Epirubicin 2 mg / ml, solution injectable


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1. Nom du médicament

Epirubicin 2 mg / ml, solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chlorhydrate d’épirubicine 2 mg / ml

1 ml de solution injectable contient 2 mg de chlorhydrate d’épirubicine.

Chaque flacon de 5 ml de solution contient 10 mg de chlorhydrate d’épirubicine.

Chaque flacon de 10 ml de solution contient 20 mg de chlorhydrate d’épirubicine.

Chaque flacon de 25 ml de solution contient 50 mg de chlorhydrate d’épirubicine.

Chaque flacon de 50 ml de solution contient 100 mg de chlorhydrate d’épirubicine.

Chaque flacon de 100 ml de solution contient 200 mg de chlorhydrate d’épirubicine.

Excipient (s) à effet connu

Epirubicin 2 mg / ml, solution injectable contient du sodium (3,6 mg / ml ou 0,16 mmol / ml).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection

Une solution rouge claire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Chlorhydrate d’épirubicine 2 mg / ml, solution injectable est utilisé dans le traitement de diverses affections néoplasiques, notamment:

• Les carcinomes mammaires et gastriques,

Lorsqu’il est administré par voie intravésicale, ce médicament s’est avéré bénéfique dans le traitement de:

• Carcinome papillaire à cellules transitionnelles de la vessie,

• Carcinome in situ,

• Prophylaxie des récidives après résection transurétrale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Ce médicament est destiné à un usage intraveineux ou intravésical uniquement.

Administration intraveineuse

Il est conseillé d’administrer le chlorhydrate d’épirubicine par la tubulure d’une perfusion intraveineuse intraveineuse ou d’une perfusion de glucose après avoir vérifié que l’aiguille est correctement placée dans la veine. Des précautions doivent être prises pour éviter l’extravasation (voir rubrique 4.4). En cas d’extravasation, l’administration doit être arrêtée immédiatement.

Dose conventionnelle

Lorsque le chlorhydrate d’épirubicine est utilisé en monothérapie, la posologie recommandée chez l’adulte est de 60 à 90 mg / m 2 de surface corporelle. Le chlorhydrate d’épirubicine doit être injecté par voie intraveineuse pendant 3-5 minutes. La dose doit être répétée à des intervalles de 21 jours, selon l’état hématomédullaire du patient.

Si des signes de toxicité, y compris une neutropénie / une neutropénie sévère et une thrombocytopénie sévères (pouvant persister au jour 21), peuvent être nécessaires, il peut être nécessaire de modifier la dose ou de différer la dose subséquente.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein précoce présentant des ganglions lymphatiques positifs, des doses intraveineuses de chlorhydrate d’épirubicine allant de 100 mg / m 2 (dose unique le jour 1) à 120 mg / m 2 (en deux prises fractionnées le jour 1 et 8) toutes les 3-4 semaines, en association avec le cyclophosphamide par voie intraveineuse et le 5-fluorouracile et le tamoxifène par voie orale, sont recommandés.

Pour le traitement à forte dose, l’épirubicine peut être administrée en bolus intraveineux pendant 3 à 5 minutes ou en perfusion d’une durée maximale de 30 minutes.

Des doses plus faibles (60-75 mg / m 2 pour le traitement conventionnel et 105-120 mg / m 2 pour le traitement à forte dose) sont recommandées chez les patients dont la moelle osseuse a été altérée par une chimiothérapie ou une radiothérapie antérieure, ou par la moelle osseuse néoplasique infiltration. La dose totale par cycle peut être divisée en deux ou trois jours consécutifs.

Les doses suivantes de ce médicament sont couramment utilisées en monothérapie et en chimiothérapie combinée pour diverses tumeurs, comme indiqué:

Dose de chlorhydrate d’épirubicine (mg / m2) a

Indication du cancer

Monothérapie

Thérapie combinée

Cancer de l’estomac

60-90

50

Cancer de la vessie

50 mg / 50 ml ou 80 mg / 50 ml (carcinome in situ)

Prophylaxie:

50 mg / 50 ml par semaine pendant 4 semaines puis mensuellement pendant 11 mois

a Doses généralement administrées le jour 1 ou le jour 1, 2 et 3 à des intervalles de 21 jours

Une dose cumulée totale de 900 – 1000 mg / m 2 ne doit pas être dépassée en raison d’un risque potentiel de cardiotoxicité (voir rubrique 4.4).

Thérapie de combinaison

Si le chlorhydrate d’épirubicine est utilisé en association avec d’autres produits cytotoxiques, la dose doit être réduite en conséquence. Les doses couramment utilisées sont indiquées dans le tableau ci-dessus.

Insuffisance hépatique La principale voie d’élimination du chlorhydrate d’épirubicine est le système hépatobiliaire. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, la dose doit être réduite en fonction des taux sériques de bilirubine comme suit:

Bilirubine sérique

AST *

Réduction de dose

1,4 – 3 mg / 100 ml

(24 – 51 μmol / l)

50%

> 3 mg / 100 ml

(> 51 μmol / l)

> 4 fois la limite normale supérieure

75%

* AST – aspartate aminotransférase

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale modérée ne semble pas nécessiter de réduction de la dose compte tenu de la quantité limitée de chlorhydrate d’épirubicine excrétée par cette voie. Cependant, des doses de départ plus faibles doivent être envisagées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatininémie> 5 mg / dl).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants n’ont pas été établies.

Administration intravésicale

Ce médicament peut être administré par voie intravésicale pour le traitement du cancer de la vessie superficielle et du carcinome in situ. Il ne doit pas être administré par voie intravésicale pour le traitement des tumeurs infiltrantes ayant pénétré la paroi de la vessie, une thérapie systémique ou une intervention chirurgicale est plus appropriée dans ces situations (voir rubrique 4.3). Ce médicament a également été utilisé avec succès par voie intravésicale en tant qu’agent prophylactique après résection transurétrale de tumeurs superficielles pour prévenir la récurrence.

Pour le traitement du cancer de la vessie superficielle, le schéma suivant est recommandé, en utilisant le tableau de dilution ci-dessous:

8 instillations hebdomadaires de 50 mg / 50 ml (dilué avec une solution saline ou de l’eau distillée stérile).

Si une toxicité locale (cystite chimique) est observée: une réduction de dose à 30 mg / 50 ml est conseillée.

Carcinome in situ: jusqu’à 80 mg / 50 ml (selon la tolérabilité individuelle du patient)

Pour la prophylaxie: 4 administrations hebdomadaires de 50 mg / 50 ml suivies de 11 instillations mensuelles à la même dose.

TABLE DE DILUTION POUR SOLUTIONS D’INSTILLATION DE VESTIAIRE

Dose Epirubicin HCl requis

Volume de 2 mg / ml

Volume de diluant

Volume total pour

Injection d’épirubicine HCl

(eau stérile pour injection ou solution saline stérile à 0,9%)

instillation vésicale

30 mg

15 ml

35 ml

50 ml

50 mg

25 ml

25 ml

50 ml

80 mg

40 ml

10 ml

50 ml

La solution doit être conservée par voie intravésicale pendant 1-2 heures. Pour éviter une dilution excessive avec l’urine, le patient doit être informé de ne pas boire de liquide dans les 12 heures précédant l’instillation. Pendant l’instillation, le patient doit être tourné de temps à autre et doit recevoir l’ordre d’annuler l’urine à la fin du temps d’instillation.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au chlorhydrate d’épirubicine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, autres anthracyclines ou anthracénédiones

• Lactation

Contre-indications à l’administration intraveineuse:

• Patients présentant une myélosuppression marquée ou persistante induite par un traitement antérieur avec d’autres agents antinéoplasiques ou une radiothérapie,

• Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère

• Patients traités précédemment avec des doses cumulatives maximales d’épirubicine et / ou d’autres anthracyclines telles que la doxorubicine ou la daunorubicine et les anthracénédiones (voir rubrique 4.4)

• Patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque (y compris insuffisance cardiaque de quatrième degré, crise cardiaque aiguë et crise cardiaque antérieure entraînant une insuffisance cardiaque de 3ème et 4ème degré, cardiopathie inflammatoire aiguë, arythmie sévère, myocardiopathie, infarctus du myocarde récent)

• Patients avec infections systémiques aiguës

• Patients présentant une angine de poitrine instable

Les contre-indications à l’administration intravésicale de l’épirubicine sont:

• Infections des voies urinaires

• Inflammation de la vessie

• Hématurie

• Tumeurs invasives pénétrant dans la vessie

• Problèmes de cathétérisme

• Grand volume d’urine résiduelle

• vessie contractée

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Généralités – L’ épirubicine ne doit être administrée que sous la supervision de médecins qualifiés et expérimentés dans l’utilisation de la thérapie cytotoxique. Les installations de diagnostic et de traitement doivent être facilement accessibles, la gestion du traitement et les complications possibles dues à la myélosuppression, en particulier après un traitement avec des doses plus élevées d’épirubicine.

L’épirubicine n’est pas active lorsqu’elle est administrée par voie orale et ne doit pas être injectée par voie intramusculaire ou intrathécale.

Une surveillance minutieuse des différents paramètres de laboratoire et de la fonction cardiaque doit précéder le traitement initial par l’épirubicine.

Les patients doivent se remettre d’une toxicité aiguë (telle qu’une stomatite ou une mucite, une neutropénie, une thrombocytopénie et des infections généralisées) d’un traitement cytotoxique antérieur avant de commencer un traitement par l’épirubicine.

Alors que le traitement par de fortes doses d’épirubicine (≥ 90 mg / m 2 toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement similaires à ceux observés aux doses standard (<90 mg / m 2 toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité la neutropénie et la stomatite / mucite peuvent être augmentées. Le traitement par de fortes doses d’épirubicine nécessite une attention particulière pour d’éventuelles complications cliniques dues à une myélosuppression profonde.

Fonction cardiaque – La cardiotoxicité est un risque de traitement par l’anthracycline qui peut se manifester par des événements précoces (c’est-à-dire aigus) ou tardifs (c’est-à-dire retardés).

Événements précoces (c’est-à-dire aigus). La cardiotoxicité précoce de l’épirubicine se compose principalement de tachycardies sinusales et / ou d’anomalies de l’électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications d’ondes ST-T non spécifiques. Des tachyarythmies, y compris des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi que des bloc auriculo-ventriculaires et des ramifications de faisceau ont également été rapportés. Ces effets ne prédisent généralement pas le développement ultérieur de cardiotoxicité retardée, sont rarement d’importance clinique, et ne sont généralement pas une considération pour l’arrêt du traitement par l’épirubicine.

Événements tardifs (c’est-à-dire différés). La cardiotoxicité tardive se développe généralement tard dans le traitement par l’épirubicine ou dans les 2 à 3 mois suivant la fin du traitement, mais des événements postérieurs (plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement) ont également été rapportés. La cardiomyopathie tardive se manifeste par une fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite et / ou des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème dépendant, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme galop. . L’ICC en danger de mort est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par l’anthracycline et représente la toxicité cumulative limitant la dose du médicament.

Le risque de développer l’ICC augmente rapidement avec l’augmentation des doses cumulatives totales d’épirubicine dépassant 900 mg / m 2 ; cette dose cumulée ne doit être dépassée qu’avec une extrême prudence (voir rubrique 5.1).

Au-dessus de ce niveau, le risque d’insuffisance cardiaque congestive irréversible augmente considérablement.

L’insuffisance cardiaque peut apparaître plusieurs semaines après l’arrêt du traitement par l’épirubicine et peut ne pas répondre à un traitement médical spécifique.

Lors de l’établissement de la dose cumulative maximale d’épirubicine, il faut envisager tout traitement concomitant avec des médicaments potentiellement cardiotoxiques.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant que les patients ne reçoivent un traitement par l’épirubicine et doit être surveillée tout au long du traitement afin de minimiser le risque de subir une insuffisance cardiaque sévère. Le risque peut être réduit grâce à une surveillance régulière de la FEVG au cours du traitement, avec un arrêt rapide de l’épirubicine dès les premiers signes d’altération de la fonction. La méthode quantitative appropriée pour l’évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend l’angiographie par radionucléides à canaux multiples (MUGA) ou l’échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque de base avec un ECG et un scanner MUGA ou un ECHO est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque d’augmentation de la cardiotoxicité. Des dosages répétés de MUGA ou d’ECHO de la FEVG doivent être effectués, en particulier avec des doses d’anthracycline cumulatives plus élevées. La technique utilisée pour l’évaluation doit être cohérente tout au long du suivi.

Compte tenu du risque de cardiomyopathie, une dose cumulée de 900 mg / m 2 d’ épirubicine ne doit être dépassée qu’avec une extrême prudence.

Un ECG est recommandé avant et après chaque cycle de traitement. Les modifications du tracé ECG, telles que l’aplatissement ou l’inversion du Twave, la dépression du segment ST ou l’apparition d’arythmies, généralement transitoires et réversibles, ne doivent pas nécessairement être considérées comme des indications d’arrêt du traitement. Avec des doses cumulatives <900 mg / m 2 , il existe des preuves qu’une toxicité cardiaque survient rarement. En cas d’insuffisance cardiaque, le traitement par épirubicine doit être interrompu.

La cardiomyopathie induite par les anthracyclines est associée à une réduction persistante de la tension QRS, à une prolongation au-delà des limites normales de l’intervalle systolique (PEP / LVET) et à une réduction de la fraction d’éjection. La surveillance cardiaque des patients recevant un traitement par épirubicine est très importante et il est conseillé d’évaluer la fonction cardiaque par des techniques non invasives. Les changements d’électrocardiogramme (ECG) peuvent indiquer une cardiomyopathie induite par l’anthracycline, mais l’ECG n’est pas une méthode sensible ou spécifique pour suivre la cardiotoxicité liée à l’anthracycline.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients recevant des doses cumulatives élevées et chez ceux qui présentent des facteurs de risque, en particulier l’utilisation antérieure d’anthracycline ou d’anthracènedione. Cependant, une cardiotoxicité avec l’épirubicine peut survenir à des doses cumulatives plus faibles, que les facteurs de risque soient présents ou non. Il est probable que la toxicité de l’épirubicine et d’autres anthracyclines ou anthracénédiones est additive.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent la maladie cardiovasculaire active ou dormante, la radiothérapie antérieure ou concomitante à la région médiastinale / péricardique, la thérapie antérieure avec d’autres anthracyclines ou anthracénédiones, l’utilisation concomitante d’autres médicaments capables de supprimer la contractilité cardiaque et / ou les médicaments cardiotoxiques (p. trastuzumab) (voir rubrique 4.5) avec un risque accru chez les personnes âgées.

Une insuffisance cardiaque (classe II-IV de la NYHA [NYHA]) a été observée chez des patients traités par le trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l’épirubicine. Cela peut être modéré à sévère et a été associé à la mort.

Le trastuzumab et les anthracyclines comme l’épirubicine ne devraient pas être utilisés actuellement en association, sauf dans un contexte d’essai clinique bien contrôlé avec surveillance cardiaque. Les patients ayant déjà reçu des anthracyclines présentent également un risque de cardiotoxicité avec le traitement par le trastuzumab, bien que le risque soit plus faible qu’avec l’utilisation simultanée du traztuzumab et des anthracyclines.

Comme la demi-vie du trastuzumab est d’environ 28 à 38 jours, le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu’à 27 semaines après l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent éventuellement présenter un risque accru de cardiotoxicité. Si possible, les médecins devraient éviter le traitement à base d’anthracycline jusqu’à 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Si des anthracyclines telles que l’épirubicine sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe pendant le traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, elle doit être traitée avec les médicaments standard à cette fin.

Toxicité hématologique – Comme avec d’autres agents cytotoxiques, l’épirubicine peut provoquer une myélosuppression. Les profils hématologiques doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement par l’épirubicine. Les globules rouges, les leucocytes différentiels, les neutrophiles et les numérations plaquettaires doivent être surveillés attentivement avant et pendant chaque cycle de traitement. Une leucopénie réversible et / ou une granulocytopénie dose-dépendante (neutropénie) est la manifestation prédominante de la toxicité hématologique de l’épirubicine et est la toxicité aiguë limitant la dose la plus courante de ce médicament. Les leucopénies et les neutropénies sont généralement plus sévères, les schémas posologiques à dose élevée atteignant un nadir dans la plupart des cas entre le 10 e et le 14 e jour après l’administration du médicament; cette situation est habituellement transitoire, le nombre de leucocytes / neutrophiles revenant à la normale dans la plupart des cas au 21 e jour. Une thrombocytopénie (<100 000 plaquettes / mm 3 ) est observée chez très peu de patients, même après de fortes doses d’épirubicine. L’anémie peut également se produire. Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère comprennent une fièvre, une infection, une septicémie / septicémie, un choc septique, une hémorragie, une hypoxie tissulaire ou la mort.

Leucémie secondaire – Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée chez des patients traités par des anthracyclines, y compris l’épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque de tels médicaments sont administrés en combinaison avec des antinéoplasiques endommageant l’ADN, en association avec une radiothérapie, lorsque les patients ont été fortement prétraités avec des médicaments cytotoxiques ou lorsque les doses d’anthracyclines ont augmenté. Ces leucémies peuvent avoir une période de latence de 1 à 3 ans. (Voir la section 5.1).

Appareil digestif – L’épirubicine est émétogène. La mucosite / stomatite apparaît généralement tôt après l’administration du médicament et, si elle est sévère, elle peut évoluer en quelques jours vers des ulcérations de la muqueuse. La plupart des patients se rétablissent de cet événement indésirable à la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique – La principale voie d’élimination de l’épirubicine est le système hépatobiliaire. Avant de commencer le traitement par l’épirubicine et pendant le traitement, la fonction hépatique doit être évaluée (SGOT, SGT, phosphatase alcaline, bilirubine, AST). Les patients avec une bilirubine élevée ou AST peuvent éprouver une clairance plus lente du médicament avec une augmentation de la toxicité globale. Des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir d’épirubicine (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale – La créatininémie doit être évaluée avant et pendant le traitement. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une créatininémie> 5 mg / dl (voir rubrique 4.2).

L’épirubicine peut donner une couleur rouge à l’urine pendant un ou deux jours après l’administration.

Effets sur le site d’injection – La phlébosclérose peut résulter d’une injection dans de petits vaisseaux ou d’injections répétées dans la même veine. Le respect des procédures d’administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site d’injection (voir rubrique 4.2).

Extravasation – L’extravasation de l’épirubicine de la veine pendant l’injection peut produire une douleur locale, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite grave) et une nécrose. En cas d’apparition de signes ou de symptômes d’extravasation pendant l’administration intraveineuse d’épirubicine, la perfusion doit être immédiatement arrêtée. L’effet indésirable de l’extravasation des anthracyclines peut être évité ou réduit par l’utilisation immédiate d’un traitement spécifique, par exemple le dexrazoxane (se référer aux étiquettes appropriées pour l’utilisation). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone et en la gardant au frais, en utilisant de l’acide hyaluronique et du DMSO. Le patient doit être surveillé de près pendant la période de temps suivante, car une nécrose peut survenir après plusieurs semaines d’extravasation, un chirurgien plasticien doit être consulté en vue d’une éventuelle excision.

Autres Comme avec d’autres agents cytotoxiques, thrombophlébite et les phénomènes thromboemboliques, y compris l’embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été signalés par hasard avec l’utilisation de l’épirubicine.

Syndrome de lyse tumorale – Comme avec d’autres agents cytotoxiques, l’épirubicine peut induire une hyperuricémie en raison du métabolisme purin étendu qui accompagne la lyse rapide des cellules néoplasiques induite par le médicament (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent donc être évalués après le traitement initial afin que ce phénomène puisse être reconnu et correctement pris en charge. L’hydratation, l’alcalinisation de l’urine et la prophylaxie à l’allopurinol pour prévenir l’hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs / Susceptibilité accrue aux infections – L’ administration de vaccins vivants ou atténués vivants chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l’épirubicine, peut entraîner des infections graves ou mortelles (voir rubrique 4.5). La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l’épirubicine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Système reproducteur – L’ épirubicine peut avoir des effets génotoxiques. Les hommes et les femmes traités par l’épirubicine devraient adopter des mesures contraceptives appropriées. Les patients souhaitant avoir des enfants après l’achèvement du traitement devraient être conseillés d’obtenir un conseil génétique si approprié et disponible.

Avertissements et précautions supplémentaires pour d’autres voies d’administration

Voie intravésicale – L’ administration d’épirubicine peut entraîner des symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, strangurie, hématurie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et de constriction de la vessie. Une attention particulière est requise pour les problèmes de cathétérisme (par exemple, obstruction urétérale due à des tumeurs intravésicales massives).

Voie intra-artérielle – L’administration intra-artérielle d’épirubicine (embolisation artérielle transcathéter pour les thérapies localisées ou régionales du carcinome hépatocellulaire primaire ou des métastases hépatiques) peut produire (en plus de la toxicité systémique qualitativement similaire à celle observée après l’administration intraveineuse d’épirubicine) événements régionaux qui comprennent des ulcères gastro-duodénaux (probablement dus au reflux des médicaments dans l’artère gastrique) et le rétrécissement des voies biliaires en raison de la cholangite sclérosante induite par des médicaments. Cette voie d’administration peut entraîner une nécrose généralisée du tissu perfusé.

L’épirubicine contient du sodium.

Ce médicament contient 3,6 mg de sodium par ml. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’épirubicine est principalement utilisée en association avec d’autres médicaments cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir en particulier en ce qui concerne les effets sur la moelle osseuse / hématologiques et gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être surveillés pour la toxicité additive, en particulier la toxicité myélotoxique et gastro-intestinale.

Si l’épirubicine est utilisée en association avec d’autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l’utilisation concomitante d’autres composés cardiotoxiques pouvant provoquer une insuffisance cardiaque, par exemple les inhibiteurs calciques, la fonction cardiaque doit être surveillée pendant toute la durée du traitement.

L’épirubicine est largement métabolisée dans le foie. Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme ou la pharmacocinétique de l’épirubicine et, par conséquent, son efficacité et / ou sa toxicité (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, y compris l’épirubicine, ne doivent pas être administrées en association avec d’autres agents cardiotoxiques, à moins que la fonction cardiaque du patient ne soit étroitement surveillée. Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt du traitement avec d’autres agents cardiotoxiques, en particulier ceux ayant une demi-vie longue comme le trastuzumab, peuvent également être exposés à un risque accru de développer une cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab est d’environ 28 à 38 jours et peut persister jusqu’à 27 semaines dans la circulation. Par conséquent, les médecins devraient éviter le traitement à base d’anthracycline jusqu’à 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab lorsque cela est possible. Si les anthracyclines sont utilisées avant cette période, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l’épirubicine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Des interactions médicamenteuses avec l’épirubicine ont été observées avec la cimétidine, le dexverapamil, le dexrazoxane, le docétaxel, l’interféron α2b, le paclitaxel, le trastuzumab et la quinine.

La cimétidine à raison de 400 mg deux fois par jour avant l’administration d’épirubicine à 100 mg / m2 toutes les trois semaines a entraîné une augmentation de 50% de l’ASC de l’épirubicine et une augmentation de 41% de l’ASC de l’épirubicinol (p <0,05). L’ASC du 7-eoxydoxorubicinol aglycone et le débit sanguin hépatique n’ont pas été réduits, donc les résultats ne sont pas expliqués par une activité réduite du cytochrome P-450. La cimétidine doit être arrêtée pendant le traitement par l’épirubicine.

Lorsqu’il a été administré avant l’administration d’épirubicine, le paclitaxel s’est avéré augmenter les concentrations plasmatiques de l’épirubicine inchangée et de ses métabolites, ces derniers n’étant cependant ni toxiques ni actifs.

L’administration concomitante de paclitaxel ou de docétaxel n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’épirubicine lorsque l’épirubicine a été administrée avant le traitement par le taxane.

Cette combinaison peut être utilisée en cas d’administration échelonnée entre les deux agents. La perfusion d’épirubicine et de paclitaxel doit être effectuée avec un intervalle d’au moins 24 heures entre les deux agents.

Le dexverapamil peut modifier la pharmacocinétique de l’épirubicine et éventuellement augmenter ses effets dépresseurs sur la moelle osseuse.

Une étude a révélé que le docétaxel peut augmenter les concentrations plasmatiques des métabolites de l’épirubicine lorsqu’il est administré immédiatement après l’épirubicine.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l’épirubicine du sang vers les tissus et avoir une influence sur la répartition de l’épirubicine dans les globules rouges.

La co-administration de l’interféron α2b peut entraîner une réduction à la fois de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance totale de l’épirubicine.

La possibilité d’une perturbation marquée de l’hématopoïèse doit être gardée à l’esprit avec un (pré-) traitement avec des médicaments agissant sur la moelle osseuse (agents cytostatiques, sulfamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l’amidopyrine, antirétroviraux).

L’administration préalable de doses plus élevées (900 mg / m2 et 1200 mg / m2) de dexrazoxane peut augmenter la clairance systémique de l’épirubicine et entraîner une diminution de l’ASC.

Une augmentation de la myélosuppression peut survenir chez les patients recevant une association d’anthracycline et de dexrazoxane.

Le risque potentiel de cardiotoxicité peut augmenter chez les patients qui ont reçu des agents cardiotoxiques concomitants (p. Ex., 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes) ou une radiothérapie concomitante (ou antérieure) à la région médiastinale.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer devraient être avisées d’éviter de devenir enceintes pendant le traitement et devraient utiliser des méthodes contraceptives efficaces.

Il n’y a pas d’information concluante quant à savoir si l’épirubicine peut nuire à la fertilité humaine ou provoquer une tératogenèse.

Des données expérimentales, cependant, suggèrent que l’épirubicine peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Comme la plupart des autres agents anticancéreux, l’épirubicine a montré des propriétés mutagènes et cancérogènes chez les animaux. Les hommes et les femmes recevant de l’épirubicine doivent être informés du risque potentiel d’effets indésirables sur la reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées du danger potentiel pour le foetus. Si l’épirubicine est utilisée pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus; la possibilité d’un conseil génétique devrait être envisagée si elles deviennent enceintes pendant le traitement par l’épirubicine. Il n’y a pas d’études chez les femmes enceintes. Dans la chimiothérapie anticancéreuse, l’épirubicine ne doit pas être utilisée chez les femmes enceintes ou en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes à moins que les bénéfices potentiels pour la mère ne l’emportent sur les risques éventuels pour le fœtus (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’épirubicine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, y compris d’autres anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel et que l’épirubicine peut entraîner de graves réactions indésirables chez les nourrissons, l’allaitement doit être interrompu avant le traitement par l’épirubicine.

La fertilité

L’épirubicine pourrait induire des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes qui suivent un traitement par l’épirubicine doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et, si cela est approprié et disponible, demander conseil sur la préservation du sperme en raison de la possibilité d’une stérilité irréversible causée par le traitement.

Il est conseillé aux patients masculins traités par l’épirubicine de ne pas avoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement.

L’épirubicine peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause prématurée chez les femmes préménopausées.

Les femmes ne devraient pas devenir enceintes pendant le traitement par l’épirubicine. Les hommes et les femmes devraient utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant six mois par la suite.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet indésirable particulier lié à l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été signalé.

L’effet de l’épirubicine sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines n’a pas été systématiquement évalué.

L’épirubicine peut provoquer des épisodes de nausées et de vomissements pouvant temporairement altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par l’épirubicine aux fréquences suivantes: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Plus de 10% des patients traités peuvent s’attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression, les effets secondaires gastro-intestinaux, l’anorexie, l’alopécie et l’infection.

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Commun

Infection

Pas connu

Choc septique, septicémie, pneumonie

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

Leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myéloïde aiguë avec ou sans phase pré-leucémique, chez des patients traités par l’épirubicine en association avec des agents antinéoplasiques endommageant l’ADN. Ces leucémies ont une latence courte (1-3 ans).

Sang et les troubles du système lymphatique 1

Très commun

Myélosuppression (leucopénie, granulocytopénie, neutropénie, anémie et neutropénie fébrile)

Rare

Thrombocytopénie

Pas connu

Hémorragie et hypoxie tissulaire résultant de la myélosoppression.

Troubles du système immunitaire

Rare

Anaphylaxie (réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes avec ou sans choc, y compris éruption cutanée, prurit, fièvre et frissons)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Anorexie, déshydratation

Rare

Hyperuricémie à la suite de la lyse rapide des cellules néoplasiques (voir rubrique 4.4)

Troubles du système nerveux

Rare

Mal de tête

Rare

Vertiges

Troubles oculaires

Pas connu

Conjonctivite, kératite

Troubles cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque congestive (dyspnée, œdème, hépatomégalie, ascite, œdème pulmonaire, épanchement pleural, rythme galop) cardiotoxicité (anomalies ECG, arythmies, cardiomyopathies), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, bloc-branche (voir rubrique 4.4) .

Troubles vasculaires

Commun

Les bouffées de chaleur

Rare

Phlébite, thrombophlébite

Pas connu

Choc, thromboembolie, y compris embolie pulmonaire (dans des cas isolés avec issue fatale)

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Mucosite, oesophagite, stomatite, vomissement, diarrhée, nausée

Pas connu

Erosion de la muqueuse buccale, ulcération de la bouche, douleur buccale, sensation de brûlure des muqueuses, hémorragie buccale et pigmentation buccale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

L’alopécie, normalement réversible, apparaît dans 60 à 90% des cas traités; il est accompagné d’un manque de croissance de la barbe chez les mâles

Rare

Urticaire

Pas connu

Toxicité locale, éruptions cutanées, démangeaisons, changements cutanés, érythème, bouffées vasomotrices, hyperpigmentation de la peau et des ongles, photosensibilité, hypersensibilité à la peau irradiée (réaction de rappel au rayonnement)

Troubles rénaux et urinaires

Très commun

Coloration rouge de l’urine pendant 1 à 2 jours après l’administration

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Aménorrhée, azoospermie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Site d’infusion érythème

Rare

Malaise, asthénie, fièvre, frissons, hyperpyrexie

Pas connu

Phlébosklerose, douleur locale, cellulite sévère, nécrose tissulaire (suite à une injection paravène accidentelle)

Enquêtes

Rare

Changements dans les niveaux de transaminases

Pas connu

Gouttes asymptomatiques dans la fraction d’éjection ventriculaire gauche

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun

Une cystite chimique, parfois hémorragique, a été observée après une administration intravésicale (voir rubrique 4.4).

Des doses élevées d’épirubicine ont été administrées en toute sécurité à un grand nombre de patients non traités présentant diverses tumeurs solides et ayant provoqué des effets indésirables non différents de ceux observés aux doses conventionnelles, à l’exception des neutropénies réversibles sévères (<500 neutrophiles / mm 3). <7 jours) survenus chez la majorité des patients. Seuls quelques patients ont nécessité une hospitalisation et un traitement de soutien pour des complications infectieuses graves à fortes doses.

Administration intravésicale:

Comme seule une petite quantité d’ingrédient actif est réabsorbée après instillation intravésicale, les effets indésirables systémiques sévères ainsi que les réactions allergiques sont rares. Les réactions locales, comme la sensation de brûlure et la miction fréquente (pollakiurie), sont fréquemment rapportées. Une cystite bactérienne ou chimique occulte a été rapportée (voir rubrique 4.4). Ces ADR sont pour la plupart réversibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes:

Un surdosage aigu avec l’épirubicine entraînera une myélosuppression sévère dans les 10-14 jours (principalement leucopénie et thrombocytopénie), des effets toxiques gastro-intestinaux (principalement des mucites) et des complications cardiaques (dégénérescence myocardique aiguë dans les 24 heures). Pendant cette période, une transfusion sanguine est nécessaire ainsi que l’isolement dans une pièce stérile. Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec des anthracyclines plusieurs mois (jusqu’à 6 mois) à des années après la fin du traitement (voir rubrique 4.4 ). Les patients doivent être surveillés attentivement. Si des signes d’insuffisance cardiaque apparaissent, les patients doivent être traités conformément aux recommandations habituelles.

Traitement:

Symptomatique.

L’épirubicine ne peut pas être éliminée par dialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique. Code ATC: L01D B03

L’épirubicine est un antibiotique actif cytotoxique du groupe des anthracyclines.

Le mécanisme d’action de l’épirubicine est lié à sa capacité à se lier à l’ADN. Des études de culture cellulaire ont montré une pénétration cellulaire rapide, une localisation dans le noyau et une inhibition de la synthèse de l’acide nucléique et de la mitose. L’épirubicine s’est avérée active sur un large spectre de tumeurs expérimentales dont les leucémies L1210 et P388, les sarcomes SA180 (formes solides et ascitiques), le mélanome B16, le carcinome mammaire, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38. Elle a également montré une activité contre les tumeurs humaines. transplanté dans des souris nues athymiques (mélanome, mammaire, poumon, carcinomes prostatiques et ovariens).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez les patients ayant une fonction hépatique et rénale normale, les taux plasmatiques après injection intraveineuse de 60 à 150 mg / m 2 de médicament suivent un schéma décroissant tri-exponentiel avec une première phase très rapide et une phase terminale lente avec une demi-vie moyenne de environ 40 heures. Ces doses sont dans les limites de la linéarité pharmacocinétique à la fois en termes de valeurs de clairance plasmatique et de voie métabolique. Les principaux métabolites identifiés sont l’épirubicinol (13-OH épirubicine) et les glucuronides de l’épirubicine et de l’épirubicinol.

La 4′-O-glucuronidation distingue l’épirubicine de la doxorubicine et pourrait expliquer l’élimination plus rapide de l’épirubicine et sa toxicité réduite. Les concentrations plasmatiques du principal métabolite, le dérivé 13-OH (épirubicinol), sont constamment plus faibles et pratiquement parallèles à celles du médicament inchangé.

L’épirubicine est éliminée principalement par le foie; Des valeurs de clairance plasmatique élevées (0,9 l / min) indiquent que cette élimination lente est due à une distribution tissulaire étendue. L’excrétion urinaire représente environ 9-10% de la dose administrée en 48 heures.

L’excrétion biliaire représente la principale voie d’élimination, environ 40% de la dose administrée étant récupérée dans la bile en 72 heures. Le médicament ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Après des doses répétées d’épirubicine, les organes cibles chez le rat, le lapin et le chien étaient le système hémolympphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les reins, le foie et les organes reproducteurs. L’épirubicine était également cardiotoxique chez le rat, le lapin et le chien.

L’épirubicine, comme les autres anthracyclines, était mutagène, génotoxique, embryotoxique et carcinogène chez le rat. Aucune malformation n’a été observée chez le rat ou le lapin, mais comme les autres anthracyclines et les médicaments cytotoxiques, l’épirubicine doit être considérée comme potentiellement tératogène.

Une étude de tolérance locale chez le rat et la souris a montré que l’extravasation de l’épirubicine provoque une nécrose tissulaire.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour injections

Acide chlorhydrique pour l’ajustement du pH

6.2 Incompatibilités

Le contact prolongé avec toute solution d’un pH alcalin doit être évité car il en résultera une hydrolyse du médicament, qui comprend des solutions contenant du bicarbonate de sodium. Seuls les diluants détaillés dans la section 6.3 doivent être utilisés.

Ni l’injection, ni aucune solution diluée ne doit être mélangée avec d’autres médicaments (une incompatibilité physique avec l’héparine a été rapportée).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Avant la première ouverture: 3 ans

Après dilution: après dilution dans du glucose à 5% ou du chlorure de sodium à 0,9%, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 60 minutes à + 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml de flacons en verre incolore de type I, avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un capuchon amovible. Boîte de 1, 5 ou 10.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour les méthodes d’administration, voir la section 4.2.

Comme avec d’autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises lors de la manipulation d’Epirubicin (chlorhydrate) 2 mg / ml, solution injectable.

La manipulation de cet agent cytotoxique par le personnel soignant ou médical nécessite toutes les précautions nécessaires pour garantir la protection du manipulateur et de son environnement.

L’épirubicine (chlorhydrate) à 2 mg / ml, solution injectable peut être diluée dans du glucose à 5% ou du chlorure de sodium à 0,9% et administrée par perfusion intraveineuse. La solution pour perfusion doit être préparée immédiatement avant utilisation.

La solution injectable ne contient aucun agent de conservation et toute portion inutilisée du flacon doit être jetée immédiatement.

Directives pour la manipulation et l’élimination sans danger des agents antinéoplasiques:

1. Si une solution pour perfusion doit être préparée, elle doit être effectuée par du personnel qualifié dans des conditions aseptiques.

2. La préparation d’une solution pour perfusion doit être effectuée dans une zone aseptique désignée.

3. Des gants protecteurs, des lunettes de protection, une blouse et un masque appropriés doivent être portés.

4. Des précautions doivent être prises pour éviter que le médicament n’entre accidentellement en contact avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, irriguer avec de grandes quantités d’eau et / ou une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Ensuite, demandez l’évaluation médicale par un médecin.

5. En cas de contact avec la peau, laver soigneusement la zone affectée avec de l’eau et du savon ou une solution de bicarbonate de sodium. Cependant, n’abrassez pas la peau en utilisant une brosse à récurer. Lavez-vous toujours les mains après avoir retiré les gants.

6. Les déversements ou les fuites doivent être traités avec une solution diluée d’hypochlorite de sodium (1% de chlore actif), de préférence par trempage, puis avec de l’eau. Tous les produits de nettoyage doivent être éliminés comme indiqué ci-dessous.

7. Le personnel enceinte ne doit pas manipuler la préparation cytotoxique.

8. Des précautions appropriées et des précautions doivent être prises lors de l’élimination des articles (seringues, aiguilles, etc.) utilisés pour reconstituer et / ou diluer les médicaments cytotoxiques. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Génériques [UK] Limited t / a Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/0983

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

28/08/2008

10. Date de révision du texte

07/2016