Epilim chronosphere 250mg


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Epilim Chronosphere MR 250 mg granules à libération modifiée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque sachet de granulés à libération modifiée de 758 mg contient:

Valproate de sodium

Acide valproïque

166,76 mg

72,61 mg

Équivalent à 250 mg de valproate de sodium.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Granules à libération modifiée

Sachets contenant de petits microgranules cireux blancs cassés à légèrement jaunes.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’épilepsie généralisée, partielle ou autre.

4.2 Posologie et mode d’administration

Epilim Chronosphere est une forme pharmaceutique pour l’administration orale, particulièrement adaptée aux enfants (lorsqu’ils sont capables d’avaler des aliments mous) et aux adultes ayant des difficultés à avaler.

Epilim Chronosphere est une formulation à libération contrôlée d’Epilim, qui réduit la concentration maximale et assure une concentration plasmatique plus uniforme tout au long de la journée.

Epilim Chronosphere peut être administré une ou deux fois par jour.

Chez les patients chez qui un contrôle adéquat a été obtenu, les formulations Epilim Chronosphere sont interchangeables avec d’autres formulations d’Epilim conventionnelles ou à libération prolongée, à dose journalière équivalente.

La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l’âge et du poids corporel et doit être administrée au sachet entier de 50 mg le plus proche. Les sachets partiels ne doivent pas être utilisés. Cependant, la grande sensibilité individuelle au valproate devrait également être prise en compte.

Dosage

Les exigences habituelles sont les suivantes:

Adultes

Le dosage devrait commencer à 600 mgs par jour augmentant de 200 mg à des intervalles de trois jours jusqu’à ce que le contrôle soit accompli. Cela se situe généralement dans la plage de doses de 1000 mg – 2000 mg par jour, soit 20 – 30 mg / kg / jour de poids corporel (au sachet entier de 50 mg le plus proche). Lorsque le contrôle adéquat n’est pas atteint dans cette plage, la dose peut être augmentée à 2500 mg par jour.

Enfants de plus de 20 kg

La dose initiale devrait être de 400 mg / jour (indépendamment du poids) avec des augmentations espacées jusqu’à ce que le contrôle soit atteint; La dose peut généralement être portée à 35 mg / kg de poids corporel par jour. 40 mg / kg / jour, la chimie clinique et les paramètres hématologiques doivent être surveillés.

Enfants de moins de 20 kg

20 mg / kg de poids corporel par jour (au sachet entier de 50 mg le plus proche); dans les cas graves, il peut être augmenté, mais seulement chez les patients chez lesquels les taux plasmatiques d’acide valproïque peuvent être surveillés. Au-dessus de 40 mg / kg / jour, les paramètres de chimie clinique et d’hémochimie doivent être surveillés.

Personnes âgées

Bien que la pharmacocinétique d’Epilim soit modifiée chez les personnes âgées, leur signification clinique est limitée et la posologie doit être déterminée par un contrôle des crises. Le volume de distribution est augmenté chez les personnes âgées et en raison de la diminution de la liaison à la sérum albumine, la proportion de médicament libre est augmentée. Cela affectera l’interprétation clinique des taux plasmatiques d’acide valproïque.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Il peut être nécessaire de diminuer la dose. Le dosage doit être ajusté en fonction de la surveillance clinique, car la surveillance des concentrations plasmatiques peut être trompeuse (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Les salicylates ne doivent pas être utilisés de manière concomitante avec Epilim car ils utilisent la même voie métabolique (voir également rubriques 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et 4.8 Effets indésirables).

Un dysfonctionnement hépatique, y compris des échecs hépatiques entraînant la mort, est survenu chez des patients dont le traitement incluait de l’acide valproïque (voir les rubriques 4.3 Contre-indications et 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les salicylates ne doivent pas être utilisés chez les enfants de moins de 16 ans (voir l’information sur l’aspirine et le salicylate sur le syndrome de Reye). De plus, en association avec Epilim, l’utilisation concomitante chez l’enfant de moins de 3 ans peut augmenter le risque de toxicité hépatique (voir rubrique 4.4.1 Mises en garde spéciales).

Femmes et enfants en âge de procréer

Le valproate doit être initié et supervisé par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie. Le valproate ne doit pas être utilisé chez les femmes et les femmes en âge de procréer, sauf si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Valproate est prescrit et distribué selon le programme de prévention de la grossesse Valproate (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les avantages et les risques doivent être soigneusement reconsidérés lors d’examens de traitement réguliers (voir rubrique 4.4).

Le valproate doit de préférence être prescrit en monothérapie et à la dose efficace la plus faible, si possible en tant que formulation à libération prolongée. La dose quotidienne doit être divisée en au moins deux doses uniques (voir rubrique 4.6).

Thérapie combinée

Lors du démarrage d’Epilim Chronosphere chez les patients déjà traités par d’autres anticonvulsivants, ceux-ci doivent être progressivement diminués; l’initiation du traitement par Epilim devrait alors être progressive, la dose cible étant atteinte après environ 2 semaines. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de 5 à 10 mg / kg / jour en association avec des anticonvulsivants induisant une activité enzymatique hépatique, par exemple la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine. Une fois que les inducteurs enzymatiques connus ont été retirés, il peut être possible de maintenir le contrôle des crises sur une dose réduite d’Epilim Chronosphere. Lorsque les barbituriques sont administrés en concomitance et en particulier si une sédation est observée (en particulier chez les enfants), la dose de barbiturique doit être réduite.

Le dosage optimal est principalement déterminé par le contrôle des crises et la mesure de routine des taux plasmatiques est inutile. Cependant, une méthode de mesure des taux plasmatiques est disponible et peut être utile en cas de mauvais contrôle ou si des effets secondaires sont suspectés (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Administration

Les granulés Epilim Chronosphere à libération modifiée doivent être saupoudrés sur une petite quantité d’aliments mous ou dans des boissons froides ou à température ambiante, par exemple yaourt, mousse, confiture, crème glacée, lait frappé, jus d’orange ou quelque chose de similaire.

Si les granules sont pris dans une boisson, après que la boisson a été finie, le verre doit être rincé avec une petite quantité d’eau et cette eau doit être prise aussi, car certains granules peuvent coller au verre.

Le mélange d’aliments ou de boissons et de granulés doit être avalé immédiatement; les granules ne doivent pas être écrasés ou mâchés.

Un mélange de granulés avec des aliments liquides ou mous ne doit pas être conservé pour une utilisation future.

Les granulés à libération modifiée Epilim Chronosphere ne doivent pas être saupoudrés sur des aliments et des boissons chauds ou chauds, par exemple de la soupe, du café, du thé ou quelque chose de similaire.

Si vous préférez, les granules peuvent être versés directement dans la bouche et lavés avec une boisson froide.

Les granulés à libération modifiée Epilim Chronosphere ne doivent pas être administrés dans des biberons car ils peuvent bloquer le mamelon.

Compte tenu du processus de libération prolongée et de la nature des excipients dans la formule, la matrice inerte des granules n’est pas absorbée par le tube digestif; il est éliminé dans les selles après que les substances actives ont été libérées.

4.3 Contre-indications

Epilim est contre-indiqué dans les situations suivantes:

• Pendant la grossesse à moins qu’il n’y ait pas d’autre traitement approprié (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• Chez les femmes en âge de procréer à moins que les conditions du programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• Maladie hépatique active.

• Antécédents personnels ou familiaux d’hépatite grave, en particulier liés à la drogue.

• Patients présentant des troubles connus du cycle de l’urée (voir rubrique 4.4).

• Hypersensibilité au valproate de sodium.

• Porphyrie.

• Le valproate est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles mitochondriaux provoqués par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés trouble apparenté (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bien qu’il n’y ait pas de preuve spécifique d’une récurrence soudaine des symptômes sous-jacents à la suite du retrait du valproate, l’arrêt du traitement ne devrait normalement être effectué que sous la supervision d’un spécialiste de manière graduelle. Cela est dû à la possibilité d’altérations soudaines des concentrations plasmatiques entraînant une récurrence des symptômes. NICE a conseillé que la commutation générique des préparations de valproate n’est normalement pas recommandée en raison des implications cliniques des variations possibles dans les concentrations de plasma.

4.4.1 Avertissements spéciaux

Dysfonction hépatique:

Conditions d’occurrence :

Des lésions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique entraînant parfois des décès, ont été très rarement rapportées. L’expérience de l’épilepsie a montré que les patients les plus à risque, en particulier en cas de traitement anticonvulsivant multiple, sont les nourrissons et en particulier les jeunes enfants de moins de 3 ans et les personnes souffrant de crises épileptiques sévères, de maladies cérébrales organiques et (ou) congénitales. maladie métabolique ou dégénérative associée à un retard mental. Après l’âge de 3 ans, l’incidence est significativement réduite et diminue progressivement avec l’âge.

L’utilisation concomitante de salicylates doit être évitée chez les enfants de moins de 3 ans en raison du risque de toxicité hépatique. De plus, les salicylates ne doivent pas être utilisés chez les enfants de moins de 16 ans (voir les informations sur l’aspirine et le salicylate sur le syndrome de Reye).

La monothérapie est recommandée chez les enfants de moins de 3 ans lors de la prescription d’Epilim, mais le bénéfice potentiel d’Epilim doit être évalué par rapport au risque de lésion hépatique ou de pancréatite chez ces patients avant le début du traitement.

Dans la plupart des cas, de tels dommages au foie sont survenus au cours des six premiers mois de traitement, la période de risque maximal étant de deux à douze semaines.

Signes suggestifs :

Les symptômes cliniques sont essentiels pour un diagnostic précoce. En particulier, les conditions suivantes, qui peuvent précéder la jaunisse, doivent être prises en considération, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus: «Conditions d’occurrence»):

– des symptômes non spécifiques, habituellement d’apparition soudaine, tels que asthénie, malaise, anorexie, léthargie, œdème et somnolence, parfois associés à des vomissements répétés et à des douleurs abdominales.

– chez les patients épileptiques, récurrence des crises.

Ceux-ci sont une indication pour le retrait immédiat du médicament.

Les patients (ou leur famille pour les enfants) doivent être avisés de signaler immédiatement tout signe de ce type à un médecin s’ils surviennent. Les examens, y compris l’examen clinique et l’évaluation biologique de la fonction hépatique, devraient être entrepris immédiatement.

Détection

La fonction hépatique doit être mesurée avant le traitement et suivie périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement, en particulier chez ceux qui semblent les plus à risque et chez ceux qui ont des antécédents de maladie hépatique.

Parmi les recherches habituelles, les tests qui reflètent la synthèse des protéines, en particulier le taux de prothrombine, sont les plus pertinents.

La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, en particulier en association avec d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, élévation du taux de bilirubine et augmentation des transaminases) nécessite l’arrêt du traitement par Epilim.

Par mesure de précaution et dans le cas où ils sont pris de manière concomitante, les salicylates doivent également être arrêtés car ils utilisent la même voie métabolique.

Comme avec la plupart des médicaments anti-épileptiques, une augmentation des enzymes hépatiques est fréquente, en particulier au début du traitement; ils sont aussi transitoires.

Des études biologiques plus approfondies (y compris le taux de prothrombine) sont recommandées chez ces patients; une réduction de la posologie peut être envisagée le cas échéant et les tests doivent être répétés si nécessaire.

Pancréatite

La pancréatite, qui peut être grave et entraîner des décès, a été très rarement rapportée. Les patients souffrant de nausées, de vomissements ou de douleurs abdominales aiguës doivent faire l’objet d’une évaluation médicale rapide (y compris la mesure de l’amylase sérique). Les jeunes enfants sont particulièrement à risque; ce risque diminue avec l’âge. Les convulsions sévères et les troubles neurologiques graves associés à un traitement anti-convulsivant peuvent constituer des facteurs de risque. L’insuffisance hépatique avec pancréatite augmente le risque d’issue fatale. En cas de pancréatite, Epilim doit être arrêté.

Femmes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes:

Programme de prévention de la grossesse

Le valproate a un potentiel tératogène élevé et les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux (voir rubrique 4.6).

Epilim est contre-indiqué dans les situations suivantes:

• Pendant la grossesse à moins qu’il n’y ait pas d’autre traitement approprié (voir rubriques 4.3 et 4.6).

• Chez les femmes en âge de procréer à moins que les conditions du programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Conditions de programme de prévention de la grossesse:

Le prescripteur doit s’assurer que:

• Les circonstances individuelles devraient être évaluées dans chaque cas. Impliquer le patient dans la discussion pour garantir son engagement, discuter des options thérapeutiques et s’assurer de sa compréhension des risques et des mesures nécessaires pour minimiser les risques.

• Le potentiel de grossesse est évalué pour toutes les patientes.

• Le patient a compris et reconnu les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques chez les enfants exposés au valproate in utero.

• Le patient comprend la nécessité de subir un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, au besoin.

• Le patient est conseillé en matière de contraception, et que le patient est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, se référer au sous-chapitre contraception), sans interruption pendant toute la durée du traitement par valproate.

• Le patient comprend la nécessité d’un examen régulier (au moins annuel) du traitement par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie.

• La patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle planifie une grossesse afin d’assurer une discussion opportune et de passer à d’autres options de traitement avant la conception et avant l’interruption de la contraception.

• La patiente comprend la nécessité de consulter d’urgence son médecin en cas de grossesse.

• Le patient a reçu le Guide du patient.

• La patiente a reconnu avoir compris les dangers et les précautions nécessaires associés à l’utilisation du valproate (formulaire annuel de confirmation des risques).

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actifs à moins que le prescripteur considère qu’il existe des raisons impérieuses d’indiquer qu’il n’y a pas de risque de grossesse.

Les filles

Le prescripteur doit s’assurer que:

• Les parents / gardiens d’enfants comprennent la nécessité de contacter le spécialiste une fois que l’enfant qui utilise le valproate subit une ménarche.

• Les parents / soignants d’enfants de sexe féminin ayant subi une ménarche reçoivent des informations complètes sur les risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero.

Chez les patients qui ont subi une ménarche, le spécialiste prescripteur doit réévaluer chaque année le besoin d’un traitement au valproate et envisager d’autres options de traitement. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doit être discutée. Le spécialiste devrait faire tous les efforts possibles pour que les filles soient soumises à un traitement alternatif avant d’atteindre l’âge adulte.

Test de grossesse

La grossesse doit être exclue avant le début du traitement par le valproate. Le traitement par le valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans un résultat négatif au test de grossesse (test de grossesse par plasma), confirmé par un professionnel de la santé, afin d’exclure toute utilisation involontaire pendant la grossesse.

La contraception

Les femmes en âge de procréer chez lesquelles du valproate a été prescrit doivent utiliser une contraception efficace sans interruption pendant toute la durée du traitement par le valproate. Ces patients doivent recevoir des informations complètes sur la prévention de la grossesse et doivent être orientés vers un conseil contraceptif s’ils n’utilisent pas une contraception efficace. Au moins une méthode efficace de contraception (de préférence une forme indépendante de l’utilisateur telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant) ou deux formes complémentaires de contraception comprenant une méthode de barrière doit être utilisée. Les circonstances individuelles doivent être évaluées dans chaque cas lors du choix de la méthode de contraception, impliquant le patient dans la discussion pour garantir son engagement et le respect des mesures choisies. Même si elle a une aménorrhée, elle doit suivre tous les conseils sur la contraception efficace.

Examens de traitement annuels par un spécialiste

Le spécialiste devrait examiner au moins une fois par an si le valproate est le traitement le plus approprié pour le patient. Le spécialiste devrait discuter du formulaire d’accusé de réception annuel des risques au début et lors de chaque examen annuel, et s’assurer que le patient a bien compris son contenu.

Planification de la grossesse

Si une femme envisage de devenir enceinte, un spécialiste expérimenté dans la gestion de l’épilepsie doit réévaluer le traitement au valproate et envisager d’autres options de traitement. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un autre traitement approprié avant la conception et avant l’arrêt de la contraception (voir rubrique 4.6). Si le changement n’est pas possible, la femme devrait recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques de valproate pour l’enfant à naître afin de soutenir sa prise de décision éclairée en matière de planification familiale.

En cas de grossesse

Si une femme utilisant le valproate tombe enceinte, elle doit immédiatement être référée à un spécialiste pour réévaluer le traitement par le valproate et envisager d’autres options de traitement. Les patientes ayant une grossesse exposée au valproate et leurs partenaires doivent être référées à un spécialiste expérimenté en médecine prénatale pour évaluation et conseil concernant la grossesse exposée (voir rubrique 4.6).

Les pharmaciens doivent s’assurer que:

• La carte de patient est fournie avec chaque dispensation de valproate et que les patients comprennent son contenu.

• Il est conseillé aux patients de ne pas arrêter le traitement par valproate et de contacter immédiatement un spécialiste en cas de grossesse planifiée ou suspectée.

Matériel éducatif

Afin d’aider les professionnels de la santé et les patients à éviter l’exposition au valproate pendant la grossesse, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché a fourni du matériel éducatif pour renforcer les avertissements, fournir des conseils sur l’utilisation du valproate chez les femmes en âge de procréer. Un guide du patient et une carte de patient doivent être fournis à toutes les femmes en âge de procréer utilisant le valproate.

Un formulaire d’accusé de réception annuel des risques doit être utilisé au moment du début du traitement et lors de chaque revue annuelle du traitement par le valproate par le spécialiste.

Le traitement par valproate ne doit être poursuivi qu’après une réévaluation des bénéfices et des risques du traitement par le valproate pour le patient par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie.

Convulsions aggravées:

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, certains patients peuvent éprouver, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la gravité des convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou l’apparition de nouveaux types de convulsions avec le valproate. En cas de convulsions aggravées, il est conseillé aux patients de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique 4.8).

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de valproate de sodium.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Agents de carbapénème:

L’utilisation concomitante d’agents valproate et carbapénème n’est pas recommandée.

Patients atteints d’une maladie mitochondriale connue ou soupçonnée:

Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que le gène codé nucléaire de POLG. En particulier, l’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et les décès liés au foie ont été rapportés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à POLG doivent être suspectés chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évocateurs d’un trouble lié à POLG, incluant mais non limité à une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, neuropathie sensorimotrice axonale, myopathie ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura occipitale. Les tests de mutation POLG doivent être effectués conformément à la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de ces troubles (voir rubrique 4.3).

4.4.2 Précautions

Hématologique:

Des tests sanguins (numération des globules, y compris la numération plaquettaire, temps de saignement et tests de coagulation) sont recommandés avant le début du traitement ou avant la chirurgie, et en cas d’ecchymoses ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Insuffisance rénale:

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il peut être nécessaire de diminuer la posologie. Comme la surveillance des concentrations plasmatiques peut être trompeuse, la posologie doit être ajustée en fonction de la surveillance clinique (voir rubriques 4.2 Posologie et mode d’administration et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Le lupus érythémateux disséminé:

Bien que les troubles immunitaires n’aient été que rarement observés lors de l’utilisation d’Epilim, le bénéfice potentiel d’Epilim doit être évalué par rapport à son risque potentiel chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Hyperammoniémie:

Lorsqu’un déficit enzymatique du cycle de l’urée est suspecté, des investigations métaboliques doivent être réalisées avant le traitement en raison du risque d’hyperammoniémie avec Epilim (voir rubrique 4.3).

Gain de poids:

Epilim provoque très souvent un gain de poids, qui peut être marqué et progressif. Les patients doivent être avertis du risque au début du traitement et des stratégies appropriées doivent être adoptées pour le minimiser (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Patients diabétiques:

Epilim est éliminé principalement par les reins, en partie sous la forme de corps cétoniques; cela peut donner des faux positifs dans les tests d’urine des diabétiques possibles.

Les patients présentant un déficit sous-jacent de carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise d’Epilim.

De l’alcool:

La consommation d’alcool n’est pas recommandée pendant le traitement par le valproate.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

4.5.1 Effets d’Epilim sur d’autres médicaments

Antipsychotiques, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs et benzodiazépines

Epilim peut potentialiser l’effet d’autres psychotropes tels que les antipsychotiques, les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines; par conséquent, un suivi clinique est conseillé et la posologie des autres psychotropes doit être ajustée le cas échéant.

En particulier, une étude clinique a suggéré que l’ajout d’olanzapine au valproate ou au lithium pourrait augmenter significativement le risque de certains effets indésirables associés à l’olanzapine: neutropénie, tremblements, sécheresse buccale, augmentation de l’appétit et du gain de poids, trouble de la parole et somnolence.

Lithium

Epilim n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium.

Olanzapine

L’acide valproïque peut diminuer la concentration plasmatique de l’olanzapine.

Phénobarbital

Epilim augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (en raison de l’inhibition du catabolisme hépatique) et une sédation peut survenir, en particulier chez les enfants. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée tout au long des 15 premiers jours de traitement combiné avec une réduction immédiate des doses de phénobarbital en cas de sédation et la détermination des taux plasmatiques de phénobarbital, le cas échéant.

Primidone

Epilim augmente les taux plasmatiques de primidone avec exacerbation de ses effets indésirables (tels que la sédation); ces signes cessent avec un traitement à long terme. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début de la thérapie combinée avec ajustement de la posologie, le cas échéant.

Phénytoïne

Epilim diminue la concentration plasmatique totale de phénytoïne. En outre, Epilim augmente la forme libre de la phénytoïne avec des symptômes de surdosage possibles (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et réduit son catabolisme hépatique). Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée. lorsque les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont déterminées, la forme libre doit être évaluée.

Carbamazépine

Une toxicité clinique a été rapportée lors de l’administration d’Epilim avec la carbamazépine, Epilim pouvant potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début de la thérapie combinée avec ajustement de la posologie, le cas échéant.

Lamotrigine

Epilim réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente la demi-vie moyenne de la lamotrigine de près de deux fois. Cette interaction peut entraîner une toxicité accrue de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées graves. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses doivent être ajustées (diminution de la posologie de la lamotrigine), le cas échéant.

Felbamate

L’acide valproïque peut réduire la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.

Rufinamide

L’acide valproïque peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration de l’acide valproïque. Des précautions doivent être prises, en particulier chez les enfants, car cet effet est plus important dans cette population.

Propofol

L’acide valproïque peut entraîner une augmentation du taux sanguin de propofol. En cas de co-administration avec le valproate, une réduction de la dose de propofol doit être envisagée.

Zidovudine

Epilim peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine entraînant une toxicité accrue de la zidovudine.

Nimodipine

Chez les patients traités simultanément par le valproate de sodium et la nimodipine, l’exposition à la nimodipine peut être augmentée de 50%. La dose de nimodipine doit donc être diminuée en cas d’hypotension.

Anticoagulants vitamine K-dépendants

L’effet anticoagulant de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques peut être augmenté après le déplacement des sites de liaison aux protéines plasmatiques par l’acide valproïque. Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé.

Témozolomide

L’administration concomitante de témozolomide et d’Epilim peut entraîner une légère diminution de la clairance du témozolomide qui n’est pas jugée cliniquement pertinente.

4.5.2 Effets d’autres médicaments sur Epilim

Les antiépileptiques ayant un effet inducteur enzymatique (y compris la phénytoïne , le phénobarbital , la carbamazépine ) diminuent les concentrations plasmatiques de l’acide valproïque. Les doses doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins en cas de traitement combiné.

Les taux de métabolites de l’acide valproïque peuvent être augmentés en cas d’utilisation concomitante avec de la phénytoïne ou du phénobarbital . Par conséquent, les patients traités avec ces deux médicaments doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe ou symptôme d’hyperammoniémie.

D’autre part, la combinaison de felbamate et d’Epilim diminue la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50% et augmente par conséquent les concentrations plasmatiques de l’acide valproïque. La posologie d’Epilim doit être surveillée.

La méfloquine et la chloroquine augmentent le métabolisme de l’acide valproïque et peuvent réduire le seuil épileptogène; par conséquent, des crises d’épilepsie peuvent survenir en cas de traitement combiné. En conséquence, le dosage d’Epilim peut nécessiter un ajustement.

En cas d’utilisation concomitante d’Epilim et d’ agents fortement liés aux protéines ( par exemple, l’ aspirine) , les taux plasmatiques d’acide valproïque libre peuvent être augmentés.

Les taux plasmatiques d’acide valproïque peuvent être augmentés (en raison d’une réduction du métabolisme hépatique) en cas d’utilisation concomitante avec la cimétidine ou l’ érythromycine .

Antibiotiques de type carbapénème comme le panipénème , l’ imipénème et le méropénème : Des diminutions des taux sanguins d’acide valproïque ont été signalées lors d’une co-administration avec des carbapénèmes entraînant une diminution de 60% à 100% des taux d’acide valproïque en deux jours, parfois associés à des convulsions. . En raison de l’apparition rapide et de l’importance de la diminution, l’administration concomitante de carbapénèmes chez les patients stabilisés par l’acide valproïque doit être évitée (voir rubrique 4.4). Si le traitement par ces antibiotiques ne peut être évité, une surveillance étroite des taux sanguins d’acide valproïque doit être effectuée.

Les inhibiteurs de la protéase tels que le lopinavir et le ritonavir diminuent le taux plasmatique de valproate lorsqu’ils sont co-administrés.

La cholestyramine peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique du valproate lorsqu’il est co-administré.

La rifampicine peut diminuer les taux sanguins d’acide valproïque, ce qui entraîne un manque d’effet thérapeutique. Par conséquent, l’ajustement posologique du valproate peut être nécessaire lorsqu’il est co-administré avec la rifampicine.

4.5.3 Autres interactions

La prudence est recommandée lors de l’utilisation d’Epilim en association avec de nouveaux anti-épileptiques dont la pharmacodynamique n’est peut-être pas bien établie.

L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’ acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et / ou une hyperammoniémie. Chez les patients prenant ces deux médicaments, une surveillance attentive des signes et des symptômes est conseillée chez les patients particulièrement à risque tels que ceux atteints d’encéphalopathie préexistante.

Quétiapine

La co-administration d’Epilim et de la quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie / leucopénie.

Epilim n’a généralement aucun effet inducteur d’enzyme; En conséquence, Epilim ne réduit pas l’efficacité des agents œstroprogestatifs chez les femmes recevant une contraception hormonale, y compris la pilule contraceptive orale.

La prise concomitante d’aliments n’influence pas significativement la biodisponibilité du valproate de sodium lorsqu’il est administré sous forme de formulation de Chronosphère.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

• Le valproate est contre-indiqué en tant que traitement de l’épilepsie pendant la grossesse, à moins qu’il n’y ait pas d’alternative appropriée pour traiter l’épilepsie.

• Le valproate est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins que les conditions du Programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Risque d’exposition à la grossesse lié au valproate

La monothérapie au valproate et la polythérapie au valproate sont associées à des résultats de grossesse anormaux. Les données disponibles suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie au valproate.

Tératogénicité et effets sur le développement

Malformations congénitales

Les données issues d’une méta-analyse (y compris les registres et les études de cohorte) ont montré que 10,73% des enfants de femmes épileptiques exposées au valproate en monothérapie souffrent de malformations congénitales (IC à 95%: 8,16 – 13,29). C’est un risque plus important de malformations majeures que pour la population générale, pour qui le risque est d’environ 2 à 3%. Le risque dépend de la dose, mais une dose seuil en dessous de laquelle aucun risque n’existe ne peut être établie.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations les plus fréquentes sont les malformations du tube neural, la dysmorphie faciale, les fentes labiales et palatines, les craniostenoses, les malformations cardiaques, rénales et urogénitales, les anomalies des membres (y compris l’aplasie bilatérale du radius) et les anomalies multiples.

Troubles du développement

Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut avoir des effets néfastes sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être fonction de la dose mais une dose seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque ne peut pas être établie sur la base des données disponibles. La période gestationnelle exacte du risque de ces effets est incertaine et la possibilité d’un risque tout au long de la grossesse ne peut être exclue.

Des études menées chez des enfants d’âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que 30 à 40% d’entre eux présentent des retards de développement précoce tels que parler et marcher plus tard, des capacités intellectuelles réduites, de faibles capacités de langage et de mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez les enfants d’âge scolaire (6 ans) ayant des antécédents d’exposition in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs de confusion ne puisse être exclu, il existe des preuves chez les enfants exposés au valproate que le risque de déficience intellectuelle peut être indépendant du QI maternel.

Les données sur les résultats à long terme sont limitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque accru de troubles du spectre autistique (environ trois fois) et d’autisme infantile (environ cinq fois) par rapport à la population de l’étude en général.

Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero peuvent être plus susceptibles de développer des symptômes de trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH).

Femmes et enfants en âge de procréer (voir ci-dessus et section 4.4)

Si une femme planifie une grossesse

Si une femme envisage de devenir enceinte, un spécialiste expérimenté dans la gestion de l’épilepsie doit réévaluer le traitement au valproate et envisager d’autres options de traitement. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et avant l’arrêt de la contraception (voir rubrique 4.4). Si le changement n’est pas possible, la femme devrait recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques de valproate pour l’enfant à naître afin de soutenir sa prise de décision éclairée en matière de planification familiale.

Femmes enceintes

Le valproate utilisé comme traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse à moins qu’il n’y ait pas d’autre traitement approprié (voir rubriques 4.3 et 4.4). Si une femme qui prend du valproate tombe enceinte, elle doit immédiatement consulter un spécialiste pour envisager d’autres options de traitement.

Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques maternelles et l’état de mal épileptique avec hypoxie peuvent entraîner un risque particulier de décès pour la mère et l’enfant à naître. Si dans des circonstances exceptionnelles, en dépit des risques connus de valproate pendant la grossesse et après un examen attentif du traitement alternatif, une femme enceinte doit recevoir du valproate pour l’épilepsie, il est recommandé de:

• Utiliser la dose efficace la plus faible et diviser la dose quotidienne de valproate en plusieurs petites doses à prendre tout au long de la journée.

• L’utilisation d’une formulation à libération prolongée peut être préférable à d’autres formulations de traitement afin d’éviter des concentrations plasmatiques élevées (voir rubrique 4.2).

Tous les patients avec une grossesse exposée au valproate et leurs partenaires devraient être référés à un spécialiste expérimenté en médecine prénatale pour l’évaluation et le conseil concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée devrait être mise en place pour détecter la survenue éventuelle de malformations du tube neural ou d’autres malformations. La supplémentation en folate avant la grossesse peut diminuer le risque de malformation du tube neural pouvant survenir dans toutes les grossesses. Cependant, les preuves disponibles ne suggèrent pas qu’il prévient les anomalies congénitales ou les malformations dues à l’exposition au valproate.

Risque chez le nouveau-né

• Des cas de syndrome hémorragique ont été signalés très rarement chez les nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et / ou à une diminution des autres facteurs de coagulation. Afibrinogenemia a également été annoncé et peut être fatal. Cependant, ce syndrome doit être distingué de la diminution des facteurs vitamine-K induite par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Par conséquent, la numération plaquettaire, le taux plasmatique de fibrinogène, les tests de coagulation et les facteurs de coagulation doivent être étudiés chez les nouveau-nés.

• Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

• Des cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse.

• Le syndrome de sevrage (notamment agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés dont la mère a pris du valproate durant le dernier trimestre de grossesse.

Allaitement maternel

Le valproate est excrété dans le lait maternel avec une concentration allant de 1% à 10% des taux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez les nouveau-nés / nourrissons allaités des femmes traitées (voir rubrique 4.8).

La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir d’Epilim doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Des aménorrhées, des ovaires polykystiques et des taux accrus de testostérone ont été rapportés chez des femmes utilisant du valproate (voir rubrique 4.8). L’administration de valproate peut également altérer la fertilité chez les hommes (voir rubrique 4.8). Les rapports de cas indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l’arrêt du traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’utilisation d’Epilim peut permettre un contrôle des crises de manière à ce que le patient puisse être autorisé à détenir un permis de conduire.

Cependant, les patients doivent être avertis du risque de somnolence transitoire, en particulier en cas de polythérapie anti-convulsivante ou d’association avec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

4.8 Effets indésirables

La cote de fréquence CIOMS suivante est utilisée, le cas échéant: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à ≤ 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à ≤ 1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (≤ 1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Malformations congénitales et troubles du développement: (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Troubles hépatobiliaires:

Fréquent: lésion hépatique (voir rubrique 4.4.1 Avertissements)

Des lésions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique entraînant parfois la mort, ont été rapportées (voir également rubriques 4.2, 4.3 et 4.4.1). Les enzymes hépatiques sont fréquentes, en particulier au début du traitement, et peuvent être transitoires (voir rubrique 4.4.1).

Problèmes gastro-intestinaux:

Très commun: nausée,

Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (hyperplasie gingivale principalement), stomatite, gastralgie, diarrhée

Les événements indésirables ci-dessus se produisent fréquemment au début du traitement, mais ils disparaissent généralement après quelques jours sans interruption du traitement. Ces problèmes peuvent généralement être surmontés en prenant Epilim avec ou après la nourriture.

Peu fréquent: pancréatite, parfois létale (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi)

Troubles du système nerveux:

Très commun: tremblement

Fréquent: trouble extrapyramidal, stupeur *, somnolence, convulsion *, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus

Peu fréquent: coma *, encéphalopathie, léthargie * (voir ci-dessous), parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie, convulsions aggravées (voir rubrique 4.4)

Rares: démence réversible associée à une atrophie cérébrale réversible, trouble cognitif

Une sédation a été rapportée occasionnellement, habituellement en association avec d’autres anti-convulsivants. En monothérapie, il s’est produit tôt dans le traitement en de rares occasions et est généralement transitoire.

* De rares cas de léthargie, allant parfois jusqu’à la stupeur, avec parfois des hallucinations ou des convulsions associées, ont été rapportés. L’encéphalopathie et le coma ont très rarement été observés. Ces cas ont souvent été associés à une dose initiale trop élevée ou à une augmentation trop rapide de la dose, ou à l’utilisation concomitante d’autres anti-convulsivants, notamment le phénobarbital ou le topiramate. Ils ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement ou à la réduction de la posologie.

Une augmentation de la vigilance peut se produire; Ceci est généralement bénéfique, mais occasionnellement, des cas d’agression, d’hyperactivité et de détérioration du comportement ont été rapportés.

Troubles psychiatriques:

Fréquent: état confusionnel, hallucinations, agression *, agitation *, perturbation de l’attention *

Rare: comportement anormal *, hyperactivité psychomotrice *, trouble de l’apprentissage *

* Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyponatrémie, augmentation du poids *

* L’augmentation de poids doit être surveillée attentivement car elle est un facteur de syndrome des ovaires polykystiques (voir rubrique 4.4).

Rares: hyperammoniémie * (voir rubrique 4.4.2 Précautions), obésité

* Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans modification des tests de la fonction hépatique, peuvent survenir, sont généralement transitoires et ne doivent pas entraîner l’arrêt du traitement. Cependant, ils peuvent se présenter cliniquement sous forme de vomissements, d’ataxie et d’obnubilation croissante de la conscience. Si ces symptômes apparaissent, Epilim doit être arrêté.

Une hyperammoniémie associée à des symptômes neurologiques a également été rapportée (voir rubrique 4.4.2 Précautions). Dans ce cas, d’autres investigations devraient être envisagées.

Troubles endocriniens:

Peu fréquent: Syndrome de sécrétion inappropriée de l’ADH (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie masculine et / ou augmentation des androgènes)

Rare: hypothyroïdie (voir rubrique 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement)

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Fréquent: anémie, thrombocytopénie (voir rubrique 4.4.2 Précautions)

Peu fréquent: pancytopénie, leucopénie

L’image de sang est revenue à la normale quand le médicament a été arrêté.

Rare: insuffisance de la moelle osseuse, y compris une aplasie pure des globules rouges, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose

Des résultats isolés d’une réduction du fibrinogène sanguin et / ou d’une augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés, généralement sans signes cliniques associés et particulièrement avec des doses élevées (Epilim a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l’agrégation plaquettaire). Les ecchymoses ou les saignements spontanés sont une indication pour le retrait du médicament en attendant les examens (voir également rubrique 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Fréquent: hypersensibilité, alopécie transitoire et / ou liée à la dose (perte de cheveux), troubles des ongles et des ongles. La repousse commence normalement dans les six mois, bien que les cheveux puissent devenir plus bouclés qu’auparavant.

Peu fréquent: œdème de Quincke, éruption cutanée, trouble des cheveux (comme une texture anormale des cheveux, des changements de couleur de cheveux, une croissance anormale des cheveux)

Rare: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Système reproducteur et troubles mammaires:

Fréquent: dysménorrhée

Peu fréquent: aménorrhée

Rare: infertilité masculine, ovaires polykystiques

Très rarement, une gynécomastie s’est produite.

Troubles vasculaires

Fréquent: hémorragie (voir rubrique 4.4.2 Précautions et 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement)

Peu fréquent: vascularite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe :

Fréquent: surdité, une relation de cause à effet n’a pas été établie.

Troubles rénaux et urinaires:

Peu fréquent: insuffisance rénale

Rares: énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (anomalie de la fonction tubulaire rénale proximale donnant lieu à glycosurie, amino-acidurie, phosphaturie et uricosurie) associée à la thérapie par Epilim, mais le mode d’action n’est pas encore clair.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent: hypothermie, œdème périphérique non sévère

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Peu fréquent: diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez les patients sous traitement prolongé par Epilim. Le mécanisme par lequel Epilim affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4.2 Précautions)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Peu fréquent: épanchement pleural

Enquêtes

Rares: les facteurs de coagulation diminuent (au moins un), les tests de coagulation anormaux (prolongation du temps de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine partielle activée, prolongation du temps de thrombine, INR prolongé) (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes):

Rare: syndrome myélodysplasique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage accidentel et délibéré d’Epilim ont été rapportés. À des concentrations plasmatiques allant jusqu’à 5 à 6 fois les concentrations thérapeutiques maximales, il est peu probable qu’il y ait des symptômes autres que des nausées, des vomissements et des étourdissements.

Les signes d’un surdosage massif, soit une concentration plasmatique de 10 à 20 fois la concentration thérapeutique maximale, comprennent habituellement une dépression du SNC ou un coma avec hypotonie musculaire, myosis, altération de la fonction respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus / choc circulatoire. Un résultat favorable est habituel, mais certains décès sont survenus après un surdosage massif.

Les symptômes peuvent toutefois être variables et des saisies ont été rapportées en présence de taux plasmatiques très élevés (voir également rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques). Des cas d’hypertension intracrânienne liés à l’œdème cérébral ont été rapportés.

La présence de sodium dans les formulations d’Epilim peut entraîner une hypernatrémie en cas de surdosage.

La prise en charge d’un surdosage à l’hôpital devrait être symptomatique, y compris la surveillance cardio-respiratoire. Un lavage gastrique peut être utile jusqu’à 10 à 12 heures après l’ingestion.

L’hémodialyse et l’hémoperfusion ont été utilisées avec succès.

La naloxone a été utilisée avec succès dans quelques cas isolés, parfois en association avec du charbon actif administré par voie orale.

En cas de surdosage, l’hémodialyse et l’hémoperfusion ont été utilisées avec succès.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique de l’acide valproïque: Anti-épileptiques, dérivés d’acides gras. Code ATC N03A G01.

Le valproate de sodium est un anti-convulsant.

Le mode d’action le plus probable pour Epilim est la potentialisation de l’action inhibitrice de l’acide gamma amino butyrique (GABA) par une action sur la poursuite de la synthèse ou le métabolisme ultérieur du GABA.

Dans certaines études in vitro , il a été rapporté qu’Epilim pouvait stimuler la réplication du VIH, mais des études sur les cellules mononucléées du sang périphérique de sujets infectés par le VIH montrent qu’Epilim n’a pas d’effet mitogène sur la réplication du VIH. En effet, l’effet d’Epilim sur la réplication du VIH ex vivo est très variable, sa quantité est modeste, il semble ne pas être lié à la dose et n’a pas été documenté chez l’homme.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La demi-vie d’Epilim est généralement comprise entre 8 et 20 heures. Il est généralement plus court chez les enfants.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il peut être nécessaire de modifier la posologie en fonction des taux plasmatiques libres d’acide valproïque (voir également rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

L’intervalle thérapeutique efficace indiqué pour les concentrations plasmatiques d’acide valproïque est de 40 à 100 mg / litre (278 à 694 micromoles / litre). Cette plage signalée peut dépendre du moment de l’échantillonnage et de la présence de co-médicaments. Le pourcentage de médicament libre (non lié) est habituellement compris entre 6% et 15% des taux plasmatiques totaux. Une incidence accrue d’effets indésirables peut survenir avec des concentrations plasmatiques supérieures à l’intervalle thérapeutique efficace.

Les effets pharmacologiques (ou thérapeutiques) d’Epilim Chronosphere peuvent ne pas être clairement corrélés avec les niveaux d’acide valproïque plasmatique total ou libre (non lié).

Epilim Chronosphere est une formulation à libération prolongée (ou modifiée) d’Epilim qui réduit la concentration maximale et assure des concentrations plasmatiques plus uniformes tout au long de la journée, comparables à celles des autres formulations d’Epilim à libération modifiée.

Il a été démontré qu’Epilim Chronosphere est bioéquivalent aux comprimés d’Epilim Chrono. Par rapport aux formes à libération immédiate d’Epilim, Epilim Chrono est caractérisé à une dose équivalente par:

– une biodisponibilité similaire,

– une C max inférieure (diminution d’environ 25%),

– un plateau relativement stable entre 4 et 14 heures après l’administration.

– Après une administration deux fois par jour, la gamme des fluctuations du plasma est approximativement réduite de moitié.

Les données pharmacocinétiques à l’état d’équilibre indiquent que la concentration maximale (C max ) et la concentration résiduelle (C min ) d’Epilim Chronosphere se situent dans la plage thérapeutique efficace des concentrations plasmatiques constatées dans les études pharmacocinétiques avec les comprimés Epilim Enteric Coated.

Dans les cas où la mesure des concentrations plasmatiques est jugée nécessaire, la pharmacocinétique d’Epilim Chronosphere rend la mesure des concentrations plasmatiques moins dépendante du moment de l’échantillonnage.

La concentration plasmatique maximale est atteinte environ 7 heures après l’administration, avec une demi-vie d’élimination d’environ 16 heures.

Ce profil pharmacocinétique n’est pas affecté par la prise du médicament avec de la nourriture.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du RCP.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Paraffine dure, dibéhénate de glycérol, silice colloïdale hydratée.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être administré avec des repas ou des boissons chauds.

6.3 Durée de conservation

24mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine. Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Epilim Chronosphere MR 250 mg granulés à libération modifiée sont remplis dans des sachets d’un complexe de papier / aluminium / résine ionomère.

Les sachets Epilim Chronosphere sont disponibles en cartons de 30 et 50 sachets.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Voir 4.2. Posologie et méthode d’administration.

Ce médicament ne doit pas être administré avec des repas ou des boissons chauds.

7. Titulaire de l’autorisation

Aventis Pharma Limitée

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

ou commerce en tant que:

Sanofi-aventis ou Sanofi

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04425/0313

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 11 juillet 2006

10. Date de révision du texte

30/04/2018

STATUT LÉGAL

POM