Epanutin infatabs


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1. Nom du médicament

EPANUTIN INFATABS 50 MG COMPRIMÉS À MÂCHER

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 50 mg de phénytoïne.

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé contient également 455,8 mg de saccharose et l’agent colorant E110 (Sunset Yellow FCF).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette à croquer

Tablette à croquer triangulaire jaune à côtés plats, avec un bord biseauté et une ligne de cassure d’un côté avec impression PD 007 de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Contrôle des crises tonico-cloniques (épilepsie grand mal), crises partielles (focal y compris le lobe temporal) ou une combinaison de celles-ci, et pour la prévention et le traitement des crises survenant pendant ou après une neurochirurgie et / ou une blessure grave à la tête. L’épanutine a également été utilisée dans le traitement de la névralgie du trijumeau, mais elle ne devrait être utilisée comme traitement de deuxième intention que si la carbamazépine est inefficace ou si les patients sont intolérants à la carbamazépine.

4.2 Posologie et mode d’administration

Pour administration orale seulement.

Dosage:

Le dosage doit être individualisé car il peut y avoir une grande variabilité interpatient dans les taux sériques de phénytoïne avec un dosage équivalent. L’épanutine doit être introduite en petites doses par incréments graduels jusqu’à ce que le contrôle soit atteint ou jusqu’à ce que des effets toxiques apparaissent. Dans certains cas, les déterminations du niveau sérique peuvent être nécessaires pour des ajustements de dosage optimaux – le niveau cliniquement efficace est habituellement de 10 μg / mL – 20 μg / mL (40-80 μmol / L) bien que certains cas de crises tonico-cloniques puissent être contrôlés les niveaux sériques de phénytoïne. Avec la posologie recommandée, une période de 7 à 10 jours peut être nécessaire pour obtenir des taux sériques stables avec l’épanutine et les changements de dosage ne doivent pas être effectués à des intervalles inférieurs à 7 à 10 jours. Le maintien du traitement doit être la dose la plus faible d’anticonvulsivant compatible avec le contrôle des crises.

Capsules d’épanutine, suspension et Infatabs:

Les capsules d’épanutine contiennent de la phénytoïne sodique alors que la suspension d’épanutine et les infatabs d’épanutine contiennent de la phénytoïne. Bien que 100 mg de phénytoïne sodique soient équivalents à 92 mg de phénytoïne sur une base de poids moléculaire, ces équivalents moléculaires ne sont pas nécessairement biologiquement équivalents. Les médecins doivent donc faire preuve de prudence dans les situations où il est nécessaire de modifier la forme posologique et de surveiller le niveau sérique.

Posologie

Posologie adulte pour les saisies:

Initialement 3 à 4 mg / kg / jour avec ajustement posologique ultérieur si nécessaire. Pour la plupart des adultes, une dose d’entretien satisfaisante sera de 200 mg à 500 mg par jour en doses uniques ou fractionnées. Exceptionnellement, une dose quotidienne en dehors de cette plage peut être indiquée. Le dosage devrait normalement être ajusté selon les niveaux de sérum où les équipements de dosage existent. Dosage dans des populations particulières

Patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique:

Voir la section 4.4.

Posologie adulte pour la névralgie du trijumeau:

La dose cliniquement efficace n’a pas été établie dans les essais cliniques. Chez les adultes, 300-500 mg par jour administrés en doses divisées ont été rapportés dans la littérature. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse clinique. La détermination des taux sériques de phénytoïne est conseillée. Les niveaux de phénytoïne totale ne doivent pas dépasser 20 mcg / ml.

Personnes âgées (plus de 65 ans):

La clairance de la phénytoïne peut être diminuée chez les patients âgés et une posologie plus faible ou moins fréquente peut être nécessaire (voir rubrique 5.2 – Populations particulières – Âge). Comme chez les adultes, la posologie d’Epanutin doit être adaptée aux besoins individuels du patient selon les mêmes recommandations. Comme les personnes âgées ont tendance à recevoir plusieurs traitements médicamenteux, il faut garder à l’esprit la possibilité d’interactions médicamenteuses.

Population pédiatrique Posologie pour les crises d’épilepsie:

Initialement, 5 mg / kg / jour en deux doses divisées, avec dosage ultérieur individualisé à un maximum de 300 mg par jour. La dose d’entretien quotidienne recommandée est généralement de 4 mg / kg -8 mg / kg.

Epanutin Infatabs peut être mâché.

Nouveau-nés

L’absorption de la phénytoïne après administration orale chez les nouveau-nés est imprévisible. En outre, le métabolisme de la phénytoïne peut être déprimé. Il est donc particulièrement important de surveiller les taux sériques chez le nouveau-né.

4.3 Contre-indications

La phénytoïne est contre-indiquée chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la phénytoïne ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres hydantoïnes.

L’administration concomitante de phénytoïne est contre-indiquée avec la delavirdine en raison du risque de perte de réponse virologique et de résistance possible à la delavirdine ou à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

La phénytoïne n’est pas efficace pour les crises d’absence (petit mal). Si les crises tonico-cloniques (grand mal) et les crises d’absence sont présentes ensemble, un traitement médicamenteux combiné est nécessaire.

La phénytoïne n’est pas indiquée pour les convulsions dues à l’hypoglycémie ou à d’autres causes métaboliques.

L’arrêt brutal de la phénytoïne chez les patients épileptiques peut précipiter l’état de mal épileptique. Lorsque, de l’avis du clinicien, le besoin de réduire la posologie, d’interrompre ou de remplacer un autre médicament antiépileptique apparaît, cela doit être fait graduellement. Cependant, en cas de réaction allergique ou d’hypersensibilité, une substitution rapide d’un traitement alternatif peut s’avérer nécessaire. Dans ce cas, une thérapie alternative doit être un médicament anti-épileptique n’appartenant pas à la classe chimique de l’hydantoïne.

La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les crises d’absence et les crises myocloniques.

La prise d’alcool aiguë peut augmenter les taux sériques de phénytoïne, tandis que l’alcoolisme chronique peut diminuer les taux sériques.

En raison de l’augmentation de la fraction de phénytoïne non liée chez les patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique, ou chez les patients souffrant d’hypoalbuminémie, l’interprétation des concentrations plasmatiques totales de phénytoïne doit être faite avec prudence. La concentration non liée de phénytoïne peut être élevée chez les patients présentant une hyperbilirubinémie. Les concentrations non liées de phénytoïne peuvent être plus utiles dans ces populations de patients.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) ne doivent pas être utilisées pendant la prise de phénytoïne en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de la phénytoïne (voir rubrique 4.5).

Suicide

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de phénytoïne .

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Syndrome d’hypersensibilité / Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (HSS / DRESS)

Des cas de syndrome d’hypersensibilité (HSS) ou de réaction aux médicaments associés à l’éosinophilie et à des symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés chez des patients prenant des médicaments anticonvulsivants, y compris la phénytoïne. Certains de ces événements ont été mortels ou menaçants pour la vie.

HSS / DRESS se caractérise généralement, mais non exclusivement, par de la fièvre, des éruptions cutanées et / ou une lymphadénopathie, en association avec d’autres atteintes systémiques telles que l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite, la myosite ou la pneumonite. Les premiers symptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. D’autres manifestations communes incluent l’arthralgie, la jaunisse, l’hépatomégalie, la leucocytose et l’éosinophilie. L’intervalle entre l’exposition au premier médicament et les symptômes est habituellement de 2 à 4 semaines, mais a été signalé chez des personnes recevant des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Si de tels signes et symptômes apparaissent, le patient doit être évalué immédiatement. La phénytoïne doit être arrêtée si une étiologie alternative des signes et symptômes ne peut être établie.

Les patients à risque plus élevé de développer HSS / DRESS comprennent les patients noirs, les patients ayant déjà souffert de ce syndrome (avec la phénytoïne ou d’autres médicaments anticonvulsivants), les patients ayant des antécédents familiaux de ce syndrome et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus sévère chez les personnes préalablement sensibilisées.

Réactions cutanées graves

Réactions cutanées menaçant le pronostic vital Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés avec l’utilisation d’Epanutin. Bien que de graves réactions cutanées puissent se produire sans avertissement, les patients doivent être informés des signes et symptômes de HSS / DRESS (voir rubrique 4.4- HSS / DRESS), de l’apparition d’une éruption cutanée et doivent être surveillés de près pour détecter les réactions cutanées. Les patients doivent consulter un médecin immédiatement lorsqu’ils observent des signes ou des symptômes. Le risque le plus élevé d’apparition de SJS ou de TEN est dans les premières semaines de traitement.

Si des symptômes ou des signes de SJS ou de NET (par ex. Éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) sont présents, le traitement par Epanutin doit être arrêté. Les meilleurs résultats dans la gestion des SJS et des TEN proviennent d’un diagnostic précoce et de l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. Le retrait précoce est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé un SJS ou un TEN avec l’utilisation d’Epanutin, Epanutin ne doit pas être redémarré chez ce patient à aucun moment.

Si l’éruption est d’un type plus doux (semblable à la rougeole ou scarlatiniforme), la thérapie peut être reprise après que l’éruption ait complètement disparu. Si l’éruption réapparaît lors de la réinstauration du traitement, un autre traitement par la phénytoïne est contre-indiqué. Le risque de réactions cutanées graves et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients de race noire.

Des études chez des patients d’ascendance chinoise ont montré une forte association entre le risque de développer des SJS / TEN et la présence de l’antigène leucocytaire humain HLA-B * 1502, un variant allélique héréditaire du gène HLA B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des preuves limitées suggèrent que HLA-B * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement de SJS / TEN chez les patients d’ascendance asiatique prenant des médicaments associés à SJS / TEN, y compris la phénytoïne. Il faudrait envisager d’éviter l’utilisation de médicaments associés au SJS / TEN, y compris la phénytoïne, chez les patients HLA-B * 1502 positifs lorsque des thérapies alternatives sont également disponibles.

HLA-B * 1502 peut être associé à un risque accru de développer un SJS chez des individus d’origine thaïlandaise et chinoise d’origine chinoise traités avec de la phénytoïne. Si l’on sait que ces patients sont positifs pour HLA-B * 1502, l’utilisation de la phénytoïne ne devrait être envisagée que si les bénéfices sont considérés comme supérieurs aux risques.

Dans la population caucasienne et japonaise, la fréquence de l’allèle HLA-B * 1502 est extrêmement faible, et il n’est donc pas possible actuellement de conclure à une association de risque. Des informations adéquates sur l’association des risques dans d’autres groupes ethniques ne sont actuellement pas disponibles.

Blessure hépatique

La phénytoïne est fortement liée aux protéines et largement métabolisée par le foie. Une dose réduite pour prévenir l’accumulation et la toxicité peut donc être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Lorsque la liaison aux protéines est réduite, comme dans le cas de l’urémie, les taux sériques totaux de phénytoïne seront réduits en conséquence. Cependant, la concentration de médicament libre pharmacologiquement active est peu susceptible d’être modifiée. Par conséquent, dans ces circonstances, un contrôle thérapeutique peut être obtenu avec des niveaux de phénytoïne totaux inférieurs à la plage normale de 10 mcg / mL – 20 mcg / mL (40-80 micromoles / L).

Des cas d’hépatotoxicité aiguë, y compris des cas rares d’insuffisance hépatique aiguë, ont été rapportés avec la phénytoïne. Ces incidents surviennent habituellement au cours des 2 premiers mois de traitement et peuvent être associés au HSS / DRESS (voir section 4.4 – HSS / DRESS) . Les patients dont la fonction hépatique est altérée, les patients plus âgés ou ceux qui sont gravement malades peuvent présenter des signes précoces de toxicité.

Le risque d’hépatotoxicité et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients de race noire.

Système hématopoïétique

Des complications hématopoïétiques, parfois mortelles, ont parfois été rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Ceux-ci ont inclus la thrombocytopénie, la leucopénie, la granulocytopénie, l’agranulocytose et la pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse.

Il y a eu un certain nombre de rapports suggérant une relation entre la phénytoïne et le développement d’une lymphadénopathie (locale et généralisée), y compris une hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, un pseudolymphome, un lymphome et la maladie de Hodgkin. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie, l’apparition d’une lymphadénopathie indique la nécessité de différencier une telle pathologie d’autres types de pathologie des ganglions lymphatiques. L’atteinte ganglionnaire peut survenir avec ou sans signes et symptômes ressemblant à HSS / DRESS (voir rubrique 4.4). Dans tous les cas d’adénopathie, l’observation de suivi pendant une période prolongée est indiquée et tout doit être fait pour contrôler les crises en utilisant d’autres antiépileptiques.

Effet du système nerveux central

Des taux sériques de phénytoïne supérieurs à la plage optimale peuvent produire des états confusionnels appelés «délire», «psychose» ou «encéphalopathie», ou rarement un dysfonctionnement cérébelleux irréversible et / ou une atrophie cérébelleuse. Par conséquent, au premier signe de toxicité aiguë, les déterminations du taux sérique de médicament sont recommandées. La réduction de la dose de phénytoïne est indiquée si les taux sériques sont excessifs; Si les symptômes persistent, l’arrêt du traitement par la phénytoïne est recommandé.

Effet musculo-squelettique

On pense que la phénytoïne et d’autres anticonvulsivants qui induisent l’enzyme CYP450 affectent indirectement le métabolisme minéral osseux en augmentant le métabolisme de la vitamine D 3 . Cela peut entraîner une carence en vitamine D et un risque accru d’ostéomalacie, de fractures osseuses, d’ostéoporose, d’hypocalcémie et d’hypophosphatémie chez les patients épileptiques traités de façon chronique.

Effet métabolique

Compte tenu des rapports isolés associant la phénytoïne à l’exacerbation de la porphyrie, il convient de faire preuve de prudence lors de l’utilisation du médicament chez les patients souffrant de cette maladie.

La phénytoïne peut affecter le métabolisme du glucose et inhiber la libération d’insuline. Une hyperglycémie a été rapportée en association avec des taux toxiques.

Information pour le patient utilisant une formulation orale de phénytoïne

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce produit contient du saccharose et peut être nocif pour les dents lorsqu’il est utilisé sur une période prolongée.

Epanutin Infatabs contient l’excipient yellow sunset (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions médicamenteuses

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques sériques et est sujette à un déplacement compétitif. La phénytoïne est métabolisée par les enzymes CYP2C9 et CYP2C19 du cytochrome hépatique (CYP) P450 et est particulièrement sensible aux interactions médicamenteuses inhibitrices car elle est sujette à un métabolisme saturable. L’inhibition du métabolisme peut produire des augmentations significatives des concentrations circulantes de phénytoïne et augmenter le risque de toxicité médicamenteuse.

La phénytoïne est un inducteur puissant des enzymes métabolisant les médicaments hépatiques et peut réduire les taux de médicaments métabolisés par ces enzymes.

De nombreux médicaments peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne ou affecter la phénytoïne. Les déterminations du niveau sérique de la phénytoïne sont particulièrement utiles lorsque des interactions médicamenteuses possibles sont suspectées.

Médicaments pouvant augmenter les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 1 résume les classes de médicaments susceptibles d’augmenter les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 1 Médicaments pouvant potentiellement augmenter les taux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Médicaments dans chaque classe (tels que *)

Alcool (consommation aiguë)

Analgésiques / anti-inflammatoires

azapropazone

phénylbutazone

salicylates

Anesthésiques

halothane

Agents antibactériens

chloramphénicol

l’érythromycine

isoniazide

sulfadiazine

sulfaméthizole

sulfaméthoxazole-triméthoprime

sulfaphenazole

sulfisoxazole

sulfamides

Anticonvulsivants

felbamate

oxcarbazépine

valproate de sodium

succinimides

topiramate

Agents antifongiques

amphotéricine B

fluconazole

itraconazole

kétoconazole

miconazole

voriconazole

Agents antinéoplasiques

capécitabine

fluorouracile

Benzodiazépines / agents psychotropes

chlordiazépoxide

le diazépam

disulfirame

méthylphénidate

trazodone

la viloxazine

Bloqueurs des canaux calciques / agents cardiovasculaires

amiodarone

dicoumarol

diltiazem

nifédipine

ticlopidine

H2-antagonistes

cimétidine

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

fluvastatine

Les hormones

oestrogènes

Médicaments immunosuppresseurs

tacrolimus

Les agents hypoglycémiants oraux

tolbutamide

Les inhibiteurs de la pompe à protons

oméprazole

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

fluoxétine

fluvoxamine

sertraline

* Cette liste n’est pas destinée à être inclusive ou complète. Les informations individuelles sur les produits doivent être consultées.

Médicaments susceptibles de diminuer les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 2 résume les classes de médicaments susceptibles de diminuer les taux plasmatiques de phénytoïne.

Tableau 2 Médicaments pouvant diminuer les taux plasmatiques de phénytoïne

Classes de drogues

Médicaments dans chaque classe (tels que *)

Alcool (apport chronique)

Agents antibactériens

ciprofloxacine

rifampicine

Anticonvulsivants

vigabatrin

Agents antinéoplasiques

bléomycine

carboplatin

cisplatine

doxorubicine

méthotrexate

Agents anti-ulcéreux

sucralfate

Antirétroviraux

fosamprenavir

nelfinavir

ritonavir

Bronchodilatateurs

Théophylline

Agents cardiovasculaires

réserpine

Acide folique

acide folique

Les agents hyperglycémiants

diazoxide

Millepertuis

Millepertuis

* Cette liste n’est pas destinée à être inclusive ou complète. Les informations individuelles sur les produits doivent être consultées.

Les concentrations sériques de phénytoïne peuvent être réduites par l’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ). Cela est dû à l’induction d’enzymes métabolisant les médicaments par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent donc pas être combinées avec de la phénytoïne. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement avec le millepertuis. Si un patient prend déjà du millepertuis, vérifiez les taux d’anticonvulsivants et arrêtez le millepertuis. Les niveaux d’anticonvulsivants peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose d’anticonvulsivant peut nécessiter un ajustement.

Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 3 résume les classes de médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 3 Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Médicaments dans chaque classe (tels que *)

Agents antibactériens

ciprofloxacine

Anticonvulsivants

carbamazépine

phénobarbital

valproate de sodium

acide valproïque

Agents antinéoplasiques

Agents psychotropes

chlordiazépoxide

le diazépam

phénothiazines

* Cette liste n’est pas destinée à être inclusive ou complète. Les informations individuelles sur les produits doivent être consultées.

Médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être altérés par la phénytoïne

Le tableau 4 résume les classes de médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être altérés par la phénytoïne.

Tableau 4 Médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être altérés par la phénytoïne

Classes de drogues

Médicaments dans chaque classe (tels que *)

Agents antibactériens

doxycycline

rifampicine

tétracycline

Anticonvulsivants

carbamazépine

lamotrigine

phénobarbital

valproate de sodium

acide valproïque

Agents antifongiques

azoles

posaconazole

voriconazole

Antihelminthiques

albendazole

praziquantel

Agents antinéoplasiques

téniposide

Antirétroviraux

delavirdine

éfavirenz

fosamprenavir

indinavir

lopinavir / ritonavir

nelfinavir

ritonavir

saquinavir

Bronchodilatateurs

Théophylline

Bloqueurs des canaux calciques / agents cardiovasculaires

digitoxine

digoxine

disopyramide

mexilétine

nicardipine

nimodipine

nisoldipine

quinidine

vérapamil

Corticostéroïdes

Anticoagulants coumarin

warfarine

Cyclosporine

Diurétiques

furosémide

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

atorvastatine

fluvastatine

simvastatine

Les hormones

oestrogènes

contraceptifs oraux

Les agents hyperglycémiants

diazoxide

Médicaments immunosuppresseurs

Bloqueurs neuromusculaires

alcuronium

cisatracurium

pancuronium

rocuronium

vécuronium

Analgésiques opioïdes

méthadone

Les agents hypoglycémiants oraux

chlorpropamide

glyburide

tolbutamide

Agents psychotropes / antidépresseurs

clozapine

paroxétine

quétiapine

sertraline

Vitamine D

Vitamine D

* Cette liste n’est pas destinée à être inclusive ou complète. Les informations individuelles sur les produits doivent être consultées.

Bien qu’il ne s’agisse pas d’une véritable interaction pharmacocinétique, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peuvent déclencher des crises chez les patients prédisposés et le dosage de la phénytoïne peut devoir être ajusté.

Interactions médicament-essai de laboratoire

La phénytoïne peut entraîner une légère diminution des taux sériques de thyroxine totale et libre, possiblement en raison d’un métabolisme périphérique accru. Ces changements n’entraînent pas d’hypothyroïdie clinique et n’affectent pas les taux de TSH circulante. Ce dernier peut donc être utilisé pour diagnostiquer l’hypothyroïdie chez le patient sous phénytoïne. La phénytoïne n’interfère pas avec les tests d’absorption et de suppression utilisés dans le diagnostic de l’hypothyroïdie. Il peut toutefois produire des valeurs inférieures à la normale pour les tests de dexaméthasone ou de métapyrone. La phénytoïne peut entraîner une élévation des taux sériques de glucose, de phosphatase alcaline et de gamma-glutamyl-transpeptidase ainsi que des niveaux sériques réduits de calcium et d’acide folique. Il est recommandé de mesurer les concentrations sériques de folate au moins une fois tous les six mois, et d’administrer des suppléments d’acide folique si nécessaire. La phénytoïne peut affecter les tests de métabolisme du sucre dans le sang.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

Dans les études animales, la phénytoïne n’a pas eu d’effet direct sur la fertilité.

Grossesse

La phénytoïne traverse le placenta.

Il existe des problèmes méthodologiques intrinsèques dans l’obtention de données adéquates sur la tératogénicité des médicaments chez les humains. Les facteurs génétiques ou l’état épileptique lui-même peuvent être plus importants que la pharmacothérapie pour entraîner des malformations congénitales. La grande majorité des mères sous anticonvulsivants délivrent des nouveau-nés normaux. Il est important de noter que les médicaments anticonvulsivants ne doivent pas être interrompus chez les patients chez lesquels le médicament est administré pour prévenir des crises majeures en raison de la forte possibilité de provoquer un état de mal épileptique accompagné d’une hypoxie et d’une menace à la vie. Dans les cas individuels où la sévérité et la fréquence du trouble épileptique sont telles que l’élimination du médicament ne constitue pas une menace sérieuse pour le patient, l’arrêt du médicament peut être envisagé avant et pendant la grossesse, bien qu’on ne puisse dire avec certitude que même des crises mineures ne présentent aucun danger pour l’embryon ou le fœtus en développement.

Anticonvulsivants, y compris la phénytoïne peuvent produire des anomalies congénitales dans la progéniture d’un petit nombre de patients épileptiques. Le rôle exact de la pharmacothérapie dans ces anomalies n’est pas clair et des facteurs génétiques, dans certaines études, se sont également révélés importants. L’épanutine ne doit être utilisée que pendant la grossesse, en particulier au début de la grossesse, si, de l’avis du médecin, les bénéfices potentiels l’emportent nettement sur les risques.

En plus des rapports d’incidence accrue de malformations congénitales, telles que les fentes labio-palatines et les malformations cardiaques chez les enfants de femmes recevant de la phénytoïne et d’autres médicaments antiépileptiques, on a récemment signalé un syndrome d’hydantoïne fœtale. Il s’agit d’une déficience de croissance prénatale, d’une micro-encéphalie et d’une déficience mentale chez des enfants nés de mères ayant reçu de la phénytoïne, des barbituriques, de l’alcool ou de la triméthadione. Cependant, ces caractéristiques sont toutes interreliées et sont souvent associées à un retard de croissance intra-utérin dû à d’autres causes.

Des cas isolés de tumeurs malignes, dont le neuroblastome, ont été signalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse.

Une augmentation de la fréquence des crises pendant la grossesse survient chez un certain nombre de patients, ce qui peut être dû à une modification de l’absorption ou du métabolisme de la phénytoïne. La mesure périodique des taux sériques de phénytoïne est particulièrement utile dans la prise en charge d’une patiente épileptique enceinte en tant que guide pour un ajustement approprié du dosage. Cependant, la restauration post-partum de la dose originale sera probablement indiquée.

Des anomalies de la coagulation néonatale ont été rapportées dans les 24 premières heures chez les bébés nés de mères épileptiques recevant de la phénytoïne. Il a été démontré que la vitamine K 1 prévient ou corrige ce défaut et peut être administrée à la mère avant l’accouchement et au nouveau-né après la naissance.

La phénytoïne est tératogène chez le rat, la souris et le lapin (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes prenant de la phénytoïne car la phénytoïne semble être sécrétée à faible concentration dans le lait maternel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La prudence est recommandée chez les patients effectuant des tâches habiles (p.ex. conduire ou faire fonctionner des machines) car le traitement par la phénytoïne peut provoquer des effets indésirables sur le système nerveux central tels que vertiges et somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, toutes les réactions indésirables à la phénytoïne sont listées par classe et fréquence Non Connues (ne peuvent pas être estimées à partir des données disponibles).

Classe d’organe MedDRA System

La fréquence

Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Des complications hématopoïétiques, parfois mortelles, ont parfois été rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Ceux-ci ont inclus la thrombocytopénie, la leucopénie, la granulocytopénie, l’agranulocytose, la pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse, et l’anémie aplasique. Alors que la macrocytose et l’anémie mégaloblastique ont eu lieu, ces conditions répondent généralement à la thérapie à l’acide folique.

Un certain nombre de rapports suggèrent une relation entre la phénytoïne et le développement d’une lymphadénopathie (locale et généralisée) comprenant une hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, un pseudolymphome, un lymphome et la maladie de Hodgkin (voir rubrique 4.4).

Des numérations globulaires fréquentes doivent être effectuées pendant le traitement par la phénytoïne.

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Une réaction anaphylactoïde, une réaction anaphylactique, des anomalies des immunoglobulines peuvent survenir.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu

Hypocalcémie, hypophosphatémie chez les patients épileptiques traités de manière chronique.

Troubles psychiatriques

Pas connu

Insomnie, nervosité transitoire.

Troubles du système nerveux

Pas connu

Les réactions défavorables dans ce système de corps sont communes et sont habituellement liées à la dose. Les réactions comprennent nystagmus, ataxie, dysarthrie, diminution de la coordination et confusion mentale. Une atrophie cérébelleuse a été rapportée et apparaît plus probable dans les situations de taux élevés de phénytoïne et / ou d’utilisation à long terme de la phénytoïne (voir rubrique 4.4). Des vertiges, des contractions musculaires, des céphalées, des paresthésies, de la somnolence et de la dysgueusie ont également été observés.

On a également signalé de rares cas de dyskinésies induites par la phénytoïne, y compris la chorée, la dystonie, le tremblement et l’astérixis, semblables à ceux induits par la phénothiazine et d’autres médicaments neuroleptiques. Il y a des rapports occasionnels de dysfonctionnement cérébelleux irréversible associé à un surdosage sévère de phénytoïne.

Une polyneuropathie périphérique à prédominance sensorielle a été observée chez des patients recevant une thérapie à long terme par la phénytoïne.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Pas connu

vertige

Troubles vasculaires

Pas connu

Une polyartérite noueuse peut survenir.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu

Pneumonite.

Problèmes gastro-intestinaux

Pas connu

Vomissements, nausées, constipation d’hyperplasie gingivale (voir rubrique 4.4).

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, lésion hépatique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Pas connu

Les manifestations dermatologiques parfois accompagnées de fièvre ont inclus des éruptions scarlatiniformes ou morbilliformes. Une éruption morbilliforme est la plus commune; la dermatite est vue plus rarement. D’autres formes plus graves et plus rares ont inclus la dermatite bulleuse, exfoliative ou purpurique, le lupus érythémateux, l’hirsutisme, l’hypertrichose, la maladie de La Peyronie et la contracture de Dupuytren peuvent survenir rarement, le grossissement des traits faciaux, l’élargissement des lèvres, Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été très rarement rapportés (voir rubrique 4.4). Des cas d’éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) (voir rubrique 4.4) ont été rapportés et peuvent, dans de rares cas, être mortels (le syndrome peut inclure, mais sans s’y limiter, des symptômes tels qu’arthralgie, éosinophilie, pyrexie, anomalie de la fonction hépatique, lymphadénopathie ou éruption cutanée). Plusieurs rapports de cas individuels ont suggéré qu’il pourrait y avoir une augmentation, bien que rare, de l’incidence des réactions d’hypersensibilité, y compris les éruptions cutanées et l’hépatotoxicité, chez les patients de race noire.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Lupus érythémateux disséminé, arthropathie. Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié. Cependant, la phénytoïne induit l’enzyme CYP450, qui peut affecter indirectement le métabolisme minéral osseux en augmentant le métabolisme de la vitamine D3. Cela peut entraîner une carence en vitamine D et un risque accru d’ostéomalacie, d’ostéoporose.

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Néphrite tubulo-interstitielle.

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Pas connu

Fractures

Enquêtes

Pas connu

Test de la fonction thyroïdienne anormal.

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables de la phénytoïne est généralement similaire entre les enfants et les adultes. L’hyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les patients pédiatriques et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

La dose létale chez les enfants n’est pas connue. La dose létale moyenne pour les adultes est estimée entre 2 g et 5 g. Les symptômes initiaux sont le nystagmus, l’ataxie et la dysarthrie. Le patient devient alors comateux, les pupilles ne répondent plus et l’hypotension survient suivie d’une dépression respiratoire et d’une apnée. La mort est due à la dépression respiratoire et circulatoire.

Il existe des variations marquées entre les individus en ce qui concerne les taux sériques de phénytoïne où une toxicité peut survenir. Le nystagmus sur le regard latéral apparaît habituellement à 20 mg / l, et l’ataxie à 30 mg / l, la dysarthrie et la léthargie apparaissent lorsque la concentration sérique est supérieure à 40 mg / l, mais une concentration atteignant 50 mg / l preuve de toxicité.

Jusqu’à 25 fois la dose thérapeutique a été prise pour aboutir à une concentration sérique supérieure à 100 mg / l (400 micromoles / l) avec une récupération complète. Un dysfonctionnement cérébelleux irréversible et une atrophie ont été rapportés.

Traitement:

Le traitement est non spécifique puisqu’il n’y a pas d’antidote connu. En cas d’ingestion au cours des 4 heures précédentes, l’estomac doit être vidé. Si le réflexe nauséeux est absent, les voies respiratoires doivent être soutenues. L’oxygène et la ventilation assistée peuvent être nécessaires pour la dépression du système nerveux central, respiratoire et cardiovasculaire. L’hémodialyse peut être envisagée puisque la phénytoïne n’est pas complètement liée aux protéines plasmatiques. La transfusion totale d’échange a été utilisée dans le traitement de l’intoxication sévère chez les enfants.

En cas de surdosage aigu, il faut garder à l’esprit la possibilité de la présence d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, code ATC: N03AB02.

La phénytoïne est efficace dans divers modèles animaux de troubles convulsifs généralisés, raisonnablement efficace dans les modèles de crises partielles mais relativement inefficace dans les modèles de crises myocloniques.

Il semble se stabiliser plutôt que d’augmenter le seuil de crise et empêche la propagation de l’activité de saisie plutôt que d’abolir l’objectif principal de l’évacuation des crises.

Le mécanisme par lequel la phénytoïne exerce son action anticonvulsivante n’a pas été entièrement élucidé, cependant, les effets contributifs possibles comprennent:

1. Les effets non-synaptiques pour réduire la conductance de sodium, augmentent l’extrusion active de sodium, bloquent la cuisson répétitive et réduisent la potentialisation post-tétanique.

2. Action post-synaptique pour améliorer l’inhibition médiée par le GABA et réduire la transmission synaptique excitatrice.

3. Actions pré-synaptiques pour réduire l’entrée du calcium et bloquer la libération du neurotransmetteur.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La phénytoïne est absorbée par l’intestin grêle après administration orale. Divers facteurs de formulation peuvent affecter la biodisponibilité de la phénytoïne, cependant, les techniques non linéaires ont estimé que l’absorption était essentiellement complète. Après absorption, il est distribué dans le fluide corporel, y compris le liquide céphalo-rachidien (LCR). Son volume de distribution a été estimé entre 0,52 et 1,19 litres / kg, et il est fortement lié aux protéines (habituellement 90% chez les adultes).

Distribution

La demi-vie plasmatique de la phénytoïne chez l’homme est en moyenne de 22 heures avec une plage de 7 à 42 heures. Les niveaux thérapeutiques à l’état d’équilibre sont atteints au moins 7 à 10 jours après le début du traitement.

Biotransformation

La phénytoïne est hydroxylée dans le foie par un système enzymatique saturable. De petites doses supplémentaires peuvent produire des augmentations très substantielles des taux sériques lorsque ceux-ci sont dans la gamme supérieure des concentrations thérapeutiques.

Élimination

Les paramètres contrôlant l’élimination sont également sujets à de grandes variations interpatientes. Le taux sérique atteint par une dose donnée est donc également sujet à de fortes variations.

Populations spéciales

Patients atteints d’une maladie rénale ou hépatique: voir rubrique 4.4.

Âge: La clairance de la phénytoïne a tendance à diminuer avec l’âge (20% de moins chez les patients de plus de 70 ans par rapport à ceux âgés de 20 à 30 ans). Les besoins posologiques en phénytoïne sont très variables et doivent être individualisés (voir rubrique 4.2 Posologie chez les personnes âgées – Personnes âgées).

5.3 Données de sécurité précliniques

La phénytoïne provoque la mort embryofœtale et un retard de croissance chez les rats, les souris et les lapins. La phénytoïne est tératogène chez le rat (défauts craniofaciaux, fente palatine, malformations cardiovasculaires, malformations neuronales et rénales et anomalies des membres), souris (fente labiale, fente palatine, anomalies neuronales et rénales, anomalies des membres et anomalies digitales et oculaires) et lapins ( fente palatine, anomalies des membres et anomalies digitales et oculaires). Les défauts produits sont similaires aux malformations majeures observées chez l’homme et aux anomalies décrites pour le syndrome d’hydantoïne fœtale. Les effets tératogènes de la phénytoïne chez les animaux se produisent à des expositions thérapeutiques, et par conséquent un risque pour les patients ne peut pas être exclu.

Carcinogenèse

Des études de cancérogénicité de deux ans chez la souris et le rat ont montré une augmentation du nombre d’adénomes hépatocellulaires chez la souris, mais pas chez le rat, à des concentrations plasmatiques pertinentes pour l’homme. La signification clinique de ces tumeurs de rongeurs est inconnue.

Des études de toxicité génétique ont montré que la phénytoïne n’était pas mutagène dans les bactéries ou dans les cellules de mammifères in vitro. Il est clastogène in vitro mais pas in vivo .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Sucrose (sucre glace)

Amidon de maïs

Saccharine sodique

Arôme de menthe verte

Stéarate de magnésium

Talc purifié

E104 (jaune de quinoléine)

E110 (jaune soleil FCF)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Récipient en HDPE blanc avec un capuchon intérieur en PEHD blanc / polypropylène (PP) avec ouate de cellulose, contenant 200 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00057/0526.

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date du dernier renouvellement: 01 septembre 2003.

10. Date de révision du texte

12/2017

Réf: EP 36_2