Eplérénone 25 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Eplérénone 25 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’éplérénone.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé de 25 mg contient 35,52 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Eplerenone 25 mg comprimés pelliculés sont des comprimés jaunes, pelliculés, ronds, biconvexes, portant l’inscription «EP1» sur une face et «M» sur l’autre face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’éplérénone est indiquée

• en plus du traitement standard, y compris les bêtabloquants, pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40%) et des signes cliniques d’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent.

• en plus du traitement optimal standard, pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez les patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA et de dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤ 30%) (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Pour l’ajustement individuel de la dose, les forces de 25 mg et 50 mg sont disponibles. La posologie maximale est de 50 mg par jour.

Pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque post-infarctus du myocarde

La dose d’entretien recommandée de l’éplérénone est de 50 mg une fois par jour (DO). Le traitement doit être initié à 25 mg une fois par jour et titré à la dose cible de 50 mg une fois par jour, de préférence dans les 4 semaines, en tenant compte du taux sérique de potassium (voir le tableau 1). Le traitement par l’éplérénone doit généralement débuter dans les 3 à 14 jours suivant un infarctus aigu du myocarde.

Pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA

Pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique de classe II de la NYHA, le traitement doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour et titré à la dose cible de 50 mg une fois par jour de préférence dans les 4 semaines; en tenant compte du taux sérique de potassium (voir le tableau 1 et la section 4.4).

Les patients dont la concentration sérique de potassium est> 5,0 mmol / L ne doivent pas être traités par l’éplérénone (voir rubrique 4.3).

Le potassium sérique doit être mesuré avant le début du traitement par l’éplérénone, au cours de la première semaine et un mois après le début du traitement ou de l’ajustement posologique. Le potassium sérique doit être évalué périodiquement comme nécessaire par la suite.

Après l’initiation, la dose doit être ajustée en fonction du taux sérique de potassium, comme indiqué dans le Tableau 1.

Tableau 1: Tableau d’ajustement de la dose après l’initiation

Potassium sérique (mmol / L)

action

Ajustement de dose

<5.0

Augmenter

25 mg EOD * à 25 mg OD

25 mg OD à 50 mg OD

5,0 – 5,4

Maintenir

Aucun ajustement de la dose

5,5 – 5,9

Diminution

50 mg OD à 25 mg OD

25 mg OD à 25 mg EOD *

25 mg EOD * à retenir

≥ 6.0

Retenir

N / A

* EOD: Tous les autres jours

Après la rétention de l’éplérénone due au potassium sérique ≥ 6,0 mmol / L, l’éplérénone peut être recommencée à une dose de 25 mg tous les deux jours lorsque les taux de potassium sont tombés en dessous de 5,0 mmol / L.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’éplérénone chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2.

Personnes âgées

Aucun ajustement initial de dose n’est requis chez les personnes âgées. En raison d’une diminution de la fonction rénale liée à l’âge, le risque d’hyperkaliémie est augmenté chez les patients âgés. Ce risque peut être encore accru lorsque la co-morbidité associée à une exposition systémique accrue est également présente, en particulier une insuffisance hépatique légère à modérée. Une surveillance périodique du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement initial de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Une surveillance périodique du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.4) et des doses ajustées conformément au Tableau 1.

Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl 30-60 ml / min) doivent être débutés à 25 mg tous les deux jours, et la dose doit être ajustée en fonction du taux de potassium (voir Tableau 1). Une surveillance périodique du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.4).

Il n’y a aucune expérience chez les patients avec CrCl <50 ml / min avec insuffisance cardiaque post-IM. L’utilisation de l’éplérénone chez ces patients doit être effectuée avec prudence.

Des doses supérieures à 25 mg par jour n’ont pas été étudiées chez des patients ayant un taux de CrCl <50 ml / min.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml / min) sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).

L’éplérénone n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement initial de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En raison d’une exposition systémique accrue à l’éplérénone chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance fréquente et régulière de la kaliémie est recommandée chez ces patients, en particulier chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant

En cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4, par exemple l’amiodarone, le diltiazem et le vérapamil, la dose de 25 mg peut être initiée. Le dosage ne doit pas dépasser 25 mg OD (voir rubrique 4.5).

Méthode d’administration

Pour usage oral.

L’éplérénone peut être administrée avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Patients ayant un taux sérique de potassium> 5,0 mmol / L au début

– Patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml par minute par 1,73 m 2 )

– Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh)

– Patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, ritonavir, nelfinavir, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5)

– L’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec l’éplérénone

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hyperkaliémie

Conformément à son mécanisme d’action, une hyperkaliémie peut survenir avec l’éplérénone. Les taux sériques de potassium doivent être surveillés chez tous les patients au début du traitement et avec un changement de posologie. Par la suite, une surveillance périodique est recommandée, en particulier chez les patients à risque de développer une hyperkaliémie, tels que les patients âgés, les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2) et les patients diabétiques. L’utilisation de suppléments de potassium après le début du traitement par l’éplérénone n’est pas recommandée, en raison d’un risque accru d’hyperkaliémie. Il a été démontré que la réduction de la dose d’éplérénone diminue les taux sériques de potassium. Dans une étude, il a été démontré que l’ajout d’hydrochlorothiazide à l’éplérénone compensait les augmentations du taux de potassium sérique.

Le risque d’hyperkaliémie peut augmenter lorsque l’éplérénone est utilisée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et / ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA). La combinaison d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec l’éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Altération de la fonction rénale

Les taux de potassium doivent être surveillés régulièrement chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris la microalbuminurie diabétique. Le risque d’hyperkaliémie augmente avec la diminution de la fonction rénale. Alors que les données de l’étude sur l’efficacité et l’efficacité de l’insuffisance cardiaque de l’infarctus du myocarde post-aiguë (EPHESUS) chez les patients atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie sont limitées, une augmentation de l’hyperkaliémie a été observée chez ce petit nombre de patients. Par conséquent, ces patients doivent être traités avec prudence. L’éplérénone n’est pas éliminée par hémodialyse.

Fonction hépatique altérée

Aucune élévation de la kaliémie au-dessus de 5,5 mmol / L n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B de Child Pugh). Les niveaux d’électrolytes doivent être surveillés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’utilisation de l’éplérénone chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’a pas été évaluée et son utilisation est donc contre-indiquée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’éplérénone et d’inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Le lithium, la ciclosporine, le tacrolimus doivent être évités pendant le traitement par l’éplérénone (voir rubrique 4.5).

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques épargnant le potassium et suppléments de potassium

En raison du risque accru d’hyperkaliémie, l’éplérénone ne doit pas être administré aux patients recevant d’autres diurétiques d’épargne potassique et des suppléments de potassium (voir rubrique 4.3). Les diurétiques épargneurs de potassium peuvent également potentialiser l’effet des agents anti-hypertenseurs et d’autres diurétiques.

Inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA)

Le risque d’hyperkaliémie peut augmenter lorsque l’éplérénone est utilisée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et / ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA). Une surveillance étroite de la fonction rénale du potassium et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chez les patients à risque d’insuffisance rénale, par exemple les personnes âgées. La triple association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) avec l’éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lithium

Des études d’interaction médicamenteuse de l’éplérénone n’ont pas été menées avec le lithium. Cependant, une toxicité du lithium a été rapportée chez des patients recevant du lithium en concomitance avec des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA (voir rubrique 4.4). La co-administration d’éplérénone et de lithium doit être évitée. Si cette association apparaît nécessaire, les concentrations plasmatiques de lithium doivent être surveillées (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une altération de la fonction rénale et augmenter le risque d’hyperkaliémie. L’utilisation concomitante d’éplérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Si nécessaire, une surveillance étroite du potassium sérique et de la fonction rénale est recommandée lorsque la ciclosporine et le tacrolimus doivent être administrés pendant le traitement par l’éplérénone (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Le traitement par les AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë en agissant directement sur la filtration glomérulaire, en particulier chez les patients à risque (patients âgés et / ou déshydratés). Les patients recevant de l’éplérénone et des AINS doivent être correctement hydratés et être surveillés pour la fonction rénale avant de commencer le traitement.

Trimethoprim

L’administration concomitante de triméthoprime et d’éplérénone augmente le risque d’hyperkaliémie. La surveillance de la fonction rénale du potassium et de la fonction rénale doit être effectuée, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale et chez les personnes âgées.

Alpha-1-bloquants (ex: prazosine, alfuzosine)

Lorsque les alpha-1-bloquants sont associés à l’éplérénone, il existe un potentiel d’augmentation de l’effet hypotenseur et / ou d’hypotension orthostatique. La surveillance clinique de l’hypotension orthostatique est recommandée lors de l’administration concomitante d’alpha-1-bloquant.

Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

La co-administration de ces médicaments avec l’éplérénone peut potentiellement augmenter les effets antihypertenseurs et le risque d’hypotension orthostatique.

Glucocorticoïdes, tétracosactide

La co-administration de ces médicaments avec l’éplérénone peut potentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétention de sodium et de liquide).

Interactions pharmacocinétiques

Des études in vitro indiquent que l’éplérénone n’est pas un inhibiteur des isozymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L’éplérénone n’est pas un substrat ou un inhibiteur de la P-glycoprotéine.

Digoxin

L’exposition systémique (ASC) à la digoxine augmente de 16% (IC à 90%: 4% – 30%) lorsqu’elle est administrée en concomitance avec l’éplérénone. La prudence est recommandée lorsque la digoxine est administrée près de la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique.

Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée avec la warfarine. La prudence est recommandée lorsque la warfarine est administrée près de la limite supérieure de l’intervalle thérapeutique.

Substrats du CYP3A4: Les résultats d’études pharmacocinétiques avec des substrats de la sonde CYP3A4, à savoir le midazolam et le cisapride, n’ont montré aucune interaction pharmacocinétique significative lorsque ces médicaments étaient co-administrés avec l’éplérénone.

Inhibiteurs du CYP3A4:

Inhibiteurs puissants du CYP3A4: Des interactions pharmacocinétiques significatives peuvent survenir lorsque l’éplérénone est co-administrée avec des médicaments qui inhibent l’enzyme CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole 200 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 441% de l’ASC de l’éplérénone (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’éplérénone et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazadone, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4: L’ administration concomitante d’érythromycine, de saquinavir, d’amiodarone, de diltiazem, de vérapamil et de fluconazole a entraîné des interactions pharmacocinétiques significatives avec des augmentations de l’ordre de grandeur allant de 98% à 187%. Le dosage de l’éplérénone ne doit donc pas dépasser 25 mg par jour lorsque des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4 sont co-administrés avec l’éplérénone (voir rubrique 4.2).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de millepertuis (un puissant inducteur du CYP3A4) et de l’éplérénone a entraîné une diminution de 30% de l’ASC de l’éplérénone. Une diminution plus prononcée de l’ASC de l’éplérénone peut survenir avec des inducteurs plus puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine. En raison du risque de diminution de l’efficacité de l’éplérénone, l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) et d’éplérénone n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Antiacides

Sur la base des résultats d’une étude clinique pharmacocinétique, aucune interaction significative n’est attendue lorsque les antiacides sont co-administrés avec l’éplérénone.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’éplérénone chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effets indésirables directs ou indirects en ce qui concerne la grossesse, le développement embryofœtal, la parturition et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence devrait être exercée en prescrivant eplerenone aux femmes enceintes.

Allaitement maternel

On ignore si l’éplérénone est excrétée dans le lait maternel humain après administration orale. Cependant, les données précliniques montrent que l’éplérénone et / ou les métabolites sont présents dans le lait maternel chez le rat et que les ratons exposés par cette voie se développent normalement. En raison du potentiel inconnu pour les effets néfastes sur le nourrisson allaité, une décision devrait être prise s’il faut arrêter l’allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament à la mère.

La fertilité

Il n’y a pas de données humaines disponibles sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet de l’éplérénone sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a été réalisée. L’éplérénone ne provoque pas de somnolence ou d’altération de la fonction cognitive, mais lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il doit être pris en compte que des étourdissements peuvent survenir pendant le traitement.

4.8 Effets indésirables

Dans deux études (EPHESUS) et Eplerenone dans l’hospitalisation des patients légers et l’étude de survie dans l’insuffisance cardiaque [EMPHASIS-HF], l’incidence globale des événements indésirables signalés avec l’éplérénone était similaire à celle de l’éplérénone. placebo.

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont ceux qui sont suspectés d’être liés au traitement et qui sont supérieurs au placebo ou qui sont significatifs et significativement supérieurs au placebo, ou qui ont été observés au cours de la surveillance post-commercialisation. Les événements indésirables sont répertoriés par système de corps et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme: Commun (≥1 / 100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Fréquence des ADR dans les études contrôlées par placebo sur l’éplérénone :

Infections et infestations

Fréquent: infection

Peu fréquent: pyélonéphrite, pharyngite

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent: éosinophilie

Troubles endocriniens

Peu fréquent: hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyperkaliémie (voir rubriques 4.3 et 4.4), hypercholestérolémie

Peu fréquent: hyponatrémie, déshydratation, hypertriglycéridémie,

Troubles psychiatriques

Fréquent: l’insomnie

Troubles du système nerveux

Fréquent: vertiges, syncope, mal de tête

Peu fréquent: hypoesthésie

Troubles cardiaques

Fréquent: insuffisance ventriculaire gauche, fibrillation auriculaire

Peu fréquent: tachycardie

Troubles vasculaires

Fréquent: hypotension

Peu fréquent: membre de la thrombose artérielle, hypotension orthostatique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: toux

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: diarrhée, nausée, constipation, vomissement

Peu fréquent: flatulence

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: cholécystite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée, prurit

Peu fréquent: hyperhidrose, angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, maux de dos

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: asthénie

Peu fréquent: malaise

Enquêtes

Fréquent: augmentation de l’urémie sanguine , augmentation de la créatinine sanguine

Peu fréquent: diminution du récepteur du facteur de croissance épidermique, augmentation de la glycémie

Dans EPHESUS, il y avait numériquement plus de cas d’accident vasculaire cérébral dans le groupe très âgé (≥ 75 ans). Il n’y avait cependant pas de différence statistiquement significative entre la survenue d’AVC dans les groupes éplérénone (30) et placebo (22). Dans EMPHASIS-HF, le nombre de cas d’AVC chez les personnes très âgées (≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénone et de 8 dans le groupe placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucun cas d’événement indésirable associé à un surdosage d’éplérénone chez l’homme n’a été rapporté. La manifestation la plus probable d’une surdose humaine serait une hypotension ou une hyperkaliémie. L’éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Il a été démontré que l’éplérénone se lie beaucoup au charbon de bois. En cas d’hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré. Si une hyperkaliémie se développe, un traitement standard doit être instauré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes de l’aldostérone.

Code ATC: C03DA04

Mécanisme d’action

L’éplérénone a une sélectivité relative dans la liaison aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants par rapport à sa liaison aux récepteurs recombinants humains des glucocorticoïdes, de la progestérone et des androgènes. L’éplérénone empêche la liaison de l’aldostérone, une hormone clé du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui intervient dans la régulation de la pression artérielle et dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.

Effets pharmacodynamiques

Il a été démontré que l’éplérénone produit des augmentations soutenues de la rénine plasmatique et de l’aldostérone sérique, ce qui est compatible avec l’inhibition de la rétroaction négative de l’aldostérone sur la sécrétion de rénine. L’augmentation de l’activité rénine plasmatique et les taux circulants d’aldostérone qui en résultent ne surmontent pas les effets de l’éplérénone. Dans les études de dosage de l’insuffisance cardiaque chronique (classification II-IV de la NYHA), l’ajout d’éplérénone à la thérapie standard a entraîné des augmentations attendues de l’aldostérone selon la dose. De même, dans une sous-étude cardiorénale d’EPHESUS, la thérapie avec l’éplérénone a conduit à une augmentation significative de l’aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur minéralocorticoïde dans ces populations.

L’éplérénone a été étudiée dans le cadre de l’étude sur l’efficacité et l’efficacité de l’insuffisance cardiaque liée à l’infarctus du myocarde post-aiguë chez l’éplérénone (EPHESUS). EPHESUS était une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 ans chez 6632 patients présentant un infarctus aigu du myocarde (IM), un dysfonctionnement ventriculaire gauche (mesuré par la fraction d’éjection ventriculaire gauche [40]) et des signes cliniques de l’insuffisance cardiaque. Dans les 3 à 14 jours (médiane 7 jours) après un IM aigu, les patients recevaient de l’éplérénone ou un placebo en plus des thérapies standard à une dose initiale de 25 mg une fois par jour et titré à la dose cible de 50 mg une fois par jour après 4 semaines. était <5,0 mmol / L. Au cours de l’étude, les patients ont reçu des soins standard comprenant de l’acide acétylsalicylique (92%), des inhibiteurs de l’ECA (90%), des bêtabloquants (83%), des nitrates (72%), des diurétiques de l’anse (66%) ou des inhibiteurs de l’HMG CoA réductase. %).

Dans EPHESUS, les critères d’évaluation co-primaires étaient la mortalité toutes causes confondues et le critère d’évaluation combiné du décès CV ou de l’hospitalisation CV; 14,4% des patients assignés à l’éplérénone et 16,7% des patients assignés au placebo sont décédés (toutes causes confondues), tandis que 26,7% des patients assignés à l’éplérénone et 30,0% assignés au placebo ont atteint le critère combiné de décès CV ou d’hospitalisation. Ainsi, dans l’EPHESUS, l’éplérénone a réduit le risque de décès quelle qu’en soit la cause de 15% (RR 0,85, IC 95%, 0,75-0,96, p = 0,008) par rapport au placebo, principalement en réduisant la mortalité cardiovasculaire (CV). Le risque de décès CV ou d’hospitalisation CV a été réduit de 13% avec l’éplérénone (RR 0,87, IC 95%, 0,79-0,95, p = 0,002). Les réductions absolues du risque pour les paramètres toutes causes confondues et la mortalité CV / hospitalisation étaient de 2,3 et 3,3%, respectivement. L’efficacité clinique a été principalement démontrée lorsque le traitement par éplérénone a été initié chez des patients âgés de moins de 75 ans. Les avantages de la thérapie chez les patients de plus de 75 ans ne sont pas clairs. La classification fonctionnelle de la NYHA s’est améliorée ou est restée stable pour une proportion statistiquement significativement plus élevée de patients recevant l’éplérénone par rapport au placebo. L’incidence de l’hyperkaliémie était de 3,4% dans le groupe éplérénone contre 2,0% dans le groupe placebo (p <0,001). L’incidence de l’hypokaliémie était de 0,5% dans le groupe éplérénone contre 1,5% dans le groupe placebo (p <0,001).

Aucun effet constant de l’éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée du QRS ou l’intervalle PR ou QT n’a été observé chez 147 sujets normaux évalués pour des modifications électrocardiographiques au cours d’études pharmacocinétiques.

Dans l’étude EMPHASIS-HF (Eplérénone dans l’hospitalisation des patients légers et étude de survie dans l’insuffisance cardiaque), l’effet de l’éplérénone ajouté au traitement standard a été étudié chez des patients présentant une insuffisance cardiaque systolique et des symptômes légers (classe fonctionnelle II de la NYHA).

Les patients étaient inclus s’ils avaient au moins 55 ans, avaient une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 30% ou FEVG ≤ 35% en plus de la durée QRS> 130 msec, et étaient hospitalisés pour des raisons cardiovasculaires (CV) 6 mois avant l ‘inclusion ou avaient un taux plasmatique de peptide natriurétique de type B (BNP) d’ au moins 250 pg / ml ou un taux plasmatique de pro – BNP N – terminal d ‘au moins 500 pg / ml chez les hommes (750 pg / ml). chez les femmes). L’éplérénone a été instaurée à la dose de 25 mg une fois par jour et a été augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour si le taux sérique de potassium était <5,0 mmol / L.

Alternativement, si le DFG estimé était de 30-49 ml / min / 1,73 m 2 , l’éplérénone a été démarrée à 25 mg tous les deux jours, et a augmenté à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 patients ont été randomisés (en double aveugle) pour le traitement par éplérénone ou placebo incluant un traitement de base des diurétiques (85%), des IEC (78%), des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (19%), des bêtabloquants (87% ), des anti thrombotiques (88%), des hypolipidémiants (63%) et des glycosides digitaliques (27%). La FEVG moyenne était d’environ 26% et la durée moyenne du QRS était d’environ 122 msec. La plupart des patients (83,4%) ont déjà été hospitalisés pour des raisons de CV dans les 6 mois suivant la randomisation, avec environ 50% d’entre eux en raison d’une insuffisance cardiaque. Environ 20% des patients avaient un défibrillateur implantable ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère principal, la mort par cause cardiovasculaire ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque sont survenus chez 249 patients (18,3%) du groupe éplérénone et 356 patients (25,9%) du groupe placebo (RR 0,63, IC 95%, 0,54-0,74; p < 0,001). L’effet de l’éplérénone sur les résultats du critère d’évaluation principal était constant dans tous les sous-groupes pré-spécifiés.

Le critère secondaire de la mortalité toutes causes a été atteint par 171 patients (12,5%) dans le groupe éplérénone et 213 patients (15,5%) dans le groupe placebo (RR 0,76; IC 95%, 0,62-0,93; p = 0,008). La mort par CV a été rapportée chez 147 (10,8%) patients du groupe éplérénone et 185 (13,5%) patients du groupe placebo (RR 0,76, IC 95%, 0,61-0,94, p = 0,01).

Pendant l’étude, une hyperkaliémie (taux de potassium sérique> 5,5 mmol / L) a été rapportée chez 158 patients (11,8%) du groupe éplérénone et 96 patients (7,2%) du groupe placebo (p <0,001). L’hypokaliémie, définie par des taux sériques de potassium <4,0 mmol / L, était statistiquement plus faible avec l’éplérénone comparativement au placebo (38,9% pour l’éplérénone comparativement à 48,4% pour le placebo, p <0,0001).

Population pédiatrique:

L’éplérénone n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de 10 semaines chez des patients pédiatriques hypertendus (âgés de 4 à 16 ans, n = 304), l’éplérénone, à des doses (de 25 mg à 100 mg par jour) produisant une exposition similaire à celle des adultes, n’a pas diminué. la pression artérielle efficacement. Dans cette étude et dans une étude de sécurité pédiatrique d’un an chez 149 patients (âgés de 5 à 17 ans), le profil d’innocuité était similaire à celui des adultes. L’éplérénone n’a pas été étudiée chez les patients hypertendus âgés de moins de 4 ans, car l’étude chez les patients pédiatriques plus âgés a montré un manque d’efficacité (voir rubrique 4.2).

Aucun effet (à long terme) sur l’état hormonal chez les patients pédiatriques n’a été étudié.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité absolue de l’éplérénone est de 69% après l’administration d’un comprimé oral à 100 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 1,5 à 2 heures. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et les aires sous la courbe (ASC) sont proportionnelles à la dose pour des doses de 10 mg à 100 mg et inférieures à la dose proportionnelle à des doses supérieures à 100 mg. L’état d’équilibre est atteint dans les 2 jours. L’absorption n’est pas affectée par la nourriture.

Distribution

La liaison de l’éplérénone aux protéines plasmatiques est d’environ 50% et est principalement liée aux glycoprotéines alpha 1-acides. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est estimé à 42-90 L. L’éplérénone ne se lie pas préférentiellement aux globules rouges.

Biotransformation

Le métabolisme de l’éplérénone est principalement médié par le CYP3A4. Aucun métabolite actif de l’éplérénone n’a été identifié dans le plasma humain.

Élimination

Moins de 5% d’une dose d’éplérénone est récupérée sous forme inchangée dans l’urine et les fèces. Après l’administration orale d’une dose unique de médicament radiomarqué, environ 32% de la dose a été excrétée dans les fèces et environ 67% ont été excrétés dans l’urine. La demi-vie d’élimination de l’éplérénone est d’environ 3 à 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d’environ 10 L / h.

Populations spéciales

Âge, sexe et race: La pharmacocinétique de l’éplérénone à la dose de 100 mg une fois par jour a été étudiée chez les personnes âgées (≥ 65 ans), chez les hommes et les femmes et chez les Noirs. La pharmacocinétique de l’éplérénone n’a pas différé significativement entre les mâles et les femelles. À l’état d’équilibre, les sujets âgés présentaient une augmentation de la Cmax (22%) et de l’ASC (45%) par rapport aux sujets plus jeunes (18 à 45 ans). À l’état d’équilibre, la Cmax était inférieure de 19% et l’ASC était inférieure de 26% chez les Noirs. (voir la section 4.2).

Population pédiatrique

Un modèle pharmacocinétique de population pour les concentrations d’éplérénone provenant de deux études chez 51 patients hypertendus pédiatriques âgés de 4 à 16 ans a révélé que le poids corporel du patient avait un effet statistiquement significatif sur le volume de distribution de l’éplérénone, mais pas sur sa clairance. Le volume de distribution de l’éplérénone et l’exposition maximale chez un patient pédiatrique plus lourd devraient être similaires à ceux d’un adulte de poids corporel similaire; chez un patient de 45 kg plus léger, le volume de distribution est inférieur d’environ 40% et l’exposition maximale devrait être supérieure à celle des adultes typiques. Le traitement à l’éplérénone a été initié à 25 mg une fois par jour chez les patients pédiatriques et augmenté à 25 mg deux fois par jour après 2 semaines et éventuellement à 50 mg deux fois par jour, si cela est cliniquement indiqué. À ces doses, les concentrations d’éplérénone les plus élevées observées chez les enfants ne sont pas significativement plus élevées que chez les adultes qui commencent à 50 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’éplérénone a été évaluée chez des patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale et chez des patients hémodialysés. Par rapport aux sujets témoins, l’ASC et la Cmax à l’état d’équilibre ont augmenté respectivement de 38% et de 24% chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et de 26% et 3% respectivement chez les patients sous hémodialyse. Aucune corrélation n’a été observée entre la clairance plasmatique de l’éplérénone et la clairance de la créatinine. L’éplérénone n’est pas éliminée par hémodialyse (voir rubrique 4.4.).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’éplérénone 400 mg a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et comparée à celle de sujets normaux. La Cmax et l’ASC de l’éplérénone à l’état d’équilibre ont été augmentées respectivement de 3,6% et 42% (voir rubrique 4.2). Comme l’utilisation de l’éplérénone n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’éplérénone est contre-indiquée chez les patients de ce groupe (voir rubrique 4.3).

Arrêt cardiaque

La pharmacocinétique de l’éplérénone à 50 mg a été évaluée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque (classification NYHA II-IV). Comparativement aux sujets sains appariés selon l’âge, le poids et le sexe, l’ASC et la Cmax à l’état d’équilibre chez les patients insuffisants cardiaques étaient respectivement de 38% et 30% plus élevées. Conformément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique de population de l’éplérénone basée sur un sous-groupe de patients d’EPHESUS indique que la clairance de l’éplérénone chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque était similaire à celle observée chez les sujets âgés en bonne santé.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité pour la reproduction n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Dans les études de toxicité à doses répétées, une atrophie de la prostate a été observée chez les rats et les chiens à des niveaux d’exposition légèrement supérieurs aux niveaux d’exposition clinique. Les changements prostatiques n’étaient pas associés à des conséquences fonctionnelles indésirables. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tablet Core

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Hypromellose

Laurylsulfate de sodium

Talc

Stéarate de magnésium

Film-revêtement

Hypromellose 6cP

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Polysorbate 80

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de stockage

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en feuille de PVC / aluminium dans des boîtes contenant 20, 28, 30, 50, 90 et 100 comprimés et plaquettes thermoformées à dose unitaire dans des boîtes contenant 30 x 1, 50 x 1 et 90 x 1 comprimés.

Récipients en HDPE avec capuchons en PP contenant 28, 30, 90 et 250 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Génériques [UK] Limited t / a Mylan

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/1468

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

07 novembre 2014

10. Date de révision du texte

Novembre 2017