun

Rinçage du visage (vu même chez le patient anesthésié)

Commun

Hypotension

Très rare

Pâleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Inconnu

Œdème pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Nausées, vomissements, diarrhée

Commun

Coliques abdominales, parfois signalées comme un malaise abdominal

Rare

Bouche sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Téméraire

Rare

Transpiration

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Douleur à la mâchoire

Commun

Arthralgie

Troubles généraux et conditions du site d’administration

très commun

Douleur (non spécifiée)

Commun

Douleur au site d’injection *, douleur thoracique

Rare

Infection locale *

Très rare

Érythème sur le site de perfusion *, occlusion du long cathéter intraveineux *, lassitude, oppression thoracique

Enquêtes

Inconnu

La glycémie a augmenté

* Associé au système de diffusion de l’Epoprosténol

1 Des infections liées au cathéter causées par des organismes qui ne sont pas toujours considérés comme pathogènes (y compris le micrococcus) ont été signalées.

2 Une tachycardie a été rapportée en réponse à l’Epoprosténol à des doses de 5 nanogrammes / kg / min et moins.

Une bradycardie, parfois accompagnée d’hypotension orthostatique, est survenue chez des volontaires sains à des doses d’Epoprosténol supérieures à 5 nanogrammes / kg / min. La bradycardie associée à une chute considérable de la pression artérielle systolique et diastolique a été suivie par l’administration intraveineuse d’une dose d’Epoprosténol équivalente à 30 nanogrammes / kg / min chez des volontaires sains et conscients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune. Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

La principale caractéristique du surdosage est probablement l’hypotension.

En général, les événements observés après un surdosage d’Epoprosténol représentent des effets pharmacologiques exagérés du médicament (par exemple hypotension et complications de l’hypotension).

En cas de surdosage, réduire la dose ou interrompre la perfusion et prendre les mesures de soutien appropriées si nécessaire; par exemple, expansion du volume du plasma et / ou ajustement du débit de la pompe.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antithrombotiques; Les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire excl. héparine, code ATC: B01AC09

Mécanisme d’action:

L’époprosténol est l’époprosténol sodique, le sel monosodique de l’époprosténol, une prostaglandine naturelle produite par l’intima des vaisseaux sanguins. L’époprosténol est l’inhibiteur le plus puissant de l’agrégation plaquettaire connu. C’est aussi un puissant vasodilatateur.

La plupart des actions de l’époprosténol sont exercées via la stimulation de l’adénylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des taux intracellulaires d’adénosine 3’5 ‘monophosphate cyclique (AMPc). Une stimulation séquentielle de l’adénylate cyclase, suivie d’une activation de la phosphodiestérase, a été décrite dans les plaquettes humaines. Des niveaux élevés d’AMPc régulent les concentrations intracellulaires de calcium en stimulant l’élimination du calcium, et ainsi l’agrégation plaquettaire est finalement inhibée par la réduction du calcium cytoplasmique, dont dépend le changement de forme des plaquettes, l’agrégation et la réaction de libération.

Effets pharmacodynamiques

Il a été démontré que des perfusions de 4 ng / kg / min pendant 30 minutes n’ont pas d’effet significatif sur la fréquence cardiaque ou la tension artérielle, bien que des bouffées vasomotrices puissent survenir à ces niveaux.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des perfusions intraveineuses d’époprosténol d’une durée allant jusqu’à 15 minutes ont entraîné une augmentation dose-dépendante de l’index cardiaque et du volume systolique, ainsi que des diminutions dose-dépendantes de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR), de la résistance pulmonaire totale (TPR) et moyenne de la pression artérielle systémique (SAPm). Les effets de l’époprosténol sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) chez les patients atteints d’HPP étaient variables et mineurs.

Des perfusions continues chroniques d’époprosténol chez des patients atteints d’HTAP idiopathique ou héritable ont été étudiées dans 2 essais prospectifs, ouverts et randomisés d’une durée de 8 et 12 semaines (respectivement N = 25 et N = 81) comparant l’époprosténol et la thérapie conventionnelle au traitement conventionnel seul. La thérapie conventionnelle a varié parmi les patients et a inclus tout ou partie de ce qui suit: anticoagulants chez essentiellement tous les patients; des vasodilatateurs oraux, des diurétiques et de la digoxine chez la moitié ou les deux tiers des patients; et de l’oxygène supplémentaire chez environ la moitié des patients. À l’exception des patients de classe II fonctionnels de la NYHA (New York Heart Association), tous les patients étaient de classe fonctionnelle III ou de classe IV. Comme les résultats étaient similaires dans les deux études, les résultats regroupés sont décrits. Les valeurs médianes combinées du test de marche de 6 minutes pour le groupe thérapeutique conventionnel et l’époprosténol et le groupe thérapeutique conventionnel étaient respectivement de 266 mètres et de 301 mètres.

Améliorations de l’index cardiaque initial (0,33 vs. -0,12 L / min / m2), du volume systolique (6,01 vs -1,32 mL / battement), de la saturation artérielle en oxygène (1,62 contre -0,85%), de la pression artérielle pulmonaire moyenne (- 5,39 contre 1,45 mm Hg), pression artérielle moyenne (-2,26 contre 0,59 mm Hg), résistance pulmonaire totale (-4,52 contre 1,41 Wood U), résistance vasculaire pulmonaire (-3,60 contre 1,27 Wood U), et systémique la résistance vasculaire (-4,31 contre 0,18 Wood U) était statistiquement différente entre les patients qui ont reçu l’époprosténol de façon chronique et ceux qui ne l’ont pas reçu. La pression artérielle systémique moyenne n’était pas significativement différente entre les deux groupes (-4,33 contre -3,05 mm Hg). Ces améliorations hémodynamiques semblaient persister lorsque l’époprosténol était administré pendant au moins 36 mois dans une étude ouverte, non randomisée.

Une amélioration statistiquement significative a été observée dans la capacité d’effort (p = 0,001), mesurée par le 6MWT chez les patients recevant un époprosténol intraveineux continu plus un traitement conventionnel (N = 52) pendant 8 ou 12 semaines comparativement à ceux recevant un traitement conventionnel seul (N = 54) (les semaines combinées 8 et 12 changent par rapport à la ligne de base – médiane: 49 contre -4 mètres, moyenne: 55 contre -4 mètres). Des améliorations étaient apparentes dès la première semaine de traitement. À la fin de la période de traitement dans l’étude de 12 semaines, la survie a été améliorée chez les patients de classe III et de classe IV de la NYHA. Huit des 40 patients (20%) recevant un traitement conventionnel sont décédés, alors qu’aucun des 41 patients recevant l’époprosténol n’est décédé (p = 0,003).

Des perfusions continues chroniques d’époprosténol chez des patients atteints d’HTAP / SSD ont été étudiées dans un essai prospectif, ouvert et randomisé d’une durée de 12 semaines comparant l’époprosténol à un traitement conventionnel (N = 56) à un traitement conventionnel seul (N = 55). À l’exception de 5 patients de classe II fonctionnels de la NYHA, tous les patients étaient de classe fonctionnelle III ou de classe IV. Le traitement conventionnel variait selon les patients et incluait tout ou partie des suivants: des anticoagulants chez pratiquement tous les patients, un supplément d’oxygène et de diurétique chez les deux tiers des patients, des vasodilatateurs oraux chez 40% des patients et de la digoxine chez un tiers des patients. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de l’étude était l’amélioration du 6MWT. La valeur de référence médiane pour le groupe thérapeutique conventionnel et l’époprosténol plus le groupe de traitement conventionnel était de 240 mètres et de 270 mètres, respectivement. Une augmentation statistiquement significative de l’IC et des diminutions statistiquement significatives de PAPm, RAPm, PVR et SAPm après 12 semaines de traitement ont été observées chez les patients ayant reçu l’époprosténol de manière chronique par rapport à ceux qui n’en avaient pas.

Sur 12 semaines, une différence statistique (p <0,001) du changement par rapport à la ligne de base pour le 6MWT a été observée dans le groupe recevant l’époprosténol et la thérapie conventionnelle par rapport au groupe recevant le traitement conventionnel seul (médiane: 63,5 vs -36,0 mètres; : 42,9 contre -40,7 mètres).

Des améliorations ont été observées chez certains patients à la fin de la première semaine de traitement. Les augmentations de la capacité d’exercice ont été accompagnées d’améliorations statistiquement significatives de la dyspnée, mesurées par l’indice de dyspnée de Borg. À la semaine 12, la classe fonctionnelle de la NYHA s’est améliorée chez 21 des 51 patients (41%) traités par l’époprosténol, comparativement à aucun des 48 patients traités par la thérapie conventionnelle seule. Cependant, plus de patients dans les deux groupes de traitement (28/51 [55%] avec époprosténol et 35/48 [73%] avec traitement conventionnel seul) n’ont présenté aucun changement dans la classe fonctionnelle, et 2/51 (4%) avec l’époprosténol et 13 / 48 (27%) avec la thérapie conventionnelle seule a empiré.

Aucune différence statistique de survie sur 12 semaines n’a été observée chez les patients PAH / SSD traités par époprosténol par rapport à ceux recevant un traitement conventionnel seul. À la fin de la période de traitement, 4 des 56 patients (7%) recevant l’époprosténol sont décédés, tandis que 5 des 55 patients (9%) recevant un traitement conventionnel sont décédés.

Dialyse rénale:

L’effet de l’époprosténol sur l’agrégation plaquettaire est lié à la dose lorsque 2 à 16 ng / kg / min sont administrés par voie intraveineuse et une inhibition significative de l’agrégation induite par l’adénosine diphosphate est observée aux doses de 4ng / kg / min.

Les effets sur les plaquettes ont disparu dans les 2 heures suivant l’arrêt de la perfusion, et les modifications hémodynamiques dues au retour de l’époprosténol dans les 10 minutes suivant la fin des perfusions de 60 minutes à 1-16 ng / kg / min.

Des doses circulantes plus élevées d’époprosténol sodique (20 nanogrammes / kg / min) dispersent les agrégats plaquettaires circulants et augmentent jusqu’à deux fois le temps de saignement cutané.

L’époprosténol potentialise l’activité anticoagulante de l’héparine d’environ 50%, ce qui peut réduire la libération du facteur neutralisant l’héparine.

Six études contrôlées par l’héparine et cinq études d’urgence ont exploré la place de l’époprosténol dans la prise en charge générale de la dialyse rénale, en utilisant différentes techniques. Les principales mesures d’efficacité comprenaient l’élimination intradialytique de l’azote uréique du sang et de la créatinine, l’élimination intradialytique du liquide (ultrafiltration) et la coagulation dans le circuit extracorporel.

Des coagulations majeures (dialyse en suspension permanente ou nécessitant un changement de rein artificiel) sont survenues chez environ 9% (n = 56) de toutes les dialyses époprosténoliques et <1% (n = 1) des dialyses hépariniques dans des études contrôlées majeures et des études d’urgence. La plupart des dialyses de l’époprosténol (67%) nécessitant le remplacement du rein artificiel ont été complétées par la suite avec de l’époprosténol sans coagulation. Cependant, 9 des 27 dialyses de l’époprosténol ont échoué après plusieurs tentatives.

Indépendamment des difficultés techniques qui se produisaient rarement avec l’un ou l’autre traitement, une coagulation limitant la dialyse majeure n’était pas présente dans 93% de toutes les dialyses de l’époprosténol et 99% de toutes les dialyses à l’héparine.

Une coagulation mineure (suffisante pour nécessiter une intervention, mais ne pas interrompre définitivement la dialyse ou nécessitant le remplacement du rein artificiel) a été rapportée plus fréquemment pendant l’époprosténol que pendant les dialyses à l’héparine. Aucune des dialyses utilisant l’héparine et 5% (n = 32) des dialyses utilisant l’époprosténol ne présentait de coagulation mineure.

Une coagulation visible (ne nécessitant pas d’intervention) a été rapportée dans 31% des dialyses de l’époprosténol et 5% des dialyses à l’héparine.

Pour établir que les patients dialysés rénaux présentant un risque accru d’hémorragie saignent moins fréquemment avec l’époprosténol que l’héparine, deux études prospectives majeures ont été menées. Chaque patient a été assigné au hasard à une séquence de dialyses héparine ou époprosténol et a reçu jusqu’à 6 dialyses par entrée dans une étude et jusqu’à 3 dialyses par entrée dans une autre étude.

Le risque de saignement était défini comme:

Risque très élevé – présence de saignement actif au moment de l’initiation de la dialyse

Risque élevé – avoir eu dans les 3 jours précédant la dialyse un saignement actif qui s’est arrêté à la phase de pré-dialyse; ou ayant subi des plaies chirurgicales ou traumatiques dans les 3 jours précédant la dialyse

Douze patients à très haut risque d’hémorragie ont reçu 35 dialyses à l’époprosténol et 11 patients ont reçu 28 dialyses à l’héparine dans le cadre d’études contrôlées majeures. Seize patients ont reçu 24 dialyses d’époprosténol dans des études d’urgence.

Dans les études contrôlées majeures, lorsque toutes les dialyses ont été combinées pour chaque traitement (héparine ou époprosténol), plus de patients héparinés ont saigné pendant la journée précédant la dialyse (N = 13/17 contre 8/23), jour de dialyse (N = 25/28 vs 16/35) et le jour suivant la dialyse (N = 16/24 vs 5/24) que les patients époprosténol pendant les mêmes périodes de temps.

Les patients qui ont continué à saigner ont été évalués pour les changements dans la sévérité des saignements. La sévérité du saignement chez ces patients a été améliorée plus fréquemment avec l’époprosténol le jour précédant la dialyse et le jour de la dialyse (prédialyse: N = 4/8; dialyse: N = 6/16) qu’avec l’héparine (prédialyse: N = 4/13; dialyse: N = 4/25). Cependant, l’inverse a été observé pour les jours post-dialyse avec l’époprosténol (N = 1/5) par rapport à l’héparine (N = 8/16). La sévérité des saignements s’est aggravée pendant 1 jour de dialyse avec l’époprosténol (N = 1/16) alors que la sévérité s’est aggravée pendant 5 jours de dialyse (N = 5/25) et 2 jours de prédialyse (N = 2/13) avec l’héparine.

Les patients qui n’avaient pas de signe évident de saignement juste avant la première dialyse, mais qui avaient saigné dans les 3 jours précédents étaient classés comme présentant un risque élevé d’hémorragie. Dix-neuf patients ont reçu 51 dialyses à l’héparine et 19 ont reçu 44 dialyses d’époprosténol dans des études contrôlées majeures.

Quand toutes les dialyses ont été combinées, un peu plus de patients époprosténol ont semblé saigner pendant la prédialyse (N = 12/25 contre 8/32), la dialyse (23/44 contre 14/51) et la postdialyse (8/34 contre 5 / 44) jours par rapport aux patients hépariniques pendant les mêmes périodes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

En raison de l’instabilité chimique, de la puissance élevée et de la courte demi-vie de l’époprosténol, aucun dosage précis et précis n’a été identifié comme approprié pour quantifier l’époprosténol dans les fluides biologiques.

L’époprosténol administré par voie intraveineuse est rapidement distribué du sang aux tissus.

À un pH et une température physiologiques normaux, l’époprosténol se décompose spontanément en 6-oxo-prostaglandine F 1 alpha, bien qu’il y ait une certaine dégradation enzymatique d’autres produits.

Après l’administration d’époprosténol radiomarqué à l’homme, au moins 16 métabolites ont été trouvés, dont 10 ont été structurellement identifiés.

Contrairement à de nombreuses autres prostaglandines, l’époprosténol n’est pas métabolisé lors du passage dans la circulation pulmonaire.

La demi-vie de la dégradation spontanée de la 6-oxo-prostaglandine F 1 alpha chez l’homme ne devrait pas dépasser 6 minutes, et peut être aussi courte que 2 à 3 minutes, selon les estimations des taux de dégradation in vitro de l’époprosténol dans le sang total humain.

Après l’administration d’époprosténol radiomarqué à l’homme, les taux de récupération urinaire et fécale de la radioactivité étaient respectivement de 82% et 4%.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude à long terme chez l’animal n’a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène de l’époprosténol.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre pour solution pour perfusion:

Mannitol

Glycine

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Solvant:

Glycine

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour injection

6.2 Incompatibilités

L’époprosténol doit être reconstitué en utilisant uniquement le tampon stérile fourni. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Poudre pour solution pour perfusion: 3 ans

Solvant: 3 ans

Protégez les poches de perfusion de la lumière pendant la perfusion.

Dialyse rénale :

Lorsque reconstitué avec le diluant tampon glycine et dilué avec du sérum physiologique comme indiqué (voir 6.6, Instructions d’utilisation / manipulation, dialyse rénale), les solutions d’Epoprosténol fraîchement préparées doivent être utilisées dans un délai maximum de 12 heures à 25 ° C.

Hypertension pulmonaire primaire et secondaire:

Lorsque reconstitué et dilué avec le diluant de tampon de glycine comme indiqué (voir 6.6, Instructions d’utilisation / manipulation, hypertension pulmonaire primaire), les solutions d’Epoprosténol fraîchement préparées doivent être perfusées immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à 2-8 ° C.

Lorsque la solution est maintenue dans un système de pompe à perfusion ambulatoire, une poche froide doit être utilisée pour maintenir la température de la solution à 2-8 ° C pendant toute la période d’administration. La solution d’époprosténol peut alors être utilisée sur une période de 24 heures à condition que la poche froide soit changée au besoin tout au long de la journée.

Lorsqu’un système de poche froide ambulatoire ne peut pas être utilisé, le temps d’administration maximal à 25 ° C est de 12 heures pour les solutions fraîchement préparées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Poudre pour solution pour perfusion:

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Gardez le flacon hermétiquement fermé afin de le protéger de l’humidité.

Magasin au-dessous de 25 ° C

Solvant:

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Magasin au-dessous de 25 ° C

Pour les conditions de stockage du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque unité de conditionnement contient

– un flacon d’Epoprostenol 0,5 mg contenant un gâteau de poudre lyophilisé blanc emballé dans un flacon en verre transparent de 15 ml de type I avec un bouchon lyo gris et des bouchons en aluminium avec des inserts flip-off bleus.

– une solution tampon Glycine stérile de 50 ml, pH 10,5 dans un flacon en verre transparent

– un dispositif de filtration stérile monobloc pour la préparation aseptique de la solution de perfusion

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution et dilution:

Un soin particulier doit être apporté à la préparation de la perfusion et au calcul du débit de perfusion. La procédure ci-dessous doit être suivie de près.

La reconstitution et la dilution de l’Epoprostenol 0,5 mg doivent être effectuées en utilisant des techniques stériles, immédiatement avant l’utilisation clinique.

Le temps de reconstitution devrait être inférieur à 30 secondes.

Après reconstitution, l’Epoprosténol est une solution incolore, pratiquement exempte de particules.

Dialyse rénale

Reconstitution :

1. Utilisez uniquement le diluant pour tampon glycine fourni pour la reconstitution.

2. Retirer environ 10 ml du diluant de tampon glycine dans une seringue stérile, injecter le contenu de la seringue dans le flacon contenant 0,5 mg d’époprosténol lyophilisé et agiter doucement jusqu’à ce que la poudre soit dissoute.

3. Aspirez la solution d’époprosténol obtenue dans la seringue, réinjectez-la dans le volume restant de la solution de diluant de glycine et mélangez soigneusement.

Cette solution est maintenant appelée solution concentrée et contient 10 000 nanogrammes par ml d’époprosténol. Seule cette solution concentrée convient à une dilution supplémentaire avant utilisation.

Lorsque 0,5 mg de poudre d’époprosténol est reconstitué avec 50 ml du diluant tampon glycine, l’injection finale a un pH d’environ 10,5 et une teneur en ions sodium d’environ 56 mg.

Dilution :

Pour l’administration en utilisant une pompe capable de délivrer des infusions constantes de petit volume, des aliquotes appropriées de solution concentrée peuvent être diluées avec une solution saline physiologique stérile.

Il peut être dilué avec du sérum physiologique (0,9%), à condition qu’un rapport de 6 volumes de solution saline à 1 volume de solution concentrée ne soit pas dépassé; par exemple 50 ml de solution concentrée diluée avec un maximum de 300 ml de solution saline.

D’autres fluides intraveineux courants ne sont pas satisfaisants pour la dilution de la solution concentrée car le pH requis n’est pas atteint. Les solutions d’époprosténol sont moins stables à faible pH.

Avant d’utiliser la solution concentrée, ou la forme diluée, une étape de filtration est nécessaire. Pour filtrer, aspirer le produit reconstitué dans une grande seringue, puis attacher le filtre stérile fourni à la seringue.

Distribuer la solution concentrée directement dans la solution de perfusion choisie en utilisant une pression ferme mais non excessive; le temps typique de filtration de 50 ml de solution concentrée est de 70 secondes. Bien mélanger.

L’unité de filtration doit être utilisée une seule fois puis jetée.

Une fois reconstituées et diluées comme indiqué ci-dessus, les solutions pour perfusion d’époprosténol ont un pH d’environ 10 et conservent 90% de leur activité initiale pendant environ 12 heures à 25 ° C.

CALCUL DU TAUX D’INFUSION

Le débit de perfusion peut être calculé par la formule suivante:

Vitesse de perfusion (ml / h) = Vitesse de perfusion (ml / min) x 60

Formules de débit de perfusion – exemples

Lorsqu’il est utilisé en dialyse rénale, l’Epoprosténol à 0,5 mg peut être administré sous forme de solution concentrée (a) ou sous forme diluée (b).

une. En utilisant une solution concentrée à savoir 10 000 ng / ml d’époprosténol.

Concentration de solution = 10 000 ng / ml d’époprosténol

Dosage

(ng / kg / min)

Poids corporel (kilogrammes)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0,18

0,24

0,30

0,36

0,42

0,48

0,54

0,60

2

0,36

0,48

0,60

0,72

0,84

0,96

1,08

1,20

3

0,54

0,72

0,90

1,08

1,26

1,44

1,62

1,80

4

0,72

0,96

1,20

l.44

1,68

1,92

2,16

2,40

5

0,90

1,20

1,50

1,80

2,10

2,40

2,70

3,00

Débits en ml / h

b. En utilisant une solution concentrée, diluée :

10 ml de solution concentrée + 40 ml de sérum physiologique (0,9%). Pour donner un volume total final de 50 ml.

Concentration résultante = 2 000 nanogrammes / ml d’époprosténol.

Concentration de la solution = 2 000 ng / ml d’époprosténol

Dosage

(ng / kg / min)

Poids corporel (kilogrammes)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0,90

1,20

1,50

1,80

2,10

2,40

2,70

3,00

2

1,80

2,40

3,00

3,60

4,20

4,80

5,40

6.00

3

2,70

3,60

4,50

5,40

6.30

7,20

8.10

9h00

4

3,60

4,80

6.00

7,20

8.40

9,60

10.80

12h00

5

4,50

6.00

7.50

9h00

10.50

12h00

13.50

15h00

Débits en ml / h

Hypertension pulmonaire primaire et secondaire

Initialement, une unité de conditionnement contenant un tampon diluant doit être utilisée. Pendant le traitement chronique par l’époprosténol, la concentration finale de la solution peut être augmentée par l’ajout d’un autre flacon de 0,5 mg ou de 1,5 mg d’époprosténol lyophilisé.

Seuls des flacons de la même quantité que ceux inclus dans le kit de démarrage initial peuvent être utilisés pour augmenter la concentration finale de la solution.

Reconstitution:

Cela devrait être effectué selon les instructions données pour la dialyse rénale. Lorsqu’une boîte contenant 0,5 mg d’époprosténol est reconstituée avec 50 ml de diluant stérile, la concentration résultante est de 10 000 nanogrammes par ml.

Dilution:

L’époprosténol à 0,5 mg peut être utilisé sous forme de solution concentrée ou sous forme diluée pour le traitement de l’HPP / SPH. Seul le Diluant Tampon Glycine fourni peut être utilisé pour la dilution ultérieure de l’Epoprosténol reconstitué 0,5 mg . Une solution saline physiologique ne doit pas être utilisée lorsque Epoprostenol 0,5 mg doit être utilisé pour le traitement de l’hypertension pulmonaire primaire ou secondaire.

Les concentrations couramment utilisées dans le traitement de l’hypertension pulmonaire primaire ou secondaire sont les suivantes:

– 15 000 ng / ml – 3 flacons de 0,5 mg d’époprosténol ou un flacon de 1,5 mg d’époprosténol reconstitué et dilué jusqu’à un volume total de 100 ml dans le diluant de tampon glycine.

– 10 000 ng / ml – deux flacons contenant 0,5 mg d’époprosténol reconstitués et dilués jusqu’à un volume total de 100 ml dans le diluant tampon glycine.

La concentration maximale recommandée pour l’administration dans l’hypertension pulmonaire primaire est de 60 000ng / ml.

L’époprosténol à 0,5 mg ne doit pas être administré avec d’autres solutions ou médicaments parentéraux lorsqu’il est utilisé pour l’hypertension pulmonaire primaire ou secondaire.

Pour diluer la solution concentrée, aspirez-la dans une seringue plus grande, puis fixez le filtre stérile fourni à la seringue.

Distribuer la solution concentrée directement dans la cassette de la pompe en exerçant une pression ferme mais non excessive; le temps typique de filtration de 50 ml de solution concentrée est de 70 secondes.

Retirer le filtre de la seringue et extraire le volume supplémentaire du diluant de tampon glycine requis pour obtenir la dilution désirée.

Remettre le filtre sur la seringue et distribuer le tampon supplémentaire dans la solution concentrée d’Epoprostenol 0,5 mg dans la cassette.

Bien mélanger.

L’unité de filtration ne doit être utilisée que pour la dilution d’un emballage, puis jetée.

La pompe ambulatoire utilisée pour administrer Epoprostenol 0,5 mg doit (1) être petite et légère, (2) pouvoir ajuster les débits de perfusion en incréments de ng / kg / min, (3) avoir une occlusion, fin de perfusion et des alarmes de batterie faible, (4) être précis à ± 6% du taux programmé (5) être entraîné par pression positive (continu ou pulsatile) avec des intervalles entre les impulsions n’excédant pas 3 minutes aux taux de perfusion utilisés pour délivrer Epoprostenol 0,5 mg, et (6) inclure un rhume système de poche. Le réservoir doit être en polychlorure de vinyle, en polypropylène ou en verre.

Protégez les poches de perfusion de la lumière pendant la perfusion.

CALCUL DU TAUX D’INFUSION

Le débit de perfusion peut être calculé à partir de la formule donnée ci-dessus pour la dialyse rénale.

Un exemple d’une concentration couramment utilisée dans l’hypertension pulmonaire primaire ou secondaire est montré ci-dessous.

Taux de perfusion pour une concentration de 15 000 nanogrammes / ml:

Concentration de solution = 15 000 ng / ml d’époprosténol

Dosage

(ng / kg / min)

Poids corporel (kilogrammes)

30

40

50

60

70

80

90

100

4

1.0

1.1

1,3

1,4

1.6

6

1.0

1,2

1,4

1.7

1,9

2,2

2,4

8

1.0

1,3

1.6

1,9

2,2

2,6

2,9

3.2

dix

1,2

1.6

2,0

2,4

2,8

3.2

3.6

4,0

12

1,4

1,9

2,4

2,9

3,4

3.8

4.3

4,8

14

1.7

2,2

2,8

3,4

3.9

4,5

5.0

5,6

16

1,9

2,6

3.2

3.8

4,5

5.1

5,8

6.4

Débits en ml / h

7. Titulaire de l’autorisation

Mercury Pharmaceuticals Ltd

Maison de la capitale, 85 King William Street, Londres EC4N 7BL, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 12762/0463

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20/10/2010

10. Date de révision du texte

10/05/2016