Envarsus 1mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

Envarsus 0.75 mg comprimés à libération prolongée

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Envarsus 0.75 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 41,7 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Envarsus 1 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 41,7 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Envarsus 4 mg comprimés à libération prolongée

Chaque comprimé à libération prolongée contient 4 mg de tacrolimus (sous forme de monohydrate).

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 104 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée.

0,75 mg:

Comprimé ovale, blanc à blanc cassé, non couché, portant l’inscription «0,75» d’un côté et «TCS» de l’autre.

1 mg:

Comprimé ovale, blanc à blanc cassé, non couché, portant l’inscription «1» d’un côté et «TCS» de l’autre.

4 mg:

Comprimé ovale, blanc à blanc cassé, non couché, portant l’inscription «4» d’un côté et «TCS» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Prophylaxie du rejet de greffe chez des receveurs d’allogreffe rénale ou hépatique adulte.

Traitement du rejet d’allogreffe résistant au traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Envarsus est une formulation orale de tacrolimus administrée une fois par jour. La thérapie Envarsus nécessite une surveillance attentive de la part du personnel adéquatement qualifié et équipé. Ce médicament ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et la prise en charge des patients transplantés.

La commutation involontaire, non intentionnelle ou non supervisée de formulations à libération immédiate ou prolongée du tacrolimus est dangereuse. Cela peut entraîner le rejet du greffon ou une augmentation de l’incidence des effets indésirables, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une formulation unique de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; les modifications de la formulation ou du schéma posologique ne doivent être effectuées que sous la surveillance étroite d’un spécialiste de la transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). Après la conversion à toute formulation de remplacement, une surveillance thérapeutique des médicaments doit être effectuée et des ajustements posologiques doivent être effectués pour s’assurer que l’exposition systémique au tacrolimus est maintenue.

Posologie

Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont uniquement destinées à servir de lignes directrices. Envarsus est couramment administré en association avec d’autres agents immunosuppresseurs dans la période post-opératoire initiale. La dose peut varier en fonction du régime immunosuppresseur choisi.

Envarsus dosage devrait principalement être basé sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité chez chaque patient individuellement aidés par la surveillance du niveau sanguin (voir ci-dessous dans “Surveillance thérapeutique des médicaments”). Si des signes cliniques de rejet sont apparents, une modification du schéma immunosuppresseur doit être envisagée.

Comme le tacrolimus est une substance dont la clairance est faible, les ajustements à la posologie d’Envarsus peuvent prendre plusieurs jours avant que l’état d’équilibre ne soit atteint.

Pour supprimer le rejet du greffon, l’immunosuppression doit être maintenue; par conséquent, aucune limite à la durée de la thérapie orale ne peut être donnée.

Les doses d’Envarsus sont habituellement réduites dans la période post-transplantation. Les modifications post-transplantation de l’état du patient peuvent altérer la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter d’autres adaptations posologiques.

Une dose oubliée doit être prise le plus tôt possible le même jour. Une double dose ne doit pas être prise le lendemain.

Prophylaxie du rejet de greffe rénale

Le traitement par Envarsus doit commencer à la dose de 0,17 mg / kg / jour, une fois par jour, le matin. L’administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de la chirurgie.

Prophylaxie du rejet de la greffe du foie

Envarsus thérapie devrait commencer à une dose de 0,11 – 0,13 mg / kg / jour administré une fois par jour le matin. L’administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de la chirurgie.

Conversion de patients traités par Prograf ou Advagraf à Envarsus – patients transplantés d’allogreffe

Les patients transplantés d’allogreffe maintenus deux fois par jour par Prograf (libération immédiate) ou Advagraf (une fois par jour) doivent être convertis en une dose journalière totale de 1: 0,7 (mg: mg) et la dose d’entretien d’Envarsus doit: par conséquent, être 30% de moins que la dose de Prograf ou d’Advagraf. Envarsus devrait être administré le matin.

Chez les patients stables convertis des produits à libération immédiate de tacrolimus (deux fois par jour) en Envarsus (une fois par jour) à la dose quotidienne totale de 1: 0,7 (mg: mg), l’exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC 0-24 ) était similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C 24 ) et l’exposition systémique (ASC 0-24 ) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. Aucune étude n’a été menée sur la conversion des patients d’Advagraf en Envarsus; cependant, les données provenant de volontaires sains suggèrent que le même taux de conversion est applicable que lors de la conversion de Prograf à Envarsus.

Lors de la conversion des produits à libération immédiate tacrolimus (par ex. Capsules Prograf) ou des capsules à libération prolongée Advagraf en Envarsus, les taux résiduels doivent être mesurés avant la conversion et dans les deux semaines après la conversion. Des ajustements de dose doivent être faits pour s’assurer qu’une exposition systémique similaire est maintenue après le changement. Il convient de noter que les patients noirs peuvent nécessiter une dose plus élevée pour atteindre les niveaux résiduels ciblés.

Conversion de ciclosporine en tacrolimus

Des précautions doivent être prises lors de la conversion des patients d’un traitement à base de ciclosporine en un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée. Le traitement par Envarsus doit être initié en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient. L’administration doit être retardée en présence de taux sanguins élevés de ciclosporine. En pratique, une thérapie à base de tacrolimus a été instaurée 12 à 24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit être poursuivie après la conversion, car la clairance de la ciclosporine pourrait être affectée.

Traitement du rejet d’allogreffe

Des doses accrues de tacrolimus, une corticothérapie supplémentaire et l’introduction de cycles courts d’anticorps mono- / polyclonaux ont tous été utilisés pour gérer les épisodes de rejet. Si des signes de toxicité tels que des effets indésirables sévères sont observés (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d’Envarsus.

Traitement du rejet d’allogreffe après une transplantation rénale ou hépatique

Pour la conversion d’autres immunosuppresseurs à Envarsus une fois par jour, le traitement devrait commencer par la dose orale initiale recommandée dans la transplantation de rein et de foie respectivement pour la prophylaxie du rejet de greffe.

Surveillance thérapeutique des médicaments

Le dosage doit principalement être basé sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité chez chaque patient, aidée par la surveillance du niveau de creux du tacrolimus dans le sang entier.

Afin d’optimiser le dosage, plusieurs immunodosages sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. Les comparaisons entre les concentrations de la littérature publiée et les valeurs individuelles en pratique clinique doivent être évaluées avec soin et en connaissant les méthodes de dosage employées. Dans la pratique clinique actuelle, les niveaux de sang total sont surveillés en utilisant des méthodes de dosage immunologique. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l’exposition systémique (ASC 0-24 ) est bien corrélée et est similaire entre la formulation à libération immédiate et Envarsus.

Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées pendant la période post-transplantation. Les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être déterminées environ 24 heures après l’administration d’Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après la conversion des produits tacrolimus, les ajustements posologiques, les modifications du régime immunosuppresseur ou l’administration concomitante de substances susceptibles d’altérer les concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique 4.5). La fréquence de la surveillance du niveau sanguin doit être basée sur les besoins cliniques. Comme le tacrolimus est une substance dont la clairance est faible, après des ajustements au schéma posologique d’Envarsus, il peut s’écouler plusieurs jours avant que l’état d’équilibre ciblé ne soit atteint.

Les données issues des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peuvent être pris en charge avec succès si les taux résiduels de sang de tacrolimus sont maintenus au-dessous de 20 ng / mL. Il est nécessaire de prendre en compte l’état clinique du patient lors de l’interprétation des taux sanguins totaux. En pratique clinique, les concentrations résiduelles de sang total se situent généralement entre 5 et 20 ng / mL chez les transplantés rénaux au début de la période de transplantation et entre 5 et 15 ng / mL pendant le traitement d’entretien subséquent.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les concentrations résiduelles de sang dans le tacrolimus dans la fourchette cible recommandée.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du tacrolimus n’étant pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus , une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée (y compris les concentrations sériques en série de créatinine, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance de la production d’urine).

Course

Comparativement aux personnes de race blanche, les patients de race noire peuvent nécessiter des doses de tacrolimus plus élevées pour atteindre des niveaux résiduels similaires. Dans les études cliniques, les patients convertis à partir de Prograf deux fois par jour ont été convertis en Envarsus à 1: 0,85 (mg: mg)

Le genre

Il n’y a aucune preuve que les patients masculins et féminins ont besoin de doses différentes pour atteindre des niveaux résiduels similaires.

Patients âgés (> 65 ans)

Il n’y a aucune preuve actuellement disponible pour indiquer que la dose devrait être ajustée dans les patients assez âgés.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Envarsus chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Envarsus est une formulation orale de tacrolimus administrée une fois par jour. Il est recommandé d’administrer la dose quotidienne orale d’Envarsus une fois par jour.

Les patients doivent être avisés de ne pas avaler le dessicant. Les comprimés doivent être avalés entiers avec du liquide (de préférence de l’eau) immédiatement après le retrait du blister. Envarsus doit généralement être pris à jeun pour atteindre une absorption maximale (voir rubrique 5.2).

Envarsus n’est pas interchangeable avec d’autres médicaments contenant du tacrolimus existants (libération immédiate ou libération prolongée) à doses égales par dose.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à d’autres macrolides.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des erreurs de médication, y compris la substitution accidentelle, non intentionnelle ou non supervisée de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus. Cela a conduit à des réactions indésirables graves, y compris le rejet de greffe, ou d’autres réactions indésirables qui pourraient être une conséquence de la sous-exposition ou de la surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une formulation unique de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; les modifications de la formulation ou du schéma posologique ne doivent être effectuées que sous la surveillance étroite d’un spécialiste de la transplantation (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Pour le traitement du rejet d’allogreffe résistant au traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes, des études cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Envarsus.

Pour la prophylaxie du rejet de greffe chez des adultes receveurs d’allogreffe de cœur, de poumon, de pancréas ou d’intestin, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour Envarsus.

Pendant la période initiale post-transplantation, la surveillance des paramètres suivants doit être systématique: tension artérielle, ECG, état neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (potassium en particulier), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques , les valeurs de la coagulation et les déterminations des protéines plasmatiques. Si des modifications cliniquement pertinentes sont observées, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Lorsque des substances présentant un potentiel d’interaction (voir section 4.5), inhibiteurs particulièrement puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine ou la rifabutine), sont combinés avec le tacrolimus, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés afin d’ajuster la dose de tacrolimus de manière appropriée afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) doivent être évitées lors de la prise d’Envarsus en raison du risque d’interactions entraînant une diminution des concentrations sanguines et de l’effet thérapeutique du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et des précautions doivent être prises lors de l’administration de tacrolimus à des patients ayant précédemment reçu de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Un apport élevé en potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des substances connues pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination, et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Problèmes gastro-intestinaux

Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Comme la perforation gastro-intestinale est un événement important sur le plan médical pouvant mener à une affection grave ou mettant la vie en danger, des traitements adéquats devraient être envisagés immédiatement après la survenue de symptômes ou de signes suspects.

Étant donné que les taux de tacrolimus dans le sang peuvent changer de façon significative au cours des épisodes de diarrhée, il est recommandé de surveiller de plus près les concentrations de tacrolimus pendant les épisodes de diarrhée.

Troubles cardiaques

Une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum, rapportées comme cardiomyopathies, ont été observées chez des patients traités par le tacrolimus en de rares occasions. La plupart des cas ont été réversibles, se produisant avec des concentrations résiduelles de sang de tacrolimus beaucoup plus élevées que les niveaux maximaux recommandés. D’autres facteurs ont été observés pour augmenter le risque de ces conditions cliniques: maladie cardiaque préexistante, utilisation de corticostéroïdes, hypertension, dysfonctionnement rénal ou hépatique, infections, surcharge liquidienne et œdème. En conséquence, les patients à haut risque recevant une immunosuppression substantielle doivent être surveillés, en utilisant des procédures telles que l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple initialement à 3 mois, puis à 9-12 mois). Si des anomalies apparaissent, il faut envisager une réduction de la dose d’Envarsus ou un changement de traitement vers un autre agent immunosuppresseur. Le tacrolimus peut prolonger l’intervalle QT mais, à ce moment-ci, il manque des preuves substantielles pour causer des torsades de pointes . Des précautions doivent être prises chez les patients atteints d’un syndrome du QT congénital diagnostiqué ou suspecté.

Troubles lymphoprolifératifs et tumeurs malignes

Les patients traités par tacrolimus ont développé des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV (voir rubrique 4.8). Une combinaison d’immunosuppresseurs, tels que des anticorps antilymphocytaires (par exemple, le basiliximab, le daclizumab), administrée de façon concomitante, augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés à l’EBV. On a signalé que les patients négatifs à l’EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) présentaient un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, dans ce groupe de patients, la sérologie EBV-VCA doit être vérifiée avant de commencer le traitement par Envarsus. Pendant le traitement, une surveillance attentive par EBV-PCR est recommandée. La PCR EBV positive peut persister pendant des mois et n’est pas en soi indicative d’une maladie lymphoproliférative ou d’un lymphome.

Comme avec d’autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de changements cutanés malins, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Les patients traités avec des immunosuppresseurs, y compris Envarsus, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces affections figurent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent conduire à des états graves ou mortels que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Les patients traités par tacrolimus ont développé un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des symptômes tels que des maux de tête, une altération de l’état mental, des convulsions et des troubles visuels, une procédure radiologique (par exemple IRM) doit être réalisée. Si le diagnostic est posé, une pression artérielle adéquate et un contrôle des crises épileptiques, ainsi qu’un arrêt immédiat du tacrolimus par voie générale sont conseillés. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées ont été prises.

Aplasie des globules rouges purs

Des cas d’aplasie érythrocytaire pure (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous les patients ont rapporté des facteurs de risque d’érythroblastopénie, tels que l’infection par le parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou un médicament concomitant associé à l’érythroblastopénie.

Populations spéciales

L’expérience chez les patients non-caucasiens et les patients présentant un risque immunologique élevé (p. Ex., Retransplantation, mise en évidence d’anticorps réactifs du panel, PRA) est limitée.

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Excipients

Envarsus contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Population pédiatrique

Envarsus n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données limitées sur la sécurité et / ou l’efficacité

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le tacrolimus disponible dans le sang est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Il y a également des preuves de métabolisme gastro-intestinal par CYP3A4 dans la paroi intestinale. L’utilisation concomitante de substances connues pour inhiber ou induire le CYP3A4 peut affecter le métabolisme du tacrolimus et ainsi augmenter ou diminuer les taux sanguins de tacrolimus.

Il est fortement recommandé de surveiller de près les concentrations sanguines de tacrolimus ainsi que la fonction rénale et les autres effets secondaires lorsque des substances susceptibles d’altérer le métabolisme du CYP3A4 ou d’influencer les concentrations sanguines de tacrolimus sont utilisées de façon concomitante et d’interrompre ou d’ajuster la dose de tacrolimus. approprié afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les inhibiteurs du CYP3A4 pourraient entraîner une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus

Sur le plan clinique, il a été démontré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:

Des interactions fortes ont été observées avec des agents antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole; l’antibiotique macrolide érythromycine; Les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir, le nelfinavir, le saquinavir) ou les inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C (VHC) (par exemple le télaprévir, le bocéprévir). L’utilisation concomitante de ces substances peut nécessiter une diminution des doses de tacrolimus chez presque tous les patients.

Des études pharmacocinétiques ont indiqué que l’augmentation des taux sanguins résulte principalement de l’augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l’inhibition du métabolisme gastro-intestinal. L’effet sur la clairance hépatique est moins prononcé

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l’amiodarone, le danazol, l’éthinylestradiol, l’oméprazole et la néfazodone.

In vitro, les substances suivantes se sont révélées être des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène et (triacétyl) oléandomycine.

Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente le taux sanguin de tacrolimus et devrait donc être évité.

Le lansoprazol et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus induit par le CYP3A4 et, par conséquent, augmenter les concentrations de tacrolimus dans le sang total.

Autres interactions pouvant entraîner une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus

Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Les interactions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques doivent être prises en compte (par exemple, les AINS, les anticoagulants oraux ou les antidiabétiques oraux).

Les autres interactions potentielles susceptibles d’augmenter l’exposition systémique au tacrolimus comprennent les agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l’hydroxyde de magnésium et d’aluminium.

Inducteurs du CYP3A4 pouvant entraîner une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus

Sur le plan clinique, il a été démontré que les substances suivantes réduisent les concentrations sanguines de tacrolimus:

Des interactions ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis ( Hypericum perforatum ), qui peuvent nécessiter une augmentation des doses de tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été observées avec le phénobarbital. Des doses d’entretien de corticostéroïdes ont été montrées pour réduire des niveaux de sang de tacrolimus.

Une forte dose de prednisolone ou de méthylprednisolone administrée pour le traitement du rejet aigu peut augmenter ou diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.

La carbamazépine, le métamizole et l’isoniazide ont le potentiel de diminuer les concentrations de tacrolimus.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l’utilisation concomitante du tacrolimus avec des médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut affecter le métabolisme de ces médicaments.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée lorsque le tacrolimus est administré en concomitance. En outre, des effets synergiques / additifs néphrotoxiques peuvent survenir. Pour ces raisons, l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée, et des précautions doivent être prises lors de l’administration de tacrolimus à des patients ayant précédemment reçu de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il a été démontré que le tacrolimus augmente le taux sanguin de phénytoïne.

Étant donné que le tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs à base de stéroïdes entraînant une augmentation de l’exposition aux hormones, des précautions particulières doivent être prises lors du choix des mesures contraceptives.

Une connaissance limitée des interactions entre le tacrolimus et les statines est disponible. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines est largement inchangée par l’administration concomitante de tacrolimus.

Les données chez l’animal ont montré que le tacrolimus pourrait diminuer la clairance et augmenter la demi-vie du pentobarbital et de l’antipyrine.

Autres interactions entraînant des effets cliniques néfastes

L’utilisation concomitante du tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (p. Ex. Aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’administration d’amphotéricine B et d’ibuprofène en association avec le tacrolimus.

Comme le traitement par tacrolimus peut être associé à une hyperkaliémie, ou peut augmenter une hyperkaliémie préexistante, un apport élevé en potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination, et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données humaines montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées sur les receveurs de transplantation d’organe ne montrent aucune preuve d’un risque accru d’effets indésirables sur l’évolution et l’issue de la grossesse sous tacrolimus par rapport à d’autres médicaments immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible. Le traitement au tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte lorsqu’il n’existe pas d’alternative plus sûre et lorsque le bénéfice perçu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero , il est recommandé de surveiller le nouveau-né en cas d’effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, les effets sur les reins). Il existe un risque d’accouchement prématuré (<37 semaines) (incidence de 66 sur 123 naissances, soit 53,7%, cependant, les données montrent que la majorité des nouveau-nés ont un poids normal à la naissance pour leur âge gestationnel) ainsi que pour l’hyperkaliémie. nouveau-né (incidence 8 sur 111 nouveau-nés, soit 7,2%) qui, toutefois, se normalise spontanément. Chez le rat et le lapin, le tacrolimus a provoqué une toxicité embryofoetale à des doses démontrant une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

Les données chez l’homme démontrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Comme les effets néfastes sur le nouveau-né ne peuvent être exclus, les femmes ne devraient pas allaiter pendant l’administration d’Envarsus.

La fertilité

Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine sous forme de réduction de la numération et de la motilité des spermatozoïdes a été observé chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Envarsus peut avoir une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Le tacrolimus peut causer des troubles visuels et neurologiques. Cet effet peut être amélioré si Envarsus est administré en association avec de l’alcool.

Aucune étude sur les effets du tacrolimus (Envarsus) sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’effets indésirables associé aux agents immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la maladie sous-jacente et de l’utilisation concomitante de plusieurs médicaments. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour le tacrolimus (survenant chez plus de 10% des patients) sont les tremblements, l’insuffisance rénale, les états hyperglycémiques, le diabète sucré, l’hyperkaliémie, les infections, l’hypertension et l’insomnie.

Liste des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Comme il est bien connu pour d’autres agents immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus sont fréquemment exposés à un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires). L’évolution des infections préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées et localisées peuvent survenir.

Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été signalés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris le tacrolimus.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des néoplasmes bénins et malins, y compris des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des malignités cutanées, ont été rapportés en association avec le traitement par le tacrolimus.

Troubles du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).

System Organ Class

Fréquence des effets indésirables

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

anémie, thrombocyte-pénia, leucopénie, analyses de globules rouges anormales, leucocytose

coagulo-pathies, pancytopénie, neutropénie, analyses de coagulation et de saignement, anomalies

purpura thrombocytopénique thrombotique, hypopro-thrombinémie

aplasie érythrocytaire pure, agranulo-cytose, anémie hémolytique

Troubles endocriniens

hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

diabète sucré, états hyper-glycémiques, hyper-kaliémie

anorexie, acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge liquidienne, hyperuricémie, hypo-magnésie-aémie, hypo-kaliémie, hypocalcémie, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophos-phatéémie

déshydratation, hypo-glycémie, hypoprotéine-aémie, hyperphos-phatémie

Troubles psychiatriques

insomnie

confusion et désorientation, dépression, symptômes d’anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l’humeur et troubles de l’humeur, cauchemar

trouble psychotique

Troubles du système nerveux

mal de tête, tremblement

troubles du système nerveux convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, troubles de l’écriture

encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents cérébrovasculaires, coma, anomalies de la parole et du langage, paralysie et parésie, amnésie

l’hypertonie

myasthénie

Troubles oculaires

troubles oculaires, vision trouble, photophobie

cataracte

cécité

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

acouphène

hypoacousie

surdité neurosensorielle

malentendant

Troubles cardiaques

troubles coronariens ischémiques, tachycardie

défaillances cardiaques, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, anomalies de l’ECG, hypertrophie ventriculaire, palpitations, fréquence cardiaque et pouls anormaux

épanchement péricardique

Écho-cardiogramme anormal

Troubles vasculaires

hypertension

événements thromboemboliques et ischémiques, troubles hypotensifs vasculaires, hémorragies, troubles vasculaires périphériques

thrombose veineuse membre profond, choc, infarctus

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

troubles pulmonaires parenchymateuses, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion nasale et inflammations

défaillances respiratoires, troubles des voies respiratoires, asthme

le syndrome de détresse respiratoire aiguë

Problèmes gastro-intestinaux

diarrhée, nausée

signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, états inflammatoires gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, ballonnements et distension, selles molles

pancréatite aiguë et chronique, péritonite, augmentation de l’amylase sanguine, iléus paralytique, reflux gastro-œsophagien, vidange gastrique altérée

pseudokyste pancréatique, subileus

Troubles hépatobiliaires

tests de la fonction hépatique anormaux

troubles des voies biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère

maladie hépatique veino-occlusive, thrombose de l’artère hépatitique

Défaillance hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

éruption cutanée, prurit, alopécies, acné, transpiration accrue

dermatite, photosensibilité

nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)

Syndrome de Stevens-Johnson

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie, maux de dos, crampes musculaires, douleurs dans les membres

troubles articulaires

Troubles rénaux et urinaires

insuffisance rénale

insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, anomalies abdominales, oligurie, vessie et symptômes urétraux

syndrome urémique hémolytique, anurie

néphropathie, cystite hémorragique

Système reproducteur et troubles mammaires

dysménorrhée et saignements utérins

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

troubles fébriles, douleur et inconfort, états asthéniques, œdème, perception de la température corporelle perturbée, augmentation de la phosphatase alcaline du sang, augmentation du poids

diminution du poids, syndrome pseudo-grippal, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, sensation de nervosité, sensation anormale, défaillance multiviscérale, sensation de pression thoracique, intolérance à la température

chute, ulcère, oppression thoracique, mobilité diminuée, soif

tissu adipeux augmenté

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

dysfonctionnement primaire de la greffe

Des erreurs de médication, y compris la substitution accidentelle, non intentionnelle ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées. Un certain nombre de cas associés de rejet de greffe ont été rapportés.

Lors d’études cliniques chez des transplantés rénaux recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (au moins chez 2% des patients) étaient: tremblements, diabète sucré, créatininémie, infection urinaire, hypertension, infection par le virus BK, insuffisance rénale, diarrhée, toxicité. à divers agents, et la néphropathie toxique dont tous sont connus pour se produire dans la population de patients respective sous traitement immunosuppresseur. Dans l’ensemble, il semble n’y avoir aucune différence significative dans la tendance des événements indésirables soupçonnés d’être causalement liés au médicament de l’étude entre Envarsus une fois par jour et des capsules de tacrolimus à libération immédiate (Prograf).

Parmi les effets indésirables les plus fréquents (au moins chez 2% des patients) dans les études cliniques chez des transplantés hépatiques recevant Envarsus: tremblements, céphalées, fatigue, hyperkaliémie, hypertension, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine sanguine, vertiges, hépatite C, spasmes musculaires, l’infection par la teigne, la leucopénie, la sinusite et l’URTI, qui sont toutes connues dans la population de patients respective sous traitement immunosuppresseur. Comme chez les receveurs d’une transplantation rénale, il semble n’y avoir aucune différence significative dans le profil des réactions médicamenteuses indésirables soupçonnées entre Envarsus une fois par jour et les capsules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du Yellow Card Scheme au Royaume-Uni, du site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou en Irlande auprès de HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517; Site Web: www.hpra.ie ; e-mail:

4.9 Surdosage

L’expérience avec un surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus. Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l’urticaire, de la léthargie et une augmentation de l’azote uréique sanguin, de la créatinine sérique et des taux d’alanine aminotransférase.

Aucun antidote spécifique au traitement par tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être mis en place.

En raison de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité dans l’eau et de sa liaison importante aux protéines érythrocytaires et plasmatiques, le tacrolimus ne devrait pas être dialysable. Chez les patients isolés ayant des taux plasmatiques très élevés, l’hémofiltration ou la diafiltration ont permis de réduire les concentrations toxiques. En cas d’intoxication orale, un lavage gastrique et / ou l’utilisation d’adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être utiles s’ils sont utilisés peu de temps après l’ingestion.

Il convient de noter cependant, qu’il n’y a eu aucune expérience directe avec Envarsus en cas de surdosage.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC: L04AD02

Mécanisme d’action

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être médiés par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) qui est responsable de l’accumulation intracellulaire du composé. Le complexe FKBP12-tacrolimus se lie spécifiquement et de manière compétitive à la calcineurine et l’inhibe, ce qui entraîne une inhibition dépendant du calcium des voies de transduction du signal des cellules T, empêchant ainsi la transcription d’un ensemble discret de gènes de cytokines.

Effet pharmacodynamique

Le tacrolimus est un agent immunosuppresseur très puissant et a une activité prouvée dans des expériences in vitro et in vivo .

En particulier, le tacrolimus inhibe la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération des cellules B dépendantes des cellules T auxiliaires, ainsi que la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2, -3 et l’interféron y) et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.

Efficacité clinique et sécurité

Résultats des essais cliniques réalisés avec le tacrolimus à dose unique quotidienne, Envarsus

Transplantation rénale

L’efficacité et l’innocuité d’Envarsus et de Prograf, en association avec les corticostéroïdes mycophénolate mofétil (MMF) et les antagonistes des récepteurs de l’IL-2 selon la norme de soins, ont été comparées dans une étude randomisée, double aveugle et double nouveaux receveurs de greffe de rein.

Le pourcentage de patients ayant un ou plusieurs épisodes de rejets cliniquement soupçonnés et traités au cours de l’étude de 360 jours était de 13,8% pour le groupe Envarsus (N = 268) et de 15,6% pour le groupe Prograf (N = 275). Le taux d’événements pour le rejet aigu confirmé par biopsie (BPAR) au cours de l’étude de 360 jours était de 13,1% dans le groupe Envarsus (N = 268) et de 13,5% dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d’échec de l’efficacité, mesuré par le critère d’évaluation composite du décès, de la perte de greffe, de la BPAR à lecture centrale et de la perte de suivi était de 18,3% dans le groupe Envarsus et de 19,6% dans le groupe Prograf. La différence de traitement (Envarsus-Prograf) était de -1,35% (intervalle de confiance à 95% [-7,94%, 5,27%]). Des événements indésirables mortels liés au traitement sont survenus chez 1,8% des patients atteints d’Envarsus et chez 2,5% des patients traités par Prograf.

L’efficacité et l’innocuité d’Envarsus et de Prograf, en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) ou le mycophénolate sodique (MPS) et les corticostéroïdes, ont été comparées chez 324 receveurs d’une greffe rénale stable. Le taux d’événements pour le rejet aigu confirmé par biopsie lue localement (BPAR) au cours de l’étude de 360 jours était de 1,2% dans le groupe Envarsus (N = 162) après conversion de Prograf à un rapport de dose de 1: 0,7 (mg: mg) et 1,2 % dans le groupe maintenu sur Prograf (N = 162). Le taux d’échec de l’efficacité, mesuré par le critère d’évaluation composite du décès, de la perte de greffe, de la BPAR localement lue et de la perte de contrôle était de 2,5% dans les groupes Envarsus et Prograf. La différence de traitement (Envarsus – Prograf) était de 0% (intervalle de confiance à 95% [-4,21%, 4,21%]). Le taux d’échec du traitement utilisant le même critère composite avec BPAR central était de 1,9% dans le groupe Envarsus et de 3,7% dans le groupe Prograf (intervalle de confiance à 95% [-6,51%, 2,31%]). Des événements indésirables fatals liés au traitement sont survenus chez 1,2% des patientes Envarsus et chez 0,6% des patientes traitées par Prograf.

Transplantation hépatique

La pharmacocinétique, l’efficacité et l’innocuité des capsules à libération immédiate Envarsus et tacrolimus, combinées aux corticostéroïdes, ont été comparées chez 117 transplantés hépatiques, dont 88 ont reçu un traitement par Envarsus. Dans l’étude de transplantation hépatique de novo , 29 sujets ont été traités avec Envarsus. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie au cours de la période d’étude de 360 jours n’était pas significativement différent entre le groupe Envarsus et le groupe recevant le tacrolimus à libération immédiate. L’incidence globale des effets indésirables émergents liés au traitement fatal chez les patients ayant subi une greffe de novo et une transplantation hépatique stable n’était pas significativement différente entre le groupe Envarsus et le groupe recevant le tacrolimus à libération immédiate

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité orale d’Envarsus a diminué lorsque le produit a été administré après un repas; l’étendue de l’absorption a été réduite de 55% et la concentration plasmatique maximale a été réduite de 22% lorsqu’elle a été prise directement après un repas riche en graisses. Par conséquent, Envarsus devrait généralement être pris à jeun pour atteindre une absorption maximale.

Chez l’homme, le tacrolimus peut être absorbé dans tout le tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Envarsus est une formulation à libération prolongée de tacrolimus qui entraîne un profil d’absorption orale prolongé avec un temps moyen jusqu’à la concentration sanguine maximale (C max ) d’environ 6 heures (t max ) à l’état d’équilibre.

L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est de l’ordre de 20% à 25% (intervalle individuel chez les patients adultes de 6% à 43%). La biodisponibilité orale est environ 40% plus élevée pour Envarsus que pour la même dose de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) chez les transplantés rénaux.

Une augmentation de C moy (~ 50%), une fluctuation de pic de pic réduite (C max / C min ) et une T max plus longue ont été observées pour Envarsus par rapport aux formulations à libération immédiate de tacrolimus (Prograf) et tacrolimus une fois par jour (Advagraf ). Les valeurs moyennes de C max , du pourcentage de fluctuation et du degré de variation en pourcentage étaient significativement plus faibles avec l’administration des comprimés d’Envarsus.

Il existe une forte corrélation entre l’AUC et les concentrations résiduelles de sang total à l’état d’équilibre pour Envarsus. La surveillance des concentrations minimales dans le sang total fournit donc une bonne estimation de l’exposition systémique.

Les résultats des tests in vitro indiquent qu’il n’y a pas de risque de dumping in vivo lié à la consommation d’alcool.

Distribution

Chez l’homme, la disposition du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite comme biphasique.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, ce qui donne un rapport de distribution approximatif de 20: 1 des concentrations de sang total / plasma. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à la sérumalbumine et à la glycoprotéine α-1-acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution à l’état d’équilibre en fonction des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 L (sujets sains). Les données correspondantes basées sur le sang total étaient en moyenne de 47,6 L.

Biotransformation

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus est également considérablement métabolisé dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites sont identifiés. Un seul d’entre eux a montré in vitro avoir une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites n’ont qu’une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation générale, un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’activité pharmacologique du tacrolimus.

Élimination

Le tacrolimus est une substance à faible dégagement. Chez les sujets en bonne santé, la clairance corporelle totale moyenne estimée à partir des concentrations de sang total était de 2,25 L / h. Chez les adultes transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques, des valeurs respectives de 4,1 L / h, 6,7 L / h et 3,9 L / h ont été observées. Des facteurs tels que les faibles niveaux d’hématocrite et de protéines, qui entraînent une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, ou un métabolisme accru induit par les corticostéroïdes, sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d’environ 30 heures.

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14 C, la plus grande partie de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été éliminée dans l’urine. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans l’urine et les fèces, ce qui indique que le tacrolimus est presque entièrement métabolisé avant l’élimination: la bile étant la principale voie d’élimination.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les reins et le pancréas ont été les principaux organes affectés dans les études de toxicité réalisées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et les yeux. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez les lapins après l’administration intraveineuse de tacrolimus.

Une toxicité embryofoetale a été observée chez les rats et les lapins et s’est limitée aux doses qui ont causé une toxicité importante chez les animaux de la mère. Chez les rats, la fonction reproductrice chez la femelle, y compris la naissance, a été altérée à des doses toxiques et la progéniture a montré une réduction du poids à la naissance, de la viabilité et de la croissance.

Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine sous la forme d’une réduction du nombre de spermatozoïdes et de la motilité a été observé chez les rats.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hypromellose

Lactose monohydraté

Macrogol 6000

Poloxamer 188

Stéarate de magnésium

Acide tartrique (E334)

Hydroxytoluène butylé (E321)

Diméthicone 350

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

Après l’ouverture de l’emballage en aluminium: 45 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans l’emballage d’aluminium d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC contenant 10 comprimés à libération prolongée. 3 ampoules sont emballées ensemble dans une enveloppe en aluminium contenant un dessiccatif.

Conditionnements: 30, 60 et 90 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Chiesi Farmaceutici SpA

Via Palermo, 26 / A

43122 Parme

Italie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

0,75 mg

EU / 1/14/935/001

1 mg

EU / 1/14/935/004

4 mg

EU / 1/14/935/007

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: Juin 2014

10. Date de révision du texte

Avril 2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .