Eplerenone 50 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Eplerenone 50 mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 50 mg d’éplérénone.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé de 50 mg contient 71,4 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé de 50mg: Comprimé pelliculé jaune clair, rond, biconvexe, d’un diamètre d’environ 8 mm. Les comprimés sont marqués «E9RN» d’un côté et «50» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’éplérénone est indiquée:

• en plus du traitement standard, y compris les bêtabloquants, pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40%) et des signes cliniques d’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent.

• en plus du traitement optimal standard, réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque de classe II (chronique) de la NYHA (NYHA) et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤ 30%) (voir rubrique 5.1 ).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Pour l’ajustement individuel de la dose, les forces de 25 mg et 50 mg sont disponibles. La posologie maximale est de 50 mg par jour.

Pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque post-infarctus du myocarde:

La dose d’entretien recommandée de l’éplérénone est de 50 mg une fois par jour (DO). Le traitement doit être initié à 25 mg une fois par jour et titré à la dose cible de 50 mg une fois par jour, de préférence dans les 4 semaines, en tenant compte du taux sérique de potassium (voir le tableau 1). Le traitement par l’éplérénone doit généralement débuter dans les 3 à 14 jours suivant un infarctus aigu du myocarde.

Pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA:

Pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA, le traitement doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour et titré à la dose cible de 50 mg une fois par jour de préférence dans les 4 semaines; en tenant compte du taux sérique de potassium (voir le tableau 1 et la section 4.4).

Les patients dont la concentration sérique de potassium est> 5,0 mmol / L ne doivent pas être traités par l’éplérénone (voir rubrique 4.3).

Le potassium sérique doit être mesuré avant le début du traitement par l’éplérénone, au cours de la première semaine et un mois après le début du traitement ou de l’ajustement posologique. Le potassium sérique doit être évalué périodiquement comme nécessaire par la suite.

Après l’initiation, la dose doit être ajustée en fonction du taux sérique de potassium, comme indiqué dans le Tableau 1.

Tableau 1: Tableau d’ajustement de la dose après l’initiation

Potassium sérique (mmol / L)

action

Ajustement de dose

<5.0

Augmenter

25 mg EOD * à 25 mg OD

25 mg OD à 50 mg OD

5,0 – 5,4

Maintenir

Aucun ajustement de la dose

5,5 – 5,9

Diminution

50 mg OD à 25 mg OD

25 mg OD à 25 mg EOD *

25 mg EOD * à retenir

≥ 6.0

Retenir

N / A

* EOD: Tous les autres jours

Après la rétention de l’éplérénone due au potassium sérique ≥ 6,0 mmol / L, l’éplérénone peut être recommencée à une dose de 25 mg tous les deux jours lorsque les taux de potassium sont tombés en dessous de 5,0 mmol / L.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’éplérénone chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Personnes âgées

Aucun ajustement initial de dose n’est requis chez les personnes âgées. En raison d’une diminution de la fonction rénale liée à l’âge, le risque d’hyperkaliémie est augmenté chez les patients âgés. Ce risque peut être encore accru lorsque la co-morbidité associée à une exposition systémique accrue est également présente, en particulier une insuffisance hépatique légère à modérée. Une surveillance périodique du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement initial de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Une surveillance périodique du potassium sérique avec des doses ajustées selon le Tableau 1 est recommandée.

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl 30-60 ml / min) doivent être débutés à 25 mg tous les deux jours, et la dose doit être ajustée en fonction du taux de potassium (voir Tableau 1). Une surveillance périodique du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.4).

Il n’y a aucune expérience chez les patients avec CrCl <50 ml / min avec insuffisance cardiaque post-IM. L’utilisation de l’éplérénone chez ces patients doit être effectuée avec prudence.

Des doses supérieures à 25 mg par jour n’ont pas été étudiées chez des patients ayant un taux de CrCl <50 ml / min.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml / min) sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).

L’éplérénone n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement initial de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En raison d’une exposition systémique accrue à l’éplérénone chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance fréquente et régulière de la kaliémie est recommandée chez ces patients, en particulier chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant

En cas de traitement concomitant par des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4, par exemple l’amiodarone, le diltiazem et le vérapamil, une dose initiale de 25 mg peut être instaurée. Le dosage ne doit pas dépasser 25 mg OD (voir rubrique 4.5).

Méthode d’administration

L’éplérénone peut être administrée avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Patients ayant un taux sérique de potassium> 5,0 mmol / L au début

• Patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe <30 mL / min / 1,73 m 2 )

• Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)

• Les patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments de potassium ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, nelfinavir, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5).

• La combinaison d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec l’éplérénone

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hyperkaliémie

Conformément à son mécanisme d’action, une hyperkaliémie peut survenir avec l’éplérénone. Les taux sériques de potassium doivent être surveillés chez tous les patients au début du traitement et avec un changement de posologie. Par la suite, un suivi périodique est recommandé en particulier chez les patients à risque de développer une hyperkaliémie, tels que les patients (âgés), les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2) et les patients diabétiques. L’utilisation de suppléments de potassium après le début du traitement par l’éplérénone n’est pas recommandée, en raison d’un risque accru d’hyperkaliémie. Il a été démontré que la réduction de la dose d’éplérénone diminue les taux sériques de potassium. Dans une étude, il a été démontré que l’ajout d’hydrochlorothiazide à l’éplérénone compensait les augmentations du taux de potassium sérique.

Le risque d’hyperkaliémie peut augmenter lorsque l’éplérénone est utilisée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et / ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA). La combinaison d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec l’éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Altération de la fonction rénale

Les taux de potassium doivent être surveillés régulièrement chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris la microalbuminurie diabétique. Le risque d’hyperkaliémie augmente avec la diminution de la fonction rénale. Bien que les données de l’étude sur l’efficacité et l’efficacité de l’insuffisance cardiaque chez les patients atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie soient limitées, une augmentation de l’hyperkaliémie a été observée chez ce petit nombre de patients. Par conséquent, ces patients doivent être traités avec prudence. L’éplérénone n’est pas éliminée par hémodialyse.

Fonction hépatique altérée

Aucune élévation de la kaliémie au-dessus de 5,5 mmol / L n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B de Child Pugh). Les niveaux d’électrolytes doivent être surveillés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’utilisation de l’éplérénone chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’a pas été évaluée et son utilisation est donc contre-indiquée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’éplérénone et d’inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Le lithium, la cyclosporine et le tacrolimus doivent être évités pendant le traitement par l’éplérénone (voir rubrique 4.5).

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques épargnant le potassium et suppléments de potassium

En raison du risque accru d’hyperkaliémie, l’éplérénone ne doit pas être administré aux patients recevant d’autres diurétiques d’épargne potassique et des suppléments de potassium (voir rubrique 4.3). Les diurétiques épargneurs de potassium peuvent également potentialiser l’effet des agents anti-hypertenseurs et d’autres diurétiques.

Inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA): Le risque d’hyperkaliémie peut augmenter lorsque l’éplérénone est utilisée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) et / ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA). Une surveillance étroite de la fonction rénale du potassium et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chez les patients à risque d’insuffisance rénale, par exemple les personnes âgées. La triple association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec l’éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lithium

Des études d’interaction médicamenteuse de l’éplérénone n’ont pas été menées avec le lithium. Cependant, une toxicité du lithium a été rapportée chez des patients recevant du lithium en concomitance avec des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA (voir rubrique 4.4). La co-administration d’éplérénone et de lithium doit être évitée. Si cette association apparaît nécessaire, les concentrations plasmatiques de lithium doivent être surveillées (voir rubrique 4.4).

Cyclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une altération de la fonction rénale et augmenter le risque d’hyperkaliémie. L’utilisation concomitante d’éplérénone et de cyclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Si nécessaire, une surveillance étroite du potassium sérique et de la fonction rénale est recommandée lorsque la cyclosporine et le tacrolimus doivent être administrés pendant le traitement par l’éplérénone (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Le traitement par les AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë en agissant directement sur la filtration glomérulaire, en particulier chez les patients à risque (patients âgés et / ou déshydratés). Les patients recevant de l’éplérénone et des AINS doivent être correctement hydratés et être surveillés pour la fonction rénale avant de commencer le traitement.

Trimethoprim

L’administration concomitante de triméthoprime et d’éplérénone augmente le risque d’hyperkaliémie. La surveillance de la fonction rénale du potassium et de la fonction rénale doit être effectuée, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale et chez les personnes âgées.

Alpha 1 bloqueurs (par exemple prazosine, alfuzosine)

Lorsque les alpha-1-bloquants sont associés à l’éplérénone, il existe un potentiel d’augmentation de l’effet hypotenseur et / ou d’hypotension orthostatique. La surveillance clinique de l’hypotension orthostatique est recommandée lors de l’administration concomitante d’alpha-1-bloquant.

Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

La co-administration de ces médicaments avec l’éplérénone peut potentiellement augmenter les effets antihypertenseurs et le risque d’hypotension orthostatique.

Glucocorticoïdes, tétracosactide

La co-administration de ces médicaments avec l’éplérénone peut potentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétention de sodium et de liquide).

Interactions pharmacocinétiques

Des études in vitro indiquent que l’éplérénone n’est pas un inhibiteur des isozymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L’éplérénone n’est pas un substrat ou un inhibiteur de la P-glycoprotéine.

Digoxin

L’exposition systémique (ASC) à la digoxine augmente de 16% (IC à 90%: 4% – 30%) lorsqu’elle est administrée en concomitance avec l’éplérénone. La prudence est recommandée lorsque la digoxine est administrée près de la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique.

Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée avec la warfarine. La prudence est recommandée lorsque la warfarine est administrée près de la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique.

Substrats du CYP3A4

Les résultats d’études pharmacocinétiques avec des substrats de la sonde CYP3A4, à savoir le midazolam et le cisapride, n’ont montré aucune interaction pharmacocinétique significative lorsque ces médicaments étaient co-administrés avec l’éplérénone.

Inhibiteurs du CYP3A4

– Inhibiteurs puissants du CYP3A4: Des interactions pharmacocinétiques significatives peuvent survenir lorsque l’éplérénone est co-administrée avec des médicaments qui inhibent l’enzyme CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole 200 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 441% de l’ASC de l’éplérénone (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’éplérénone et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazadone, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

– Inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4: L’administration concomitante d’érythromycine, de saquinavir, d’amiodarone, de diltiazem, de vérapamil ou de fluconazole a entraîné des interactions pharmacocinétiques significatives avec des augmentations de l’ordre de 98 à 187%. Le dosage de l’éplérénone ne doit donc pas dépasser 25 mg lorsque des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4 sont co-administrés avec l’éplérénone (voir rubrique 4.2).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de millepertuis (un puissant inducteur du CYP3A4) et de l’éplérénone a entraîné une diminution de 30% de l’ASC de l’éplérénone. Une diminution plus prononcée de l’ASC de l’éplérénone peut survenir avec des inducteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine. En raison du risque de diminution de l’efficacité de l’éplérénone, l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) et d’éplérénone n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Antiacides

Sur la base des résultats d’une étude clinique pharmacocinétique, aucune interaction significative n’est attendue lorsque les antiacides sont co-administrés avec l’éplérénone.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’éplérénone chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effets indésirables directs ou indirects en ce qui concerne la grossesse, le développement embryofœtal, la parturition et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence devrait être exercée en prescrivant eplerenone aux femmes enceintes.

Allaitement maternel

On ignore si l’éplérénone est excrétée dans le lait maternel humain après administration orale. Cependant, les données précliniques montrent que l’éplérénone et / ou les métabolites sont présents dans le lait maternel chez le rat et que les ratons exposés par cette voie se développent normalement. En raison du potentiel inconnu pour les effets néfastes sur le nourrisson allaité, une décision devrait être prise s’il faut arrêter l’allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament à la mère.

La fertilité

Il n’y a pas de données humaines disponibles sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet de l’éplérénone sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été réalisée. L’éplérénone ne provoque pas de somnolence ou d’altération de la fonction cognitive, mais lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il doit être pris en compte que des étourdissements peuvent survenir pendant le traitement.

4.8 Effets indésirables

Dans deux études (EPHESUS) et éplérénone dans l’hospitalisation des patients légers et l’étude de survie dans l’insuffisance cardiaque [EMPHASIS-HF], l’incidence globale des événements indésirables signalés avec l’éplérénone était similaire à placebo.

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont ceux qui sont suspectés d’être liés au traitement et qui sont supérieurs au placebo ou qui sont significatifs et significativement supérieurs au placebo, ou qui ont été observés au cours de la surveillance post-commercialisation. Les événements indésirables sont répertoriés par système de corps et fréquence absolue.

Les fréquences sont définies comme:

Très commun (≥ 1/10)

Commun (≥ 1/100 à <1/10),

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100).

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent: pyélonéphrite, infection, pharyngite

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent : éosinophilie

Troubles endocriniens

Peu fréquent: hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperkaliémie (voir rubriques 4.3 et 4.4), hypercholestérolémie

Peu fréquent : hyponatrémie, déshydratation, hypertriglycéridémie

Troubles psychiatriques

Fréquent : l’insomnie

Troubles du système nerveux

Fréquent : vertiges, syncope, mal de tête

Peu fréquent : hypoesthésie

Troubles cardiaques

Commun: insuffisance ventriculaire gauche, fibrillation auriculaire

Peu fréquent : tachycardie

Troubles vasculaires

Fréquent : hypotension

Peu fréquent : membre de la thrombose artérielle, hypotension orthostatique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: toux

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent : diarrhée, nausée, constipation, vomissement

Peu fréquent : flatulence

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : cholécystite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée, prurit

Peu fréquent : hyperhidrose, angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: spasme musculaire, mal de dos

Peu fréquent : douleur musculo-squelettique

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent : insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: asthénie

Peu fréquent : malaise

Enquêtes

Fréquent : augmentation de l’urémie sanguine, augmentation de la créatininémie

Peu fréquent: diminution du récepteur du facteur de croissance épidermique, augmentation de la glycémie

Dans EPHESUS, il y avait numériquement plus de cas d’accident vasculaire cérébral dans le groupe très âgé (≥ 75 ans). Il n’y avait cependant pas de différence statistiquement significative entre la survenue d’AVC dans les groupes éplérénone (30) et placebo (22). Dans EMPHASIS-HF, le nombre de cas d’AVC chez les personnes très âgées (≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénone et de 8 dans le groupe placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucun cas d’événement indésirable associé à un surdosage d’éplérénone chez l’homme n’a été rapporté. La manifestation la plus probable d’une surdose humaine serait une hypotension ou une hyperkaliémie. L’éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Il a été démontré que l’éplérénone se lie beaucoup au charbon de bois. En cas d’hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré. Si une hyperkaliémie se développe, un traitement standard doit être instauré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de l’aldostérone, code ATC: C03DA04

Mécanisme d’action

L’éplérénone a une sélectivité relative dans la liaison aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants par rapport à sa liaison aux récepteurs recombinants humains des glucocorticoïdes, de la progestérone et des androgènes. L’éplérénone empêche la liaison de l’aldostérone, une hormone clé du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui intervient dans la régulation de la pression artérielle et dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.

Effets pharmacodynamiques

Il a été démontré que l’éplérénone produit des augmentations soutenues de la rénine plasmatique et de l’aldostérone sérique, ce qui est compatible avec l’inhibition de la rétroaction négative de l’aldostérone sur la sécrétion de rénine. L’augmentation de l’activité rénine plasmatique et les taux circulants d’aldostérone qui en résultent ne surmontent pas les effets de l’éplérénone.

Dans les études de dosage de l’insuffisance cardiaque chronique (classification II-IV de la NYHA), l’ajout d’éplérénone à la thérapie standard a entraîné des augmentations attendues de l’aldostérone selon la dose. De même, dans une sous-étude cardiorénale d’EPHESUS, la thérapie avec l’éplérénone a conduit à une augmentation significative de l’aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur minéralocorticoïde dans ces populations.

L’éplérénone a été étudiée dans le cadre de l’étude sur l’efficacité et l’efficacité de l’insuffisance cardiaque liée à l’infarctus du myocarde post-aiguë chez l’éplérénone (EPHESUS). EPHESUS était une étude à double insu, contrôlée par placebo, d’une durée de 3 ans, chez 6632 sujets avec infarctus aigu du myocarde (IM), dysfonction ventriculaire gauche (mesurée par la fraction d’éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤ 40%) et signes cliniques de l’insuffisance cardiaque. Dans les 3-14 jours (médiane 7 jours) après un IM aigu, les sujets ont reçu l’éplérénone ou le placebo en plus des thérapies standard à une dose initiale de 25 mg une fois par jour et titrés à la dose cible de 50 mg une fois par jour après 4 semaines. le potassium était <5,0 mmol / L. Au cours de l’étude, les sujets ont reçu des soins standards comprenant de l’acide acétylsalicylique (92%), des inhibiteurs de l’ECA (90%), des bêtabloquants (83%), des nitrates (72%), des diurétiques de l’anse (66%) ou des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase. %).

Dans EPHESUS, les critères d’évaluation co-primaires étaient la mortalité toutes causes confondues et le critère d’évaluation combiné du décès CV ou de l’hospitalisation CV; 14,4% des sujets assignés à l’éplérénone et 16,7% des sujets assignés au placebo sont morts (toutes causes confondues), tandis que 26,7% des sujets assignés à l’éplérénone et 30,0% assignés au placebo ont atteint le critère combiné de décès ou d’hospitalisation CV. Ainsi, dans l’EPHESUS, l’éplérénone a réduit le risque de décès quelle qu’en soit la cause de 15% (RR 0,85, IC 95%, 0,75-0,96, p = 0,008) par rapport au placebo, principalement en réduisant la mortalité cardiovasculaire (CV). Le risque de décès CV ou d’hospitalisation CV a été réduit de 13% avec l’éplérénone (RR 0,87, IC 95%, 0,79-0,95, p = 0,002). Les réductions absolues du risque pour les paramètres toutes causes confondues et la mortalité CV / hospitalisation étaient de 2,3 et 3,3%, respectivement. L’efficacité clinique a été principalement démontrée lorsque le traitement par éplérénone a été initié chez des sujets âgés de moins de 75 ans. Les avantages de la thérapie chez les sujets de plus de 75 ans ne sont pas claires. La classification fonctionnelle de la NYHA s’est améliorée ou est restée stable pour une proportion statistiquement significativement plus élevée de sujets recevant l’éplérénone par rapport au placebo. L’incidence de l’hyperkaliémie était de 3,4% dans le groupe éplérénone contre 2,0% dans le groupe placebo (p <0,001). L’incidence de l’hypokaliémie était de 0,5% dans le groupe éplérénone vs 1,5% dans le groupe placebo (p <0,001)

Aucun effet constant de l’éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée du QRS ou l’intervalle PR ou QT n’a été observé chez 147 sujets normaux évalués pour des modifications électrocardiographiques au cours d’études pharmacocinétiques.

Dans l’étude EMPHASIS-HF (Eplérénone dans l’hospitalisation des patients légers et étude de survie dans l’insuffisance cardiaque), l’effet de l’éplérénone a été étudié sur les résultats cliniques chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque systolique et des symptômes légers (classe fonctionnelle II de la NYHA).

Les sujets étaient inclus s’ils avaient au moins 55 ans, avaient une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 30% ou FEVG ≤ 35% en plus de la durée du QRS> 130 msec, et étaient hospitalisés pour des raisons cardiovasculaires (CV) 6 mois avant l’inclusion ou avaient un taux plasmatique de peptide natriurétique de type B (BNP) d’au moins 250 pg / ml ou un taux plasmatique de pro-BNP N-terminal d’au moins 500 pg / ml chez les hommes (750 pg / ml). chez les femmes). L’éplérénone a été instaurée à la dose de 25 mg une fois par jour et a été augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour si le taux sérique de potassium était <5,0 mmol / L. Alternativement, si le débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) était de 30-49 ml / min / 1,73 m 2 , l’éplérénone a été démarrée à 25 mg tous les deux jours, et a augmenté à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pour le traitement par éplérénone ou placebo incluant un traitement de base des diurétiques (85%), des IEC (78%), des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (19%), des bêtabloquants (87% ), des anti thrombotiques (88%), des hypolipidémiants (63%) et des glycosides digitaliques (27%). La FEVG moyenne était d’environ 26% et la durée moyenne du QRS était d’environ 122 msec. La plupart des sujets (83,4%) ont déjà été hospitalisés pour des raisons de CV dans les 6 mois suivant la randomisation, avec environ 50% d’entre eux en raison d’une insuffisance cardiaque. Environ 20% des sujets avaient un défibrillateur implantable ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère principal, la mort par cause cardiovasculaire ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque sont survenus chez 249 sujets (18,3%) du groupe éplérénone et 356 sujets (25,9%) du groupe placebo (RR 0,63, IC 95%, 0,54-0,74; p < 0,001). L’effet de l’éplérénone sur les résultats du critère d’évaluation principal était constant dans tous les sous-groupes pré-spécifiés.

Le critère d’évaluation secondaire de la mortalité toutes causes confondues était de 171 sujets (12,5%) dans le groupe éplérénone et de 213 (15,5% sujets) dans le groupe placebo (RR 0,76, IC 95%, 0,62-0,93, p = 0,008). La mort par CV a été rapportée chez 147 (10,8% des sujets) dans le groupe éplérénone et 185 (13,5%) dans le groupe placebo (RR 0,76, IC 95%, 0,61-0,94, p = 0,01).

Pendant l’étude, une hyperkaliémie (taux de potassium sérique> 5,5 mmol / L) a été rapportée chez 158 (11,8% des sujets) du groupe éplérénone et chez 96 (7,2% des sujets) du groupe placebo (p <0,001). L’hypokaliémie, définie par des taux sériques de potassium <4,0 mmol / L, était statistiquement plus faible avec l’éplérénone comparativement au placebo (38,9% pour l’éplérénone comparativement à 48,4% pour le placebo, p <0,0001).

Population pédiatrique:

L’éplérénone n’a pas été étudiée chez des sujets pédiatriques atteints d’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de 10 semaines sur des sujets pédiatriques hypertendus (âgés de 4 à 17 ans, n = 304), l’éplérénone, à des doses (de 25 mg à 100 mg par jour) produisant une exposition similaire à celle des adultes, n’a pas diminué. la pression artérielle efficacement. Dans cette étude et dans une étude de sécurité pédiatrique d’un an chez 149 sujets, le profil de sécurité était similaire à celui des adultes. L’éplérénone n’a pas été étudiée chez des sujets hypertendus de moins de 4 ans, car l’étude chez des sujets pédiatriques plus âgés a montré un manque d’efficacité (voir rubrique 4.2).

Aucun effet (à long terme) sur l’état hormonal chez les sujets pédiatriques n’a été étudié.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité absolue de l’éplérénone est de 69% après l’administration d’un comprimé oral à 100 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 2 heures. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et les aires sous la courbe (ASC) sont proportionnelles à la dose pour des doses de 10 à 100 mg et inférieures à la dose proportionnelle à des doses supérieures à 100 mg. L’état d’équilibre est atteint dans les 2 jours. L’absorption n’est pas affectée par la nourriture.

Distribution

La liaison de l’éplérénone aux protéines plasmatiques est d’environ 50% et est principalement liée aux glycoprotéines alpha 1-acides. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est estimé à 50 (± 7) L. L’éplérénone ne se fixe pas préférentiellement aux globules rouges.

Biotransformation

Le métabolisme de l’éplérénone est principalement médié par le CYP3A4. Aucun métabolite actif de l’éplérénone n’a été identifié dans le plasma humain.

Élimination

Moins de 5% d’une dose d’éplérénone est récupérée sous forme inchangée dans l’urine et les fèces. Après l’administration orale d’une dose unique de médicament radiomarqué, environ 32% de la dose a été excrétée dans les fèces et environ 67% ont été excrétés dans l’urine. La demi-vie d’élimination de l’éplérénone est d’environ 3 à 5 heures. La clairance plasmatique apparente est d’environ 10 L / h.

Populations spéciales

Âge, sexe et race

La pharmacocinétique de l’éplérénone à la dose de 100 mg une fois par jour a été étudiée chez les personnes âgées (≥ 65 ans), chez les hommes et les femmes et chez les Noirs. La pharmacocinétique de l’éplérénone n’a pas différé significativement entre les mâles et les femelles. À l’état d’équilibre, les sujets âgés présentaient une augmentation de la Cmax (22%) et de l’ASC (45%) par rapport aux sujets plus jeunes (18 à 45 ans). À l’état d’équilibre, la Cmax était inférieure de 19% et l’ASC était inférieure de 26% chez les Noirs (voir rubrique 4.2.).

Population pédiatrique

Un modèle pharmacocinétique de population pour les concentrations d’éplérénone provenant de deux études chez 51 patients hypertendus pédiatriques âgés de 4 à 16 ans a révélé que le poids corporel du patient avait un effet statistiquement significatif sur le volume de distribution de l’éplérénone, mais pas sur sa clairance. Le volume de distribution de l’éplérénone et l’exposition maximale chez un sujet pédiatrique plus lourd devraient être similaires à ceux observés chez un adulte de poids corporel similaire; chez un patient de 45 kg plus léger, le volume de distribution est inférieur d’environ 40% et l’exposition maximale devrait être supérieure à celle des adultes typiques. Le traitement à l’éplérénone a été initié à 25 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques et augmenté à 25 mg deux fois par jour après 2 semaines et éventuellement à 50 mg deux fois par jour, si cela est cliniquement indiqué. À ces doses, les concentrations d’éplérénone les plus élevées observées chez les enfants ne sont pas significativement plus élevées que chez les adultes qui commencent à 50 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’éplérénone a été évaluée chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale et chez des patients hémodialysés. Par rapport aux sujets témoins, l’ASC et la Cmax à l’état d’équilibre ont augmenté respectivement de 38% et de 24% chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et de 26% et 3% respectivement chez les patients sous hémodialyse. Aucune corrélation n’a été observée entre la clairance plasmatique de l’éplérénone et la clairance de la créatinine. L’éplérénone n’est pas éliminée par hémodialyse (voir rubrique 4.4.).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’éplérénone 400 mg a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et comparée à celle de sujets normaux. La Cmax et l’ASC de l’éplérénone à l’état d’équilibre ont été augmentées respectivement de 3,6% et 42% (voir rubrique 4.2). Comme l’utilisation de l’éplérénone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’éplérénone est contre-indiquée chez les patients de ce groupe (voir rubrique 4.3).

Arrêt cardiaque

La pharmacocinétique de l’éplérénone à 50 mg a été évaluée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque (classification NYHA II-IV). Comparativement aux sujets sains appariés selon l’âge, le poids et le sexe, l’ASC et la Cmax à l’état d’équilibre chez les patients insuffisants cardiaques étaient respectivement de 38% et 30% plus élevées. Conformément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique de population de l’éplérénone basée sur un sous-groupe de patients d’EPHESUS indique que la clairance de l’éplérénone chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque était similaire à celle observée chez les sujets âgés en bonne santé.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité pour la reproduction n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Dans les études de toxicité à doses répétées, une atrophie de la prostate a été observée chez les rats et les chiens à des niveaux d’exposition légèrement supérieurs aux niveaux d’exposition clinique. Les changements prostatiques n’étaient pas associés à des conséquences fonctionnelles indésirables. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique (E468)

Hypromellose (E464)

Laurylsulfate de sodium

Talc (E553b)

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette

Hypromellose (E464)

Polysorbate 80 (E433)

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Cloques en PVC / Aluminium

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés

dose unitaire de 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 ou 100 x 1 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0639

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 février 2015

Date du dernier renouvellement: 4 février 2017

10. Date de révision du texte

4 février 2017