Epanutin ready mixed parenteral


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1. Nom du médicament

Epanutin Ready Mixed Parenteral 250 mg / 5 ml Solution pour Injection ou Infusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ampoule de 5 ml contient 250 mg de phénytoïne sodique (50 mg / ml).

Excipients à effet connu:

Chaque 5 ml contient également 440,4 mg d’éthanol à 96% et 24,6 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection ou perfusion.

Solution limpide, incolore et stérile.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’épanutine parentérale est indiquée pour le contrôle de l’état de mal épileptique du type tonico-clonique (grand mal) et pour la prévention et le traitement des crises épileptiques survenant pendant ou après une neurochirurgie et / ou une blessure grave à la tête.

Il est également indiqué pour le traitement des arythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital ou des arythmies secondaires à l’intoxication digitalique, lorsque ceux-ci n’ont pas répondu à d’autres traitements antiarythmiques disponibles ou lorsque d’autres agents antiarythmiques ne peuvent pas être utilisés.

4.2 Posologie et mode d’administration

Méthode d’administration

Pour administration parenterale

Les produits pharmaceutiques administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent. L’épanutine parentérale est appropriée pour l’usage tant qu’elle reste exempte de flou et de précipité. Lors de la réfrigération ou de la congélation, un précipité peut se former; cela se dissout à nouveau après que la solution ait été laissée à température ambiante. Le produit est toujours adapté à l’utilisation. Seule une solution claire devrait être utilisée. Une légère coloration jaune peut se développer, cependant, cela n’a aucun effet sur la puissance de cette solution.

Il y a une marge relativement faible entre l’effet thérapeutique complet et les doses minimalement toxiques de ce médicament. Un contrôle optimal sans signes cliniques de toxicité survient le plus souvent avec des taux sériques compris entre 10 μg / mL et 20 μg / mL (40-80 μmol / L).

En raison du risque de toxicité locale, la phénytoïne administrée par voie intraveineuse doit être injectée lentement et directement dans une grosse veine à l’aide d’une aiguille de gros calibre ou d’un cathéter intraveineux.

Chaque injection ou perfusion intraveineuse d’Epanutin doit être précédée et suivie d’une injection de solution saline stérile par la même aiguille ou le même cathéter pour éviter l’irritation veineuse locale due à l’alcalinité de la solution (voir rubrique 4.4.

Pour l’administration par perfusion, la phénytoïne par voie parentérale doit être diluée dans 50 ml à 100 ml de solution saline normale, la concentration finale de phénytoïne dans la solution ne dépassant pas 10 mg / ml. L’administration doit commencer immédiatement après la préparation du mélange et doit être complétée dans l’heure qui suit (le mélange de perfusion ne doit pas être réfrigéré). Un filtre en ligne (0,22 microns-0,50 microns) doit être utilisé.

La forme diluée convient pour une utilisation tant qu’elle reste exempte de flou et de précipité.

L’épanutine parentérale ne doit pas être mélangée à d’autres médicaments ni être ajoutée à des solutions contenant du dextrose ou du dextrose en raison du risque de précipitation de l’acide phénytoïne.

La surveillance continue de l’électrocardiogramme et de la pression artérielle est essentielle. Un équipement de réanimation cardiaque devrait être disponible. Le patient doit être observé pour des signes de dépression respiratoire. Si l’administration d’épanutine intraveineuse ne met pas fin aux crises, l’utilisation d’autres mesures, y compris l’anesthésie générale, doit être envisagée.

Epanutin Ready Mixed Parenteral contient de la phénytoïne sodique tandis que Epanutin Suspension et Epanutin Infatabs contiennent de la phénytoïne. Bien que 100 mg de phénytoïne sodique soient équivalents à 92 mg de phénytoïne sur une base de poids moléculaire, ces équivalents moléculaires ne sont pas nécessairement biologiquement équivalents. Les médecins doivent donc faire preuve de prudence dans les situations où il est nécessaire de modifier la forme posologique et de surveiller le niveau sérique.

Posologie

État de mal épileptique:

Chez un patient ayant une activité épileptique continue, par rapport aux épilepsies récurrentes plus fréquentes, c’est-à-dire épilepsie en série, l’injection de diazépam intraveineux ou d’un barbiturique à action brève est recommandée en raison de leur début d’action rapide avant l’administration d’Epanutin.

Suite à l’utilisation du diazépam chez les patients ayant des convulsions continues et dans la prise en charge initiale de l’épilepsie en série, une dose de charge d’Epanutin 10 mg / kg – 15 mg / kg doit être injectée lentement par voie intraveineuse, à un taux n’excédant pas 50 mg par minute cela nécessitera environ 20 minutes chez un patient de 70 kg). La dose d’attaque doit être suivie de doses d’entretien de 100 mg par voie orale ou intraveineuse toutes les 6 à 8 heures.

Des travaux récents chez les nouveau-nés ont montré que l’absorption de phénytoïne n’est pas fiable après administration orale, mais une dose de charge de 15 mg / kg – 20 mg / kg d’épanutine par voie intraveineuse produira habituellement des concentrations sériques de phénytoïne dans les limites thérapeutiques généralement acceptées (10 μg / kg). mL – 20 mcg / mL).

Le médicament doit être injecté lentement par voie intraveineuse à un taux de 1-3 mg / kg / min.

La détermination des taux sériques de phénytoïne est conseillée lors de l’utilisation d’Epanutin dans la prise en charge de l’état de mal épileptique et dans l’établissement ultérieur d’un dosage d’entretien. Le niveau cliniquement efficace est habituellement de 10 mcg / mL – 20 mcg / mL, bien que certains cas de crises tonico-cloniques puissent être contrôlés avec des taux sériques plus bas de phénytoïne.

L’administration intramusculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de l’état de mal épileptique, car l’atteinte de concentrations plasmatiques maximales peut nécessiter jusqu’à 24 heures.

Utilisation dans les arythmies cardiaques:

Dosage 3,5 mg par kg – 5 mg par kg de poids corporel par voie intraveineuse, répété une fois si nécessaire. La solution doit être injectée lentement, par voie intraveineuse et à un débit uniforme qui ne doit pas dépasser 1 ml (50 mg) par minute.

Autres conditions cliniques:

Il n’est pas possible d’établir un schéma de dosage universellement applicable.

La voie intraveineuse (IV) d’administration est préférée. Le dosage et l’intervalle de dosage seront, nécessairement, déterminés par les besoins du patient individuel. Des facteurs tels que la thérapie antiépileptique antérieure, le contrôle des crises, l’âge et l’état médical général doivent être pris en compte. Malgré la lente absorption de l’épanutine, administrée par voie intramusculaire, son utilisation dans certaines conditions peut être appropriée.

Lorsqu’une administration intramusculaire à court terme est nécessaire chez un patient préalablement stabilisé par voie orale, des ajustements de dosage compensateurs sont essentiels pour maintenir les taux sériques thérapeutiques. Une dose intramusculaire 50% supérieure à la dose orale est nécessaire pour maintenir ces niveaux. Lorsqu’on recommence à administrer par voie orale, la dose doit être réduite de 50% de la dose orale initiale, pendant la même période où le patient reçoit l’épanutine par voie intramusculaire, pour prévenir les taux sériques excessifs dus à la libération continue des sites intramusculaires.

Neurochirurgie:

Chez un patient qui n’a jamais reçu le médicament, l’épanutine parentérale 100 mg – 200 mg (2-4 ml) peut être administrée par voie intramusculaire à environ 4 heures d’intervalle prophylactique pendant la neurochirurgie et continue pendant la période post-opératoire pendant 48-72 heures . Le dosage doit ensuite être réduit à une dose d’entretien de 300 mg et ajusté en fonction des estimations du taux sérique.

Si le patient a besoin de plus d’une semaine d’épanutine intramusculaire, d’autres voies doivent être explorées telles que l’intubation gastrique. Pour les périodes de temps inférieures à une semaine, le patient qui a abandonné l’administration intramusculaire devrait recevoir la moitié de la dose orale initiale pendant la même période où le patient a reçu l’épanutine par voie intramusculaire.

La mesure des taux sériques est utile pour guider un ajustement approprié du dosage.

Dosage dans des populations particulières

Patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique:

Voir la section 4.4.

Personnes âgées (plus de 65 ans):

La clairance de la phénytoïne peut être diminuée chez les patients âgés et une posologie plus faible ou moins fréquente peut être nécessaire (voir rubrique 5.2 – Populations particulières – Âge). Comme pour les adultes, cependant, les complications peuvent survenir plus facilement chez les personnes âgées.

Population pédiatrique:

Il a été démontré que les enfants ont tendance à métaboliser la phénytoïne plus rapidement que les adultes. Cela devrait être pris en compte lors de la détermination des schémas posologiques; l’utilisation de la surveillance du niveau sérique est particulièrement bénéfique dans de tels cas.

Nouveau-nés

Des travaux récents chez les nouveau-nés ont montré que l’absorption de phénytoïne n’est pas fiable après administration orale, mais une dose de charge de 15 à 20 mg / kg d’épanutine par voie intraveineuse produira habituellement des concentrations sériques de phénytoïne dans les limites thérapeutiques généralement acceptées (10 μg / mL). mcg / ml).

Le médicament doit être injecté lentement par voie intraveineuse à un taux de 1 mg / kg / min – 3 mg / kg / min.

4.3 Contre-indications

La phénytoïne est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la phénytoïne ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres hydantoïnes. L’administration intra-artérielle doit être évitée en raison du pH élevé de la préparation.

En raison de son effet sur l’automaticité ventriculaire, la phénytoïne est contre-indiquée dans la bradycardie sinusale, le bloc sino-auriculaire et le bloc AV auriculo-ventriculaire des deuxième et troisième degrés, ainsi que chez les patients atteints du syndrome d’Adams-Stokes.

L’administration concomitante de phénytoïne est contre-indiquée avec la delavirdine en raison du risque de perte de réponse virologique et de résistance possible à la delavirdine ou à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général:

Chez l’adulte, l’administration intraveineuse ne doit pas dépasser 50 mg par minute. Chez les nouveau-nés, le médicament doit être administré à raison de 1 mg / kg / min – 3 mg / kg / min.

La phénytoïne n’est pas efficace pour les crises d’absence (petit mal). Si les crises tonico-cloniques (grand mal) et les crises d’absence (petit mal) sont présentes ensemble, une pharmacothérapie combinée est nécessaire.

La phénytoïne n’est pas indiquée pour les convulsions dues à l’hypoglycémie ou à d’autres causes métaboliques.

Les signes les plus notables de toxicité associés à l’utilisation intraveineuse de ce médicament sont un collapsus cardiovasculaire et / ou une dépression du système nerveux central. De graves réactions cardiotoxiques et des décès dus à la diminution de la conduction auriculaire et ventriculaire et à la fibrillation ventriculaire, à l’arrêt respiratoire et aux crises toniques ont été rapportés chez des personnes âgées ou gravement malades si la préparation est trop rapide ou trop abondante.

L’hypotension se produit habituellement lorsque le médicament est administré rapidement par voie intraveineuse. Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au site d’injection avec et sans extravasation de phénytoïne intraveineuse. L’irritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à une nécrose étendue, à une desquamation et, dans de rares cas, à une amputation. L’injection sous-cutanée ou périvasculaire doit être évitée en raison de la nature hautement alcaline de la solution.

La voie intramusculaire n’est pas recommandée pour le traitement de l’état de mal épileptique en raison d’une absorption lente. Les taux sériques de phénytoïne dans la gamme thérapeutique ne peuvent pas être atteints rapidement par cette méthode.

La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les crises d’absence et les crises myocloniques.

Les médicaments antiépileptiques ne doivent pas être interrompus brusquement en raison de la possibilité d’une augmentation de la fréquence des crises, y compris l’état de mal épileptique. Lorsque, de l’avis du clinicien, il est nécessaire de réduire la posologie, d’interrompre ou de remplacer un médicament antiépileptique alternatif, cela doit être fait graduellement. Cependant, en cas de réaction allergique ou d’hypersensibilité, une substitution rapide d’un traitement alternatif peut s’avérer nécessaire. Dans ce cas, un traitement alternatif doit être un antiépileptique n’appartenant pas à la classe chimique de l’hydantoïne.

Un apport alcoolique aigu peut augmenter les taux sériques de phénytoïne, tandis qu’une consommation chronique d’alcool peut diminuer les taux sériques.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) ne doivent pas être utilisées pendant la prise de phénytoïne en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de la phénytoïne (voir rubrique 4.5).

La phénytoïne est fortement liée aux protéines et largement métabolisée par le foie.

Un dosage d’entretien réduit pour prévenir l’accumulation et la toxicité peut donc être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Lorsque la liaison aux protéines est réduite, comme dans le cas de l’urémie, les taux sériques totaux de phénytoïne seront réduits en conséquence. Cependant, la concentration de médicament libre pharmacologiquement active est peu susceptible d’être modifiée. Par conséquent, dans ces circonstances, un contrôle thérapeutique peut être atteint avec des niveaux de phénytoine totaux inférieurs à la plage normale de 10 mcg / mL – 20 mcg / mL. Le dosage ne doit pas dépasser le minimum nécessaire pour contrôler les convulsions.

En raison de l’augmentation de la fraction de phénytoïne non liée chez les patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique, ou chez les patients souffrant d’hypoalbuminémie, l’interprétation des concentrations plasmatiques totales de phénytoïne doit être faite avec prudence. La concentration non liée de phénytoïne peut être élevée chez les patients présentant une hyperbilirubinémie. Les concentrations non liées de phénytoïne peuvent être plus utiles dans ces populations de patients.

Suicide:

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de phénytoïne sodique .

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Effets cardiovasculaires:

Une hypotension peut survenir. Des réactions cardiotoxiques sévères et des décès ont été rapportés avec des arythmies, notamment une bradycardie, une dépression auriculaire et ventriculaire et une fibrillation ventriculaire. Dans certains cas, les arythmies cardiaques ont entraîné une asystolie / arrêt cardiaque et la mort. Les complications graves sont les plus fréquentes chez les patients âgés ou gravement malades. Des effets indésirables cardiaques ont également été signalés chez des adultes et des enfants sans maladie cardiaque sous-jacente ou comorbidités, aux doses recommandées et aux débits de perfusion. Par conséquent, une surveillance cardiaque attentive (y compris respiratoire) est nécessaire lors de l’administration de doses de charge IV de phénytoïne. Une réduction du taux d’administration ou l’arrêt du traitement peut être nécessaire. La phénytoïne doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une hypotension et / ou une insuffisance myocardique sévère.

Toxicité locale (y compris le syndrome du gant violet):

Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au site d’injection avec et sans extravasation de phénytoïne intraveineuse.

Un œdème, une décoloration et une douleur distale par rapport au site d’injection (décrit comme «syndrome du gant violet») ont été rapportés après une injection intraveineuse périphérique de phénytoïne. L’irritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à une nécrose étendue et à une desquamation cutanée. Le syndrome peut ne pas se développer plusieurs jours après l’injection. Bien que la résolution des symptômes puisse être spontanée, une nécrose de la peau et une ischémie des membres ont eu lieu et ont nécessité des interventions telles que des fasciotomies, une greffe de peau et, dans de rares cas, une amputation.

Une administration incorrecte, y compris une injection sous-cutanée ou périvasculaire, doit être évitée.

L’administration intramusculaire de phénytoïne peut entraîner une douleur, une nécrose et la formation d’un abcès au site d’injection (voir rubrique 4.2).

Syndrome d’hypersensibilité / réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (HSS / DRESS):

Des cas de syndrome d’hypersensibilité (HSS) ou de réaction aux médicaments associés à l’éosinophilie et à des symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés chez des patients prenant des médicaments anticonvulsivants, y compris la phénytoïne. Certains de ces événements ont été mortels ou menaçants pour la vie.

HSS / DRESS se caractérise généralement, mais non exclusivement, par de la fièvre, des éruptions cutanées et / ou une lymphadénopathie, en association avec d’autres atteintes systémiques telles que l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite, la myosite ou la pneumonite. Les premiers symptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. D’autres manifestations communes incluent l’arthralgie, la jaunisse, l’hépatomégalie, la leucocytose et l’éosinophilie. Le mécanisme est inconnu. L’intervalle entre l’exposition au premier médicament et les symptômes est habituellement de 2 à 4 semaines, mais il a été signalé chez des personnes recevant des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Si de tels signes et symptômes apparaissent, le patient doit être évalué immédiatement. La phénytoïne doit être arrêtée si une étiologie alternative des signes et symptômes ne peut être établie.

Les patients à risque plus élevé de développer HSS / DRESS comprennent les patients noirs, les patients ayant déjà souffert de ce syndrome (avec la phénytoïne ou d’autres médicaments anticonvulsivants), les patients ayant des antécédents familiaux de ce syndrome et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus sévère chez les personnes préalablement sensibilisées.

Réactions cutanées graves:

Réactions cutanées menaçant le pronostic vital Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés avec l’utilisation d’Epanutin. Bien que des réactions cutanées graves puissent se produire sans avertissement, les patients doivent être informés des signes et symptômes de HSS / DRESS (voir rubrique 4.4 – HSS / DRESS), de l’apparition d’une éruption cutanée et doivent être surveillés de près pour les réactions cutanées. Les patients doivent consulter un médecin immédiatement lorsqu’ils observent des signes ou des symptômes. Le risque le plus élevé d’apparition de SJS ou de TEN est dans les premières semaines de traitement.

Si des signes ou des symptômes de SJS ou de NET (par ex. Éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) sont présents, le traitement par Epanutin doit être arrêté. Les meilleurs résultats dans la gestion des SJS et des TEN proviennent d’un diagnostic précoce et de l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. Le retrait précoce est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé un SJS ou un TEN avec l’utilisation d’Epanutin, Epanutin ne doit pas être redémarré chez ce patient à aucun moment.

Si l’éruption est d’un type plus doux (semblable à la rougeole ou scarlantiniforme), la thérapie peut être reprise après que l’éruption ait complètement disparu. Si l’éruption réapparaît lors de la réinstauration du traitement, un autre traitement par la phénytoïne est contre-indiqué. Le risque de réactions cutanées graves et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients de race noire.

Des études chez des patients d’ascendance chinoise ont montré une forte association entre le risque de développer des SJS / TEN et la présence de l’antigène leucocytaire humain HLA-B * 1502, un variant héréditaire héréditaire du gène HLA-B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des preuves limitées suggèrent que HLA-B * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement de SJS / TEN chez les patients d’ascendance asiatique prenant des médicaments associés à SJS / TEN, y compris la phénytoïne. Il faudrait envisager d’éviter l’utilisation de médicaments associés au SJS / TEN, y compris la phénytoïne, chez les patients HLA-B * 1502 positifs lorsque des thérapies alternatives sont également disponibles.

Des rapports de littérature suggèrent que l’association de la phénytoïne, de l’irradiation crânienne et de la réduction progressive des corticostéroïdes peut être associée au développement d’érythème polymorphe et / ou de SJS et / ou de TEN.

Lésion hépatique:

Le foie est le principal site de biotransformation de la phénytoïne.

Des cas d’hépatite toxique et de dommages au foie ont été signalés et peuvent, dans de rares cas, être fatals.

Des cas d’hépatotoxicité aiguë, y compris des cas rares d’insuffisance hépatique aiguë, ont été rapportés avec la phénytoïne. Ces incidents surviennent habituellement au cours des 2 premiers mois de traitement et peuvent être associés au HSS / DRESS (voir section 4.4 – HSS / DRESS).

Les patients dont la fonction hépatique est altérée, les patients plus âgés ou ceux qui sont gravement malades peuvent présenter des signes précoces de toxicité.

L’évolution clinique de l’hépatotoxicité aiguë de la phénytoïne va de la guérison rapide à l’issue fatale. Chez ces patients présentant une hépatotoxicité aiguë, la phénytoïne doit être immédiatement arrêtée et non ré-administrée.

Le risque d’hépatotoxicité et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients de race noire.

Système hématopoïétique

Des complications hématopoïétiques, parfois mortelles, ont parfois été rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Ceux-ci ont inclus la thrombocytopénie, la leucopénie, la granulocytopénie, l’agranulocytose et la pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse.

Effet du système nerveux central:

Des taux sériques de phénytoïne supérieurs à la plage optimale peuvent produire des états confusionnels appelés «délire», «psychose» ou «encéphalopathie», ou rarement un dysfonctionnement cérébelleux irréversible et / ou une atrophie cérébelleuse. Par conséquent, au premier signe de toxicité aiguë, les déterminations du taux sérique de médicament sont recommandées. La réduction de la dose de phénytoïne est indiquée si les taux sériques sont excessifs; Si les symptômes persistent, l’arrêt du traitement par la phénytoïne est recommandé.

Effet métabolique

La phénytoïne peut affecter le métabolisme du glucose et inhiber la libération d’insuline.

Une hyperglycémie a été rapportée. La prudence est recommandée lors du traitement des patients diabétiques.

Compte tenu des rapports isolés associant la phénytoïne à l’exacerbation de la porphyrie, il convient d’être prudent dans l’utilisation de ce médicament chez les patients souffrant de cette maladie.

Tests de laboratoire:

Des déterminations du taux sérique de phénytoïne peuvent être nécessaires pour obtenir des ajustements de dosage optimaux.

Ce produit contient un certain nombre d’excipients connus pour avoir une action ou un effet reconnu. Ceux-ci sont:

Propylène glycol (peut causer des symptômes semblables à ceux de l’alcool)

Sodium (1,1 mmol par ampoule de 5 ml)

Éthanol (440,4 mg par 5 ml d’ampoule). Cela peut être nocif pour les personnes souffrant d’alcoolisme et devrait être pris en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions médicamenteuses:

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques sériques et est sujette à un déplacement compétitif. La phénytoïne est métabolisée par les enzymes CYP2C9 et CYP2C19 du cytochrome hépatique (CYP) P450 et est particulièrement sensible aux interactions médicamenteuses inhibitrices car elle est sujette à un métabolisme saturable. L’inhibition du métabolisme peut produire des augmentations significatives des concentrations circulantes de phénytoïne et augmenter le risque de toxicité médicamenteuse.

La phénytoïne est un inducteur puissant des enzymes métabolisant les médicaments hépatiques et peut réduire les taux de médicaments métabolisés par ces enzymes.

De nombreux médicaments peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne ou affecter la phénytoïne. Les déterminations du niveau sérique de la phénytoïne sont particulièrement utiles lorsque des interactions médicamenteuses possibles sont suspectées.

Les interactions médicamenteuses les plus courantes sont énumérées ci-dessous.

Médicaments pouvant augmenter les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 1 résume les classes de médicaments susceptibles d’augmenter les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 1 les médicaments qui peuvent augmenter les niveaux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Médicaments dans chaque classe (tels que *)

Alcool (consommation aiguë)

Analgésiques / anti-inflammatoires

azapropazone

phénylbutazone

salicylates

Anesthésiques

halothane

Agents antibactériens

chloramphénicol

l’érythromycine

isoniazide

sulfadiazine

sulfaméthizole

sulfaméthoxazole-triméthoprime

sulfaphenazole

sulfisoxazole

sulfamides

Anticonvulsivants

felbamate

oxcarbazépine

valproate de sodium

succinimides

topiramate

Agents antifongiques

amphotéricine B

fluconazole

itraconazole

kétoconazole

miconazole

voriconazole

Agents antinéoplasiques

fluorouracile

capécitabine

Benzodiazépines / agents psychotropes

chlordiazépoxide

le diazépam

disulfirame

méthylphénidate

trazodone

la viloxazine

Bloqueurs des canaux calciques / agents cardiovasculaires

amiodarone

dicumarol

diltiazem

nifédipine

ticlopidine

H 2 -agonistes

cimétidine

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

fluvastatine

Les hormones

oestrogènes

Médicaments immunosuppresseurs

tacrolimus

Les agents hypoglycémiants oraux

tolbutamide

Les inhibiteurs de la pompe à protons

oméprazole

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

fluoxétine

fluvoxamine

sertraline

* Cette liste n’est pas destinée à être inclusive ou complète. Les informations individuelles sur les produits doivent être consultées.

Médicaments susceptibles de diminuer les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 2 résume les classes de médicaments susceptibles de diminuer les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 2 les médicaments qui peuvent diminuer les niveaux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Médicaments dans chaque classe (tels que *)

Alcool (apport chronique)

Agents antibactériens

rifampine

ciprofloxacine

Anticonvulsivants

vigabatrin

Agents antinéoplasiques

bléomycine

carboplatin

cisplatine

doxorubicine

méthotrexate

Antirétroviraux

fosamprenavir

nelfinav

ritonavir

Bronchodilatateurs

Théophylline

Agents cardiovasculaires

réserpine

Acide folique

acide folique

Les agents hyperglycémiants

diazoxide

Millepertuis

Millepertuis

* Cette liste n’est pas destinée à être inclusive ou complète. Les informations individuelles sur les produits doivent être consultées.

Les concentrations sériques de phénytoïne peuvent être réduites par l’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ).

Cela est dû à l’induction d’enzymes métabolisant les médicaments par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent donc pas être combinées avec de la phénytoïne. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement avec le millepertuis. Si un patient prend déjà du millepertuis, vérifiez les taux d’anticonvulsivants et arrêtez le millepertuis. Les niveaux d’anticonvulsivants peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose d’anticonvulsivant peut nécessiter un ajustement.

Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 3 résume les classes de médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 3 les médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer les niveaux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Médicaments dans chaque classe (tels que *)

Agents antibactériens

ciprofloxacine

Anticonvulsivants

carbamazépine

phénobarbital

valproate de sodium

acide valproïque

Agents antinéoplasiques

Agents psychotropes

chlordiazépoxide

le diazépam

phénothiazines

* Cette liste n’est pas destinée à être inclusive ou complète. Les informations individuelles sur les produits doivent être consultées .

Médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être altérés par la phénytoïne

Le tableau 4 résume les classes de médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être altérés par la phénytoïne.

Tableau 4 Médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être modifiés par la phénytoïne

Classes de drogues

Médicaments dans chaque classe (tels que *)

Agents antibactériens

doxycycline

rifampine

tétracycline

Anticonvulsivants

carbamazépine

lamotrigine

phénobarbital

valproate de sodium

acide valproïque

Agents antifongiques

azoles

posaconazole

voriconazole

Antihelminthiques

albendazole

praziquantel

Agents antinéoplasiques

téniposide

Antirétroviraux

delavirdine

éfavirenz

fosamprenavir

indinavir

lopinavir / ritonavir

nelfinavir

ritonavir

saquinavir

Bronchodilatateurs

Théophylline

Bloqueurs des canaux calciques / agents cardiovasculaires

digitoxine

digoxine

disopyramide

mexilétine

nicardipine

nimodipine

nisoldipine

quinidine

vérapamil

Corticostéroïdes

Anticoagulants coumarin

warfarine

Cyclosporine

Diurétiques

furosémide

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

atorvastatine

fluvastatine

simvastatine

Les hormones

oestrogènes

contraceptifs oraux

Les agents hyperglycémiants

diazoxide

Bloqueurs neuromusculaires

alcuronium

cisatracurium

pancuronium

rocuronium

vécuronium

Analgésiques opioïdes

méthadone

Les agents hypoglycémiants oraux

chlorpropamide

glyburide

tolbutamide

Agents psychotropes / antidépresseurs

clozapine

paroxétine

quétiapine

sertraline

Vitamine D

Vitamine D

* Cette liste n’est pas destinée à être inclusive ou complète. Les informations individuelles sur les produits doivent être consultées

Bien qu’il ne s’agisse pas d’une véritable interaction pharmacocinétique, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peuvent déclencher des crises chez les patients prédisposés et le dosage de la phénytoïne peut devoir être ajusté.

Interactions médicament-essai de laboratoire:

La phénytoïne peut entraîner une légère diminution des taux sériques de thyroxine totale et libre, possiblement en raison d’un métabolisme périphérique accru.

Ces changements n’entraînent pas d’hypothyroïdie clinique et n’affectent pas les taux de TSH circulante. Ce dernier peut donc être utilisé pour diagnostiquer l’hypothyroïdie chez le patient sous phénytoïne. La phénytoïne n’interfère pas avec les tests d’absorption et de suppression utilisés dans le diagnostic de l’hypothyroïdie.

Il peut toutefois produire des valeurs inférieures à la normale pour les tests de dexaméthasone ou de métapyrone. La phénytoïne peut entraîner une élévation des taux sériques de glucose, de phosphatase alcaline, de gamma-glutamyl-transpeptidase et une diminution des taux sériques de calcium et d’acide folique. Il est recommandé de mesurer les concentrations sériques de folate au moins tous les 6 mois, et d’administrer des suppléments d’acide folique si nécessaire. La phénytoïne peut affecter les tests de métabolisme du sucre dans le sang.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

Dans les études animales, la phénytoïne n’a pas eu d’effet direct sur la fertilité.

Grossesse

La phénytoïne sodique traverse le placenta.

En considérant l’utilisation de l’épanutine par voie intraveineuse dans la prise en charge de l’état de mal épileptique pendant la grossesse, les informations suivantes devraient être pesées dans l’évaluation des risques et des bénéfices. Les effets indésirables potentiels sur le fœtus de l’état de mal épileptique, en particulier l’hypoxie, rendent impératif de contrôler la condition dans les plus brefs délais.

Il existe des problèmes méthodologiques intrinsèques dans l’obtention de données adéquates sur la tératogénicité des médicaments chez les humains. Les facteurs génétiques ou l’état épileptique lui-même peuvent être plus importants que la pharmacothérapie pour entraîner des malformations congénitales.

La grande majorité des mères sous anticonvulsivants délivrent des nouveau-nés normaux. Il est important de noter que les médicaments anticonvulsivants ne doivent pas être interrompus chez les patients chez lesquels le médicament est administré pour prévenir des crises majeures en raison de la forte possibilité de précipitation du statut épileptique et de l’hypoxie associée et de la menace à la vie. Dans les cas individuels où la sévérité et la fréquence du trouble épileptique sont telles que l’élimination du médicament ne constitue pas une menace sérieuse pour le patient, l’arrêt du médicament peut être envisagé avant et pendant la grossesse, bien qu’on ne puisse dire avec certitude que même des crises mineures ne présentent aucun danger pour l’embryon ou le fœtus en développement.

Il y a des preuves que la phénytoïne peut produire des anomalies congénitales chez la progéniture d’un petit nombre de patients épileptiques, elle ne devrait donc pas être utilisée comme médicament de première intention pendant la grossesse, surtout en début de grossesse, sauf si le médecin juge que les avantages potentiels l’emportent. risque.

En plus des rapports d’incidence accrue de malformations congénitales, telles que les fentes labio-palatines et les malformations cardiaques chez les enfants de femmes recevant de la phénytoïne et d’autres médicaments antiépileptiques, des cas récents de syndrome d’hydantoïne fœtale ont été signalés. Il s’agit d’une déficience de croissance prénatale, d’une microencéphalie et d’une déficience mentale chez les enfants nés de mères ayant reçu de la phénytoïne, des barbituriques, de l’alcool ou de la triméthadione. Cependant, ces caractéristiques sont toutes interreliées et sont souvent associées à un retard de croissance intra-utérin dû à d’autres causes.

Des cas isolés de tumeurs malignes, dont le neuroblastome, ont été signalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse.

Une augmentation de la fréquence des crises pendant la grossesse survient chez une proportion de patients, en raison d’une modification de l’absorption ou du métabolisme de la phénytoïne.

La mesure périodique des taux sériques de phénytoïne est particulièrement utile dans la prise en charge d’une patiente épileptique enceinte en tant que guide pour un ajustement approprié du dosage. Cependant, la restauration post-partum de la dose originale sera probablement indiquée. Des anomalies de la coagulation néonatale ont été rapportées dans les 24 premières heures chez les bébés nés de mères épileptiques recevant de la phénytoïne. Il a été démontré que la vitamine K prévient ou corrige ce défaut et peut être administrée à la mère avant l’accouchement et au nouveau-né après la naissance.

La phénytoïne est tératogène chez le rat, la souris et le lapin (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes prenant ce médicament, car la phénytoïne semble être sécrétée à faible concentration dans le lait maternel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La prudence est recommandée chez les patients effectuant des tâches habiles (p.ex. conduire ou faire fonctionner des machines) car le traitement par la phénytoïne peut provoquer des effets indésirables sur le système nerveux central tels que vertiges et somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, toutes les réactions indésirables à la phénytoïne sont listées par classe et fréquence Non Connues (ne peuvent pas être estimées à partir des données disponibles).

Les signes de toxicité sont associés à la dépression du système cardiovasculaire et du système nerveux central.

Classe d’organe MedDRA System

La fréquence

Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Des complications hématopoïétiques, parfois mortelles, ont parfois été rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Ceux-ci ont inclus la thrombocytopénie, la leucopénie, la granulocytopénie, l’agranulocytose et la pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse et l’anémie aplasique. Alors que la macrocytose et l’anémie mégaloblastique ont eu lieu, ces conditions répondent généralement à la thérapie à l’acide folique. Il y a eu un certain nombre de rapports suggérant une relation entre la phénytoïne et le développement d’une lymphadénopathie (locale ou généralisée) comprenant une hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, un pseudolymphome, un lymphome et la maladie de Hodgkin. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie, l’apparition d’une lymphadénopathie indique la nécessité de différencier une telle pathologie d’autres types de pathologie des ganglions lymphatiques. L’atteinte des ganglions lymphatiques peut survenir avec ou sans signes et symptômes ressemblant à une maladie sérique, par exemple une fièvre, une éruption cutanée et une atteinte hépatique.

Dans tous les cas d’adénopathie, l’observation de suivi pendant une période prolongée est indiquée et tout doit être fait pour contrôler les crises en utilisant d’autres antiépileptiques.

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Une réaction anaphylactoïde, une réaction anaphylactique, une périartérite noueuse, des anomalies des immunoglobulines peuvent survenir.

Troubles psychiatriques

Pas connu

Insomnie, nervosité transitoire

Troubles du système nerveux

Pas connu

Les réactions défavorables dans ce système de corps sont communes et sont habituellement liées à la dose. Les réactions comprennent nystagmus, ataxie, dysarthrie, diminution de la coordination et confusion mentale. Une atrophie cérébelleuse a été rapportée et apparaît plus probable dans les situations de taux élevés de phénytoïne et / ou d’utilisation à long terme de la phénytoïne (voir rubrique 4.4). Des vertiges, des contractions musculaires, des maux de tête, une somnolence paresthésique, une somnolence et une dysgueusie ont également été observés.

On a également signalé de rares cas de dyskinésie induite par la phénytoïne, y compris la chorée, la dystonie, les tremblements et l’astérixis, semblables à ceux induits par la phénothiazine et d’autres médicaments neuroleptiques. Une polyneuropathie périphérique à prédominance sensorielle a été observée chez des patients recevant une thérapie à long terme par la phénytoïne. Des convulsions toniques ont également été rapportées.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Pas connu

vertige

Troubles cardiaques

Pas connu

Une hypotension peut survenir. Des arythmies, y compris une bradycardie, une dépression auriculaire et ventriculaire et une fibrillation ventriculaire, peuvent survenir dans certains cas, entraînant un arrêt de l’asystolie / un arrêt cardiaque et la mort. Les complications graves sont les plus fréquentes chez les personnes âgées ou chez les patients gravement malades.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu

Pneumonite, Des altérations de la fonction respiratoire, y compris un arrêt respiratoire, peuvent survenir.

Système digestif

Pas connu

Vomissements, nausées, constipation d’hyperplasie gingivale.

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, lésion hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Pas connu

Les manifestations dermatologiques parfois accompagnées de fièvre ont inclus des éruptions scarlatiniformes ou morbilliformes. Une éruption morbilliforme (semblable à la rougeole) est la plus fréquente. D’autres types de dermatites sont vus plus rarement. D’autres formes plus graves et rares peuvent être mortelles: dermatite bulleuse, exfoliative ou purpurique, lupus érythémateux, hirsutisme, hypertrichose, maladie de La Peyronie et contracture de Dupuytren, rares cas de contractions des bronches, élargissement des lèvres, réactions cutanées sévères ( SCAR): des cas de SJS et de TEN ont été rapportés très rarement (voir rubrique 4.4). Des cas d’éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) (voir rubrique 4.4) ont été rapportés et peuvent, dans de rares cas, être mortels (le syndrome peut inclure, mais sans s’y limiter, des symptômes tels qu’arthralgie, éosinophilie, pyrexie, anomalie de la fonction hépatique, lymphadénopathie ou éruption cutanée). Plusieurs rapports de cas individuels ont suggéré qu’il pourrait y avoir une augmentation, bien que rare, de l’incidence des réactions d’hypersensibilité, y compris les éruptions cutanées et l’hépatotoxicité, chez les patients de race noire.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Lupus érythémateux disséminé, arthropathie. Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Des décolorations et des douleurs distales au site d’injection (décrites comme «syndrome du gant violet») ont également été rapportées (voir rubrique 4.4 – Toxicité locale (y compris le syndrome du gant violet)).

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Néphrite tubulo-interstitielle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pas connu

Une irritation locale, une inflammation, une sensibilité, une nécrose, un œdème et une exfoliation de la peau ont été rapportés avec ou sans extravasation de phénytoïne intraveineuse.

Enquêtes

Pas connu

Test de la fonction thyroïdienne anormal

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables de la phénytoïne est généralement similaire entre les enfants et les adultes. L’hyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les patients pédiatriques et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

La dose létale chez les enfants n’est pas connue. La dose létale moyenne chez les adultes est estimée entre 2 et 5 g. Les symptômes initiaux sont le nystagmus, l’ataxie et la dysarthrie. Les autres signes sont les tremblements, l’hyperflexie, la léthargie, les nausées et les vomissements. Le patient peut devenir comateux et hypotenseur. La mort est due à la dépression respiratoire et circulatoire.

Les tentatives pour relier les niveaux sériques du médicament aux effets toxiques ont montré une grande variation interpatient. Nystagmus sur le regard latéral apparaît habituellement à 20 mcg / mL, et ataxie à 30 mcg / mL, Dysarthrie et léthargie apparaissent lorsque la concentration sérique est> 40 mcg / mL, mais une concentration aussi élevée que 50 mcg / mL a été rapportée sans preuve de toxicité.

Jusqu’à 25 fois la dose thérapeutique, qui a abouti à une concentration sérique de 100 mcg / mL, a été prise avec récupération complète. Un dysfonctionnement cérébelleux irréversible et une atrophie ont été rapportés.

Traitement:

Le traitement est non spécifique puisqu’il n’y a pas d’antidote connu.

L’adéquation des systèmes respiratoire et circulatoire doit être soigneusement observée et des mesures de soutien appropriées doivent être prises.

L’hémodialyse peut être envisagée puisque la phénytoïne n’est pas complètement liée aux protéines plasmatiques. La transfusion totale d’échange a été utilisée dans le traitement de l’intoxication sévère chez les enfants.

En cas de surdosage aigu, il faut garder à l’esprit la possibilité de la présence d’autres dépresseurs du système nerveux central (SNC), y compris l’alcool.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, code ATC: N03AB02.

La phénytoïne est efficace dans divers modèles animaux de troubles convulsifs généralisés et raisonnablement efficace dans les modèles de crises partielles mais relativement inefficace dans les modèles de crises myocloniques.

Il semble se stabiliser plutôt que d’augmenter le seuil de crise et empêche la propagation de l’activité de saisie plutôt que d’abolir l’objectif principal de l’évacuation des crises.

Le mécanisme par lequel la phénytoïne exerce son action anticonvulsivante n’a pas été entièrement élucidé, cependant, les effets contributifs possibles comprennent:

1. Les effets non-synaptiques pour réduire la conductance de sodium, augmentent l’extrusion active de sodium, bloquent la cuisson répétitive et réduisent la potentialisation post-tétanique.

2. Action post-synaptique pour améliorer l’inhibition médiée par le GABA et réduire la transmission synaptique excitatrice.

3. Actions pré-synaptiques pour réduire l’entrée du calcium et bloquer la libération du neurotransmetteur.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après injection, la phénytoïne est distribuée dans les fluides corporels, y compris le liquide céphalo-rachidien (LCR).

Distribution

Son volume de distribution a été estimé entre 0,52 et 1,19 litres / kg, et il est fortement lié aux protéines (habituellement 90% chez les adultes).

Dans le sérum, la phénytoïne se lie rapidement et de manière réversible aux protéines. Environ 90% de la phénytoïne dans le plasma est liée à l’albumine. La demi-vie plasmatique de la phénytoïne chez l’homme est en moyenne de 22 heures avec une plage de 7 à 42 heures.

Biotransformation

La phénytoïne est hydroxylée dans le foie par un système enzymatique saturable. De petites doses supplémentaires peuvent produire des augmentations très substantielles des taux sériques lorsque ceux-ci sont dans la gamme supérieure des concentrations thérapeutiques.

Élimination

Les paramètres contrôlant l’élimination sont également sujets à de grandes variations interpatientes. Le taux sérique atteint par une dose donnée est donc également sujet à de fortes variations.

Populations spéciales

Patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique: voir rubrique 4.4.

Âge: La clairance de la phénytoïne a tendance à diminuer avec l’âge (20% de moins chez les patients de plus de 70 ans par rapport à ceux âgés de 20 à 30 ans). Les besoins posologiques en phénytoïne sont très variables et doivent être individualisés (voir rubrique 4.2 Posologie chez les personnes âgées – Personnes âgées).

5.3 Données de sécurité précliniques

La phénytoïne provoque la mort embryofœtale et un retard de croissance chez les rats, les souris et les lapins. La phénytoïne est tératogène chez le rat (défauts craniofaciaux, fente palatine, malformations cardiovasculaires, malformations neuronales et rénales et anomalies des membres), souris (fente labiale, fente palatine, anomalies neuronales et rénales, anomalies des membres et anomalies digitales et oculaires) et lapins ( fente palatine, anomalies des membres et anomalies digitales et oculaires). Les défauts produits sont similaires aux malformations majeures observées chez l’homme et aux anomalies décrites pour le syndrome d’hydantoïne fœtale. Les effets tératogènes de la phénytoïne chez les animaux se produisent à des expositions thérapeutiques, et par conséquent un risque pour les patients ne peut pas être exclu.

Carcinogenèse

Des études de cancérogénicité de deux ans chez la souris et le rat ont montré une augmentation du nombre d’adénomes hépatocellulaires chez la souris, mais pas chez le rat, à des concentrations plasmatiques pertinentes pour l’homme. La signification clinique de ces tumeurs de rongeurs est inconnue.

Des études de toxicité génétique ont montré que la phénytoïne n’était pas mutagène dans les bactéries ou dans les cellules de mammifères in vitro . Il est clastogène in vitro mais pas in vivo .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chaque 5 ml contient: Propylène glycol, éthanol 96%, eau pour injection, hydroxyde de sodium.

6.2 Incompatibilités

Epanutin Ready Mixed Parenteral ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ni être ajouté à des solutions contenant du dextrose ou du dextrose en raison du potentiel de précipitation de l’acide phénytoïne.

6.3 Durée de conservation

Non ouvert: 30 mois.

Une fois ouvert, utilisez immédiatement et jetez tout contenu inutilisé.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver l’ampoule dans l’emballage extérieur.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

5 ml, verre neutre incolore, Type 1, Ph Eur, avec une bande de cassure de couleur blanche. Chaque paquet contient 10 ampoules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour usage unique seulement.

Epanutin Ready Mixed Parenteral doit être utilisé immédiatement après l’ouverture. Jetez tout produit inutilisé une fois ouvert. Voir les sections 4.2 et 6.2 pour plus d’informations.

Le produit ne doit pas être utilisé si un précipité ou un trouble apparaît dans la solution dans l’ampoule.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00057/0527

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date du dernier renouvellement: 1er mars 2004

10. Date de révision du texte

12/2017

Réf: UK EP 38_1