Enoxaparine becat 10 000 ui (100 mg / 1 ml) seringue préremplie avec dispositif de sécurité


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Enoxaparine Becat 10 000 UI (100 mg) / 1 mL de solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

10 000 UI (100 mg) / 1,0 mL

Chaque seringue préremplie contient de l’énoxaparine sodique à 10 000 UI d’activité anti-Xa (équivalant à 100 mg) dans 1,0 mL d’eau pour préparations injectables.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

L’énoxaparine sodique est une substance biologique obtenue par dépolymérisation alcaline de l’héparine benzylester dérivée de la muqueuse intestinale porcine.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable en seringue préremplie (injection).

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Enoxaparin Becat est indiqué chez les adultes pour:

• Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients chirurgicaux à risque modéré et élevé, en particulier ceux qui subissent une chirurgie orthopédique ou générale, y compris la chirurgie du cancer.

• Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients atteints d’une maladie aiguë (insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance respiratoire, infections graves ou maladies rhumatismales) et mobilité réduite à risque accru de thromboembolie veineuse.

• Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), à l’exclusion de l’EP, susceptible de nécessiter un traitement thrombolytique ou une intervention chirurgicale.

• Prévention de la formation de thrombus dans la circulation extracorporelle pendant l’hémodialyse.

• Syndrome coronarien aigu:

Traitement de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (NSTEMI), en association avec l’acide acétylsalicylique oral.

Traitement de l’infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI) incluant les patients à traiter médicalement ou avec intervention coronarienne percutanée (ICP) ultérieure.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients chirurgicaux à risque modéré et élevé

Le risque thromboembolique individuel pour les patients peut être estimé en utilisant un modèle de stratification du risque validé.

• Chez les patients à risque modéré de thromboembolie, la dose recommandée d’énoxaparine sodique est de 2 000 UI (20 mg) une fois par jour par injection sous-cutanée (SC). L’initiation préopératoire (2 heures avant la chirurgie) de l’énoxaparine sodique à 2 000 UI (20 mg) s’est révélée efficace et sûre en chirurgie à risque modéré.

Chez les patients à risque modéré, le traitement par l’énoxaparine sodique doit être maintenu pendant une période minimale de 7 à 10 jours, quel que soit le statut de récupération (par exemple mobilité). La prophylaxie doit être poursuivie jusqu’à ce que le patient n’ait plus de mobilité significativement réduite.

• Chez les patients à haut risque de thromboembolie, la dose recommandée d’énoxaparine sodique est de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour, administrée par injection sous-cutanée, de préférence commencée 12 heures avant la chirurgie. Si l’initiation prophylactique préopératoire à l’énoxaparine sodique est nécessaire (p. Ex. Patient à haut risque en attente d’une chirurgie orthopédique différente), la dernière injection doit être administrée au plus tard 12 heures avant la chirurgie et reprise 12 heures après la chirurgie.

o Pour les patients qui subissent une chirurgie orthopédique majeure, une thromboprophylaxie prolongée allant jusqu’à 5 semaines est recommandée.

o Pour les patients présentant un risque élevé de thromboembolie veineuse (TEV) qui subissent une chirurgie abdominale ou pelvienne pour un cancer, une thromboprophylaxie prolongée jusqu’à 4 semaines est recommandée.

Prophylaxie des patients atteints de thromboembolie minérale veineuse

La dose recommandée d’énoxaparine sodique est de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour par injection sous-cutanée. Le traitement par énoxaparine sodique est prescrit pendant au moins 6 à 14 jours, quel que soit le statut de récupération (par exemple mobilité). Le bénéfice n’est pas établi pour un traitement de plus de 14 jours.

Traitement de la TVP et PE

L’énoxaparine sodique peut être administrée par voie sous-cutanée en une injection quotidienne de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) ou en injections deux fois par jour de 100 UI / kg (1 mg / kg).

Le schéma thérapeutique doit être choisi par le médecin sur la base d’une évaluation individuelle incluant l’évaluation du risque thromboembolique et du risque hémorragique. Le schéma posologique de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) administré une fois par jour doit être utilisé chez les patients non compliqués présentant un faible risque de récidive de TEV. Le schéma posologique de 100 UI / kg (1 mg / kg) administré deux fois par jour doit être utilisé chez tous les autres patients tels que l’obésité, l’EP symptomatique, le cancer, la thrombose veineuse récidivante ou la thrombose proximale (veine iliaque).

Le traitement par l’énoxaparine sodique est prescrit pour une période moyenne de 10 jours. Un traitement anticoagulant par voie orale doit être instauré, le cas échéant (voir «Interrupteur entre l’énoxaparine sodique et les anticoagulants oraux» à la fin de la rubrique 4.2).

Prévention de la formation de thrombus pendant l’hémodialyse

La dose recommandée est de 100 UI / kg (1 mg / kg) d’énoxaparine sodique.

Pour les patients présentant un risque élevé d’hémorragie, la dose doit être réduite à 50 UI / kg (0,5 mg / kg) pour un accès vasculaire double ou à 75 UI / kg (0,75 mg / kg) pour un accès vasculaire unique.

Pendant l’hémodialyse, l’énoxaparine sodique doit être introduite dans la ligne artérielle du circuit au début de la séance de dialyse. L’effet de cette dose est généralement suffisant pour une séance de 4 heures; cependant, si des anneaux de fibrine sont découverts, par exemple après une séance plus longue que la normale, une dose supplémentaire de 50 UI à 100 UI / kg (0,5 à 1 mg / kg) peut être administrée.

Aucune donnée n’est disponible chez les patients utilisant l’énoxaparine sodique pour la prophylaxie ou le traitement et pendant les séances d’hémodialyse.

Syndrome coronarien aigu: traitement de l’angor instable et NSTEMI et le traitement de STEMI aigu

• Pour le traitement de l’angor instable et du NSTEMI, la dose recommandée d’énoxaparine sodique est de 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures par injection sous-cutanée en association avec un traitement antiplaquettaire. Le traitement doit être maintenu pendant au moins 2 jours et poursuivi jusqu’à la stabilisation clinique. La durée habituelle du traitement est de 2 à 8 jours.

L’acide acétylsalicylique est recommandé pour tous les patients sans contre-indication à une dose orale initiale de 150-300 mg (chez les patients naïfs d’acide acétylsalicylique) et à une dose d’entretien de 75-325 mg / jour à long terme quelle que soit la stratégie thérapeutique.

• Pour le traitement du STEMI aigu, la dose recommandée d’énoxaparine sodique est un bolus intraveineux unique (IV) de 3 000 UI (30 mg) plus une dose de 100 UI / kg (1 mg / kg) suivie de 100 UI / kg (1 mg / kg) administré SC toutes les 12 heures (maximum 10 000 UI (100 mg) pour chacune des deux premières doses SC). Un traitement antiplaquettaire approprié tel que l’acide acétylsalicylique oral (75 mg à 325 mg une fois par jour) doit être administré en concomitance, sauf contre-indication. La durée recommandée du traitement est de 8 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital, selon la première éventualité. Lorsqu’il est administré en association avec un thrombolytique (spécifique de la fibrine ou non spécifique de la fibrine), l’énoxaparine sodique doit être administrée entre 15 minutes avant et 30 minutes après le début du traitement fibrinolytique.

o Pour le dosage chez les patients ≥ 75 ans, voir le paragraphe «Personnes âgées». o Pour les patients traités par ICP, si la dernière dose d’énoxaparine sodique SC a été administrée moins de 8 heures avant le gonflement du ballonnet, aucun dosage supplémentaire n’est nécessaire. Si la dernière administration de SC a été administrée plus de 8 heures avant le gonflement du ballonnet, un bolus intraveineux de 30 UI / kg (0,3 mg / kg) d’énoxaparine sodique doit être administré.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’énoxaparine sodique dans la population pédiatrique n’ont pas été établies.

Personnes âgées

Pour toutes les indications sauf STEMI, aucune réduction de dose n’est nécessaire chez les patients âgés, sauf si la fonction rénale est altérée (voir ci-dessous «insuffisance rénale» et rubrique 4.4).

Pour le traitement du STEMI aigu chez les patients âgés de 75 ans ou plus, un premier bolus IV ne doit pas

être utilisé. Commencer l’administration de 75 UI / kg (0,75 mg / kg) SC toutes les 12 heures (maximum de 7500 UI (75 mg) pour chacune des deux premières doses de SC seulement, suivi de 75 UI / kg (0,75 mg / kg) de les doses restantes). Pour le dosage chez les patients âgés avec une insuffisance rénale, voir ci-dessous «insuffisance rénale» et la section 4.4.

Insuffisance hépatique

Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 5.1 et 5.2) et des précautions doivent être prises chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2)

• Insuffisance rénale sévère

L’énoxaparine sodique n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 mL / min) en raison du manque de données dans cette population en dehors de la prévention de la formation de thrombus dans la circulation extracorporelle durant l’hémodialyse.

Tableau posologique pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [15-30] mL / min):

Indication

Régime de dosage

Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse

2 000 UI (20 mg) SC une fois par jour

Traitement de la TVP et PE

100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel SC une fois par jour

Traitement de l’angine instable et NSTEMI

100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel SC une fois par jour

Traitement des STEMI aigus (patients de moins de 75 ans)

1 x 3 000 UI (30 mg) de bolus IV plus 100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel SC puis 100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel toutes les 24 heures

Traitement des STEMI aigus (patients de plus de 75 ans)

Aucun bolus initial IV, 100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel SC puis 100 UI / kg (1 mg / kg) de poids corporel SC toutes les 24 heures

Les ajustements posologiques recommandés ne s’appliquent pas à l’indication d’hémodialyse.

• Insuffisance rénale modérée et légère

Bien qu’aucun ajustement de la dose ne soit recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30-50 mL / min) et légère (clairance de la créatinine: 50-80 mL / min), une surveillance clinique attentive est recommandée.

Méthode d’administration

L’énoxaparine Becat ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

Pour la prophylaxie de la maladie thrombo-embolique veineuse après une intervention chirurgicale, le traitement de la TVP et de l’EP, le traitement de l’angor instable et du NSTEMI, l’énoxaparine sodique doit être administrée par injection sous-cutanée.

• Dans le cas d’un STEMI aigu, le traitement doit être initié par une seule injection de bolus intraveineux, immédiatement suivie d’une injection sous-cutanée.

• Pour la prévention de la formation de thrombus dans la circulation extracorporelle pendant l’hémodialyse, elle est administrée par la ligne artérielle d’un circuit de dialyse.

La seringue jetable pré-remplie est prête pour une utilisation immédiate.

L’utilisation d’une seringue à tuberculine ou équivalent est recommandée lors de l’utilisation d’ampoules ou de flacons à doses multiples pour assurer le retrait du volume approprié de médicament.

• Technique d’injection SC:

L’injection doit être faite de préférence lorsque le patient est allongé. L’énoxaparine sodique est administrée par injection SC profonde.

Ne pas expulser la bulle d’air de la seringue avant l’injection pour éviter la perte de médicament lors de l’utilisation de seringues préremplies. Lorsque la quantité de médicament à injecter doit être ajustée en fonction du poids corporel du patient, utiliser les seringues préremplies graduées pour atteindre le volume requis en jetant l’excès avant l’injection. Veuillez noter que dans certains cas il n’est pas possible d’obtenir une dose exacte en raison des graduations sur la seringue, et dans ce cas le volume doit être arrondi à la graduation la plus proche.

L’administration doit être alternée entre la paroi abdominale antérolatérale gauche ou droite et la paroi abdominale postérolatérale.

Toute la longueur de l’aiguille doit être introduite verticalement dans un pli cutané maintenu doucement entre le pouce et l’index. Le pli cutané ne doit pas être libéré tant que l’injection n’est pas terminée. Ne pas frotter le site d’injection après l’administration.

Remarque pour les seringues pré-remplies équipées d’un système de sécurité automatique: Le système de sécurité est déclenché à la fin de l’injection (voir les instructions au paragraphe 6.6).

En cas d’auto-administration, il faut conseiller au patient de suivre les instructions fournies dans la notice d’information du patient incluse dans l’emballage de ce médicament.

☐ Injection IV (bolus) (pour l’indication STEMI aiguë seulement):

Pour un STEMI aigu, le traitement doit être initié par une seule injection de bolus intraveineux immédiatement suivie d’une injection sous-cutanée.

Pour l’injection intraveineuse, le flacon multidose ou la seringue préremplie peuvent être utilisés.

L’énoxaparine sodique doit être administré par voie intraveineuse. Il ne doit pas être mélangé ou co-administré avec d’autres médicaments. Pour éviter le mélange éventuel d’énoxaparine sodique avec d’autres médicaments, l’accès IV choisi doit être rincé avec une quantité suffisante de solution saline ou de dextrose avant et après l’administration en bolus intraveineux de l’énoxaparine sodique pour libérer l’orifice du médicament. L’énoxaparine sodique peut être administré en toute sécurité avec une solution saline normale (0,9%) ou 5% de dextrose dans l’eau.

o Initial bolus de 3 000 UI (30 mg)

Pour le bolus initial de 3 000 UI (30 mg), en utilisant une seringue préremplie graduée enoxaparine sodique, expulser le volume excessif pour conserver seulement 3 000 UI (30 mg) dans la seringue. La dose de 3 000 UI (30 mg) peut ensuite être directement injectée dans la ligne IV.

o Bolus supplémentaire pour PCI lorsque la dernière administration SC a été administrée plus de 8 heures avant le gonflement du ballonnet

Pour les patients traités par ICP, un bolus IV additionnel de 30 UI / kg (0,3 mg / kg) doit être administré si la dernière administration SC a été administrée plus de 8 heures avant le gonflement du ballonnet.

Afin d’assurer l’exactitude du petit volume à injecter, il est recommandé de diluer le médicament à 300 UI / mL (3 mg / mL).

Pour obtenir une solution à 300 UI / mL (3 mg / mL) à l’aide d’une seringue préremplie de 60 000 UI (60 mg) d’énoxaparine sodique, il est recommandé d’utiliser un sac de perfusion de 50 mL (p. Ex. 5% de dextrose dans l’eau) comme suit:

Retirer 30 ml du sac de perfusion avec une seringue et jeter le liquide. Injecter le contenu complet de la seringue préremplie d’énoxaparine sodique à 6 000 UI (60 mg) dans les 20 mL restants dans le sac. Mélanger doucement le contenu du sac. Retirer le volume requis de solution diluée avec une seringue pour l’administration dans la ligne IV.

Une fois la dilution terminée, le volume à injecter peut être calculé en utilisant la formule suivante [Volume de la solution diluée (mL) = Poids du patient (kg) x 0,1] ou en utilisant le tableau ci-dessous. Il est recommandé de préparer la dilution immédiatement avant utilisation.

Poids

Dose requise 30 UI / kg (0,3 mg / kg)

Volume à injecter une fois dilué à une concentration finale de 300 UI (3 mg) / mL

[Kg]

IU

[mg]

[mL]

45

1350

13.5

4,5

50

1500

15

5

55

1650

16.5

5.5

60

1800

18

6

65

1950

19,5

6.5

70

2100

21

7

75

2250

22.5

7,5

80

2400

24

8

85

2550

25,5

8.5

90

2700

27

9

95

2850

28.5

9.5

100

3000

30

dix

105

3150

31.5

10.5

110

3300

33

11

115

3450

34,5

11,5

120

3600

36

12

125

3750

37,5

12,5

130

3900

39

13

135

4050

40.5

13.5

140

4200

42

14

145

4350

43.5

14,5

150

4500

45

15

☐ Injection de la ligne artérielle:

Il est administré par la ligne artérielle d’un circuit de dialyse pour la prévention de la formation de thrombus dans la circulation extra-corporelle au cours de l’hémodialyse.

Interrupteur entre l’énoxaparine sodique et les anticoagulants oraux

Basculer entre l’énoxaparine sodique et les antagonistes de la vitamine K (AVK)

La surveillance clinique et les tests de laboratoire [temps de prothrombine exprimé en rapport international normalisé (INR)] doivent être intensifiés pour surveiller l’effet de l’AVK.

Comme il existe un intervalle avant que l’AVK n’atteigne son effet maximum, l’énoxaparine sodique doit être poursuivie à dose constante aussi longtemps que nécessaire afin de maintenir l’INR dans l’intervalle thérapeutique souhaité pour l’indication dans deux tests successifs.

Pour les patients recevant actuellement une AVK, l’AVK doit être interrompue et la première dose d’énoxaparine sodique doit être administrée lorsque l’INR est inférieur à la fourchette thérapeutique.

Basculer entre l’énoxaparine sodique et les anticoagulants oraux directs Chez les patients recevant actuellement de l’énoxaparine sodique, l’énoxaparine sodique est interrompue et le DOAC commence 0 à 2 heures avant l’heure prévue pour l’administration prévue d’énoxaparine sodique.

Pour les patients recevant actuellement un DOAC, la première dose d’énoxaparine sodique doit être administrée au moment de la prise de la prochaine dose de DOAC.

Administration en anesthésie spinale / épidurale ou ponction lombaire

Si le médecin décide d’administrer une anticoagulation dans le cadre d’une anesthésie / analgésie péridurale ou rachidienne ou d’une ponction lombaire, une surveillance neurologique attentive est recommandée en raison du risque d’hématome neuraxial (voir rubrique 4.4).

– Aux doses utilisées pour la prophylaxie

Un intervalle d’au moins 12 heures sans piqûre doit être maintenu entre la dernière injection d’énoxaparine sodique à des doses prophylactiques et la mise en place de l’aiguille ou du cathéter.

Pour les techniques continues, un délai similaire d’au moins 12 heures doit être observé avant d’enlever le cathéter.

Pour les patients ayant une clairance de la créatinine [15-30] mL / min, envisager de doubler le moment de la mise en place de la ponction / cathéter ou du retrait à au moins 24 heures.

L’initiation préopératoire de 2 heures d’énoxaparine sodique de 2 000 UI (20 mg) pendant 2 heures n’est pas compatible avec l’anesthésie neuraxiale.

– Aux doses utilisées pour le traitement

Un intervalle d’au moins 24 heures sans ponction doit être maintenu entre la dernière injection d’énoxaparine sodique à des doses curatives et la mise en place de l’aiguille ou du cathéter (voir également rubrique 4.3).

Pour les techniques continues, un délai similaire de 24 heures doit être observé avant de retirer le cathéter.

Pour les patients ayant une clairance de la créatinine [15-30] mL / min, envisager de doubler le moment de la mise en place / du retrait de la ponction / cathéter à au moins 48 heures.

Les patients recevant les doses biquotidiennes (soit 75 UI / kg (0,75 mg / kg) deux fois par jour ou 100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour) devraient omettre la deuxième dose d’énoxaparine sodique pour permettre un délai suffisant avant le placement du cathéter. ou enlèvement.

Les niveaux d’anti-Xa sont encore détectables à ces points de temps, et ces retards ne sont pas une garantie que l’hématome neuraxial sera évité.

De même, pensez à ne pas utiliser l’énoxaparine sodique jusqu’à au moins 4 heures après la ponction spinale / épidurale ou après le retrait du cathéter. Le délai doit être basé sur une évaluation du rapport bénéfice / risque tenant compte à la fois du risque de thrombose et du risque hémorragique dans le contexte de la procédure et des facteurs de risque du patient.

4.3 Contre-indications

L’énoxaparine sodique est contre-indiquée chez les patients présentant:

• Hypersensibilité à l’énoxaparine sodique, à l’héparine ou à ses dérivés, y compris aux autres héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

• antécédents de thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) à médiation immunitaire au cours des 100 derniers jours ou en présence d’anticorps circulants (voir également rubrique 4.4);

• saignements actifs cliniquement significatifs et conditions à haut risque d’hémorragie, y compris accident vasculaire cérébral hémorragique récent, ulcère gastro-intestinal, présence de tumeur maligne à haut risque hémorragique, chirurgie récente du cerveau, chirurgie rachidienne ou ophtalmique, varices oesophagiennes avérées ou suspectées, malformations artério-veineuses, anévrismes ou anomalies vasculaires intraspinales ou intracérébrales majeures;

• Anesthésie rachidienne ou épidurale ou anesthésie loco-régionale lorsque l’énoxaparine sodique est utilisée dans les 24 heures précédentes (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

L’énoxaparine sodique ne peut pas être utilisé de façon interchangeable (unité pour unité) avec d’autres HBPM. Ces médicaments diffèrent par leur procédé de fabrication, leurs poids moléculaires, leurs activités spécifiques anti-Xa et anti-IIa, leurs unités, leur posologie, leur efficacité clinique et leur innocuité. Cela entraîne des différences dans la pharmacocinétique et les activités biologiques associées (p. Ex. Activité antithrombine et interactions plaquettaires). Une attention particulière et le respect des instructions d’utilisation spécifiques à chaque spécialité sont donc nécessaires.

Histoire de HIT (> 100 jours)

L’utilisation de l’énoxaparine sodique chez les patients ayant des antécédents de TIH à médiation immunitaire au cours des 100 derniers jours ou en présence d’anticorps circulants est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les anticorps circulants peuvent persister plusieurs années.

L’énoxaparine sodique doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents (> 100 jours) de thrombocytopénie induite par l’héparine sans anticorps circulants. La décision d’utiliser l’énoxaparine sodique dans un tel cas ne doit être prise qu’après une évaluation minutieuse du risque et après des traitements alternatifs sans héparine (p. Ex. Danaparoïde sodique ou lépirudine).

Surveillance du nombre de plaquettes

Le risque de TIH médiée par des anticorps existe également avec les HBPM. En cas de thrombocytopénie, elle apparaît généralement entre le 5 ème et le 21 ème jour suivant le début du traitement par l’énoxaparine sodique.

Le risque de TIH est plus élevé chez les patients postopératoires et principalement après une chirurgie cardiaque et chez les patients atteints de cancer.

Par conséquent, il est recommandé que les numérations plaquettaires soient mesurées avant le début du traitement par l’énoxaparine sodique, puis régulièrement par la suite pendant le traitement.

En présence de symptômes cliniques évocateurs de TIH (tout nouvel épisode de thromboembolie artérielle et / ou veineuse, toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection, toute réaction allergique ou anaphylactoïde sous traitement), la numération plaquettaire doit être mesurée. Les patients doivent être conscients que ces symptômes peuvent survenir et, dans ce cas, ils doivent en informer leur médecin de premier recours.

En pratique, si une diminution significative confirmée de la numération plaquettaire est observée (30 à 50% de la valeur initiale), le traitement par énoxaparine sodique doit être arrêté immédiatement et le patient doit passer à un autre traitement anticoagulant non hépariné.

Hémorragie

Comme avec d’autres anticoagulants, des saignements peuvent survenir à n’importe quel site. En cas de saignement, l’origine de l’hémorragie doit être étudiée et un traitement approprié doit être mis en place.

L’énoxaparine sodique, comme tout autre traitement anticoagulant, doit être utilisé avec précaution dans des conditions présentant un risque accru de saignement, telles que:

l’hémostase avec facultés affaiblies,

– l’ histoire de l’ulcère peptique,

un accident vasculaire cérébral ischémique récent

hypertension artérielle sévère,

une rétinopathie diabétique récente,

Chirurgie neuro ou ophtalmologique,

– l’ utilisation concomitante de médicaments affectant l’hémostase (voir rubrique 4.5).

Tests de laboratoire

Aux doses utilisées pour la prophylaxie de la thromboembolie veineuse, l’énoxaparine sodique n’influence pas significativement le temps de saignement et les tests globaux de coagulation sanguine, ni n’affecte l’agrégation plaquettaire ou la liaison du fibrinogène aux plaquettes.

À des doses plus élevées, des augmentations du temps de céphaline activé (TCA) et du temps de coagulation activé (TCA) peuvent survenir. Les augmentations de l’ATP et de l’ACT ne sont pas linéairement corrélées avec l’augmentation de l’activité antithrombotique de l’énoxaparine sodique et ne sont donc pas appropriées et ne sont pas fiables pour surveiller l’activité de l’énoxaparine sodique.

Anesthésie rachidienne / péridurale ou ponction lombaire

Une anesthésie rachidienne / épidurale ou une ponction lombaire ne doit pas être réalisée dans les 24 heures suivant l’administration de l’énoxaparine sodique à des doses thérapeutiques (voir également rubrique 4.3).

Des cas d’hématome neuraxial ont été rapportés avec l’utilisation concomitante de l’énoxaparine sodique et de l’anesthésie spinale / épidurale ou des procédures de ponction de la colonne vertébrale entraînant une paralysie à long terme ou permanente. Ces événements sont rares avec des schémas posologiques d’énoxaparine sodique de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour ou moins. Le risque de ces événements est plus élevé avec l’utilisation de cathéters périduraux à demeure, avec l’utilisation concomitante de médicaments supplémentaires affectant l’hémostase tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), avec ponction péridurale ou rachidienne traumatique ou répétée, ou chez les patients ayant des antécédents de chirurgie de la colonne vertébrale ou de déformation de la colonne vertébrale.

Pour réduire le risque potentiel de saignement associé à l’utilisation concomitante d’énoxaparine sodique et d’anesthésie / analgésie péridurale ou rachidienne ou de ponction lombaire, tenir compte du profil pharmacocinétique de l’énoxaparine sodique (voir rubrique 5.2). La pose ou l’extraction d’un cathéter péridural ou d’une ponction lombaire est la meilleure lorsque l’effet anticoagulant de l’énoxaparine sodique est faible; cependant, le moment exact pour atteindre un effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient n’est pas connu. Pour les patients ayant une clairance de la créatinine [15-30 mL / minute], des considérations supplémentaires sont nécessaires car l’élimination de l’énoxaparine sodique est plus prolongée (voir rubrique 4.2).

Si le médecin décide d’administrer un anticoagulant dans le cadre d’une anesthésie / analgésie péridurale ou rachidienne ou d’une ponction lombaire, il faut surveiller fréquemment les signes et les symptômes de déficience neurologique tels que les maux de dos, les déficits sensoriels et moteurs (engourdissement ou faiblesse). les membres inférieurs), le dysfonctionnement de l’intestin et / ou de la vessie. Demandez aux patients de signaler immédiatement s’ils présentent l’un des signes ou symptômes ci-dessus. Si des signes ou des symptômes d’hématome vertébral sont suspectés, initier un diagnostic et un traitement urgents, y compris la considération pour la décompression de la moelle épinière, même si un tel traitement peut ne pas prévenir ou inverser les séquelles neurologiques.

Nécrose cutanée / vascularite cutanée

Une nécrose cutanée et une vascularite cutanée ont été rapportées avec des HBPM et devraient conduire à l’arrêt rapide du traitement.

Procédures de revascularisation coronarienne percutanée

Afin de minimiser le risque de saignement suite à l’instrumentation vasculaire pendant le traitement de l’angor instable, NSTEMI et STEMI aiguë, adhérer précisément aux intervalles recommandés entre les doses d’injection de sodium enoxaparine. Il est important d’obtenir une hémostase au site de ponction après PCI. Dans le cas où un dispositif de fermeture est utilisé, la gaine peut être retirée immédiatement. Si une méthode de compression manuelle est utilisée, la gaine doit être retirée 6 heures après la dernière injection IV / SC d’énoxaparine sodique. Si le traitement par l’énoxaparine sodique doit être poursuivi, la prochaine dose doit être administrée au plus tôt 6 à 8 heures après le retrait de la gaine. Le site de la procédure doit être observé pour les signes de saignement ou de formation d’hématome.

Endocardite infectieuse aiguë

L’utilisation d’héparine n’est généralement pas recommandée chez les patients présentant une endocardite infectieuse aiguë en raison du risque d’hémorragie cérébrale. Si une telle utilisation est considérée comme absolument nécessaire, la décision doit être prise uniquement après une évaluation minutieuse des risques liés aux prestations individuelles.

Valves cardiaques prothétiques mécaniques

L’utilisation de l’énoxaparine sodique n’a pas été suffisamment étudiée pour la thromboprophylaxie chez les patients porteurs de valvules cardiaques prothétiques mécaniques. Des cas isolés de thrombose de prothèse valvulaire cardiaque ont été rapportés chez des patients porteurs de valvules cardiaques prothétiques mécaniques ayant reçu de l’énoxaparine sodique pour thromboprophylaxie. Les facteurs de confusion, y compris la maladie sous-jacente et l’insuffisance des données cliniques, limitent l’évaluation de ces cas. Certains de ces cas étaient des femmes enceintes chez qui la thrombose a entraîné la mort de la mère et du fœtus.

Femmes enceintes avec valves cardiaques prothétiques mécaniques

L’utilisation de l’énoxaparine sodique pour la thromboprophylaxie chez les femmes enceintes avec des prothèses valvulaires cardiaques mécaniques n’a pas été suffisamment étudiée. Dans une étude clinique sur des femmes enceintes avec prothèses valvulaires cardiaques ayant reçu de l’énoxaparine sodique (100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour) pour réduire le risque de thromboembolie, 2 femmes sur 8 ont développé des caillots à la mort maternelle et fœtale. Des cas isolés de thrombose valvulaire ont été rapportés chez des femmes enceintes ayant des valvules cardiaques prothétiques mécaniques et recevant de l’énoxaparine sodique pour la thromboprophylaxie. Les femmes enceintes avec des prothèses valvulaires cardiaques mécaniques peuvent présenter un risque plus élevé de thromboembolie.

Personnes âgées

Aucune tendance hémorragique accrue n’est observée chez les personnes âgées avec les plages de doses prophylactiques. Les patients âgés (en particulier les patients âgés de 80 ans et plus) peuvent être exposés à un risque accru de complications hémorragiques avec les posologies thérapeutiques. Une surveillance clinique attentive est recommandée et une réduction de la posologie peut être envisagée chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par STEMI (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’exposition à l’énoxaparine sodique augmente, ce qui augmente le risque de saignement. Chez ces patients, une surveillance clinique attentive est conseillée et une surveillance biologique par mesure d’activité anti-Xa peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L’énoxaparine sodique n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 mL / min) en raison du manque de données dans cette population en dehors de la prévention de la formation de thrombus dans la circulation extracorporelle durant l’hémodialyse.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15-30 mL / min), l’exposition à l’énoxaparine sodique étant significativement augmentée, un ajustement posologique est recommandé pour les posologies thérapeutiques et prophylactiques (voir rubrique 4.2).

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30-50 mL / min) et légère (clairance de la créatinine: 50-80 mL / min).

Insuffisance hépatique

L’énoxaparine sodique doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison d’un risque accru de saignement. L’ajustement de la dose basé sur la surveillance des taux d’anti-Xa n’est pas fiable chez les patients présentant une cirrhose du foie et n’est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Faible poids

Une augmentation de l’exposition à l’énoxaparine sodique avec des doses prophylactiques (non ajustées au poids) a été observée chez les femmes de faible poids (<45 kg) et les hommes de faible poids (<57 kg), ce qui peut entraîner un risque accru de saignement. Par conséquent, une surveillance clinique attentive est recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients obèses

Les patients obèses présentent un risque plus élevé de thromboembolie. L’innocuité et l’efficacité des doses prophylactiques chez les patients obèses (IMC> 30 kg / m2) n’ont pas été entièrement déterminées et il n’y a pas de consensus sur l’ajustement de la dose. Ces patients doivent être surveillés attentivement pour détecter les signes et symptômes de thromboembolie.

Hyperkaliémie

Les héparines peuvent supprimer la sécrétion surrénalienne d’aldostérone conduisant à une hyperkaliémie (voir rubrique 4.8), en particulier chez les patients diabétiques, en insuffisance rénale chronique, en cas d’acidose métabolique préexistante, en association avec des médicaments connus pour augmenter le potassium (voir rubrique 4.5). Le potassium plasmatique doit être surveillé régulièrement, en particulier chez les patients à risque.

Traçabilité

Les HBPM sont des médicaments biologiques. Afin d’améliorer la traçabilité LMWH, il est recommandé que les professionnels de la santé enregistrent le nom commercial et le numéro de lot du produit administré dans le dossier du patient.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Utilisation concomitante non recommandée:

Médicaments affectant l’hémostase (voir rubrique 4.4)

Il est recommandé d’interrompre certains agents qui affectent l’hémostase avant l’énoxaparine sodique, sauf indication contraire. Si la combinaison est indiquée, l’énoxaparine sodique doit être utilisée avec une surveillance clinique et biologique prudente, le cas échéant. Ces agents comprennent des médicaments tels que:

– les salicylés systémiques, l’acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires et les AINS, y compris le kétorolac,

Autres thrombolytiques (par exemple alteplase, retéplase, streptokinase, tenecteplase, urokinase) et anticoagulants (voir rubrique 4.2).

L’utilisation concomitante avec prudence:

Les médicaments suivants peuvent être administrés avec précaution en association avec l’énoxaparine sodique:

Autres médicaments affectant l’hémostase tels que:

les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, y compris l’acide acétylsalicylique utilisé à la dose antiagrégante (cardioprotection), le clopidogrel, la ticlopidine et les antagonistes de la glycoprotéine IIb / IIIa indiqués dans le syndrome coronarien aigu en raison du risque hémorragique,

Dextran 40,

Les glucocorticoïdes systémiques.

Médicaments augmentant les taux de potassium:

Les médicaments qui augmentent les taux sériques de potassium peuvent être administrés en concomitance avec l’énoxaparine sodique dans le cadre d’une surveillance clinique et biologique rigoureuse (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez l’homme, il n’y a aucune preuve que l’énoxaparine traverse la barrière placentaire au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Il n’y a pas d’information disponible concernant le premier trimestre.

Les études chez l’animal n’ont montré aucun signe de foetotoxicité ou de tératogénicité (voir rubrique 5.3). Les données chez l’animal ont montré que le passage de l’énoxaparine à travers le placenta est minime.

L’énoxaparine sodique ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si le médecin en a clairement établi le besoin.

Les femmes enceintes recevant de l’énoxaparine sodique doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe de saignement ou d’anticoagulation excessive et doivent être averties du risque hémorragique. Dans l’ensemble, les données suggèrent qu’il n’y a pas de risque accru d’hémorragie, de thrombocytopénie ou d’ostéoporose par rapport au risque observé chez les femmes non enceintes, autre que celui observé chez les femmes enceintes avec valvules cardiaques prothétiques (voir rubrique 4.4).

Si une anesthésie épidurale est prévue, il est recommandé de retirer le traitement par énoxaparine sodique avant (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

On ignore si l’énoxaparine inchangée est excrétée dans le lait maternel humain. Chez les rates en lactation, le passage de l’énoxaparine ou de ses métabolites dans le lait est très faible. L’absorption orale de l’énoxaparine sodique est peu probable. Enoxaparin Becat peut être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Il n’y a pas de données cliniques sur l’énoxaparine sodique dans la fertilité. Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’énoxaparine sodique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’énoxaparine sodique a été évalué chez plus de 15 000 patients ayant reçu de l’énoxaparine sodique au cours d’essais cliniques. Il s’agissait de 1 776 pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde après chirurgie orthopédique ou abdominale chez des patients à risque de complications thromboemboliques, 1 169 pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde chez des patients atteints d’une maladie sévèrement restreinte, 559 pour le traitement de TVP avec ou sans EP, 1 578 pour le traitement de l’angine instable et de l’infarctus du myocarde sans onde Q et 10,176 pour le traitement des STEMI aiguë.

Le régime d’enoxaparine sodique administré au cours de ces essais cliniques varie en fonction des indications. La dose d’énoxaparine sodique était de 4 000 UI (40 mg) SC une fois par jour pour la prophylaxie de la thrombose veineuse profonde après l’intervention chirurgicale ou chez des patients atteints d’une maladie aiguë nécessitant une mobilité sévèrement restreinte. Dans le traitement de la TVP avec ou sans EP, les patients recevant l’énoxaparine sodique ont reçu une dose de 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures ou une dose de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour. . Dans les études cliniques pour le traitement de l’angine instable et de l’infarctus du myocarde sans onde Q, les doses étaient de 100 UI / kg (1 mg / kg) SC toutes les 12 heures et dans l’étude clinique pour le traitement du STEMI enoxaparine sodique. Bolus IV de 3 000 UI (30 mg) suivi de 100 UI / kg (1 mg / kg) SC toutes les 12 heures.

Dans les études cliniques, les hémorragies, la thrombocytopénie et la thrombocytose étaient les réactions les plus fréquemment rapportées (voir rubrique 4.4 et «Description des effets indésirables sélectionnés» ci-dessous).

Liste sommaire tabulée des effets indésirables

Les autres réactions indésirables observées dans les études cliniques et rapportées après la commercialisation (* indique les réactions après commercialisation) sont détaillées ci-dessous.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); et très rare (<1/10 000) ou non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Sang et les troubles du système lymphatique

• Fréquent: Hémorragie, anémie hémorragique *, thrombocytopénie, thrombocytose ☐ Rare: Éosinophilie *

• Rares: Cas de thrombocytopénie immuno-allergique avec thrombose; chez certains d’entre eux, la thrombose était compliquée par un infarctus d’organe ou une ischémie de membre (voir rubrique 4.4).

Troubles du système immunitaire

• Fréquent: réaction allergique

• Rare: Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes incluant le choc *

Troubles du système nerveux

☐ Fréquent: Maux de tête *

Troubles vasculaires

☐ Rare: Hématome spinal * (ou hématome neuraxial). Ces réactions ont entraîné divers degrés de lésions neurologiques, y compris une paralysie à long terme ou permanente (voir rubrique 4.4).

Troubles hépato-biliaires

• Très fréquent: augmentation des enzymes hépatiques (principalement transaminases> 3 fois la limite supérieure de la normalité)

• Peu fréquent: lésion hépatique hépatocellulaire * ☐ Rare: lésion hépatique cholestatique *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

• Fréquent: Urticaire, prurit, érythème

• Peu fréquent: dermatite bulleuse

• Rare: Alopécie *

• Rare: vascularite cutanée *, nécrose cutanée * survenant habituellement au site d’injection (ces phénomènes ont généralement été précédés de purpura ou de plaques érythémateuses, infiltrés et douloureux).

Nodules du site d’injection * (nodules inflammatoires, qui n’étaient pas une enceinte kystique de l’énoxaparine). Ils disparaissent après quelques jours et ne devraient pas entraîner l’arrêt du traitement.

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

• Rare: Ostéoporose * après un traitement à long terme (plus de 3 mois)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

• Fréquent: hématome au site d’injection, douleur au point d’injection, autre réaction au site d’injection (comme œdème, hémorragie, hypersensibilité, inflammation, masse, douleur ou réaction)

• Peu fréquent: Irritation locale, nécrose cutanée au site d’injection

Enquêtes

• Rare: Hyperkaliémie * (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Description des effets indésirables sélectionnés

Hémorragies

Ceux-ci incluaient des hémorragies majeures, rapportées au plus chez 4,2% des patients (patients chirurgicaux). Certains de ces cas ont été mortels. Chez les patients chirurgicaux, les complications hémorragiques étaient considérées comme majeures: (1) si l’hémorragie provoquait un événement clinique significatif, (2) si elle s’accompagnait d’une diminution de l’hémoglobine ≥ 2 g / dL ou transfusion de 2 unités de produits sanguins ou plus. Les hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes ont toujours été considérées comme majeures.

Comme avec les autres anticoagulants, l’hémorragie peut survenir en présence de facteurs de risque associés tels que: lésions organiques susceptibles de saigner, procédures invasives ou utilisation concomitante de médicaments affectant l’hémostase (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Organe système

Prophylaxie chez les patients chirurgicaux

Prophylaxie chez les patients médicaux

Traitement chez les patients atteints de TVP avec ou

Traitement chez les patients souffrant d’angine instable

Traitement chez les patients avec

Classe

sans PE

et MI sans onde Q

STEMI aigu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun :

Hémorragie α

Rare:

Hémorragie rétropéritonéale

Commun:

Hémorragie α

Très commun:

Hémorragie α

Rare:

Hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale

Commun:

Hémorragie α

Rare:

Hémorragie rétropéritonéale

Commun:

Hémorragie α

Rare:

Hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale

α : tel qu’un hématome, une ecchymose autre qu’au site d’injection, un hématome de la plaie, une hématurie, une épistaxis et une hémorragie gastro-intestinale. Thrombocytopénie et thrombocytose

System Organ Class

Prophylaxie chez les patients chirurgicaux

Prophylaxie chez les patients médicaux

Traitement chez les patients avec TVP avec ou sans PE

Traitement chez les patients présentant un angor instable et un IM sans onde Q

Traitement chez les patients présentant un STEMI aigu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun :

Thrombocytose β

Commun:

Thrombocytopénie

Rare:

Thrombocytopénie

Très commun :

Thrombocytose β

Commun:

Thrombocytopénie

Rare:

Thrombocytopénie

Commun:

Thrombocytose β

Thrombocytopénie

Très rare:

Thrombocytopénie immuno-allergique

β : augmentation des plaquettes> 400 G / L

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’énoxaparine sodique chez les enfants n’ont pas été établies (voir rubrique 4.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

Un surdosage accidentel d’énoxaparine sodique après administration iv, extracorporelle ou sous-cutanée peut entraîner des complications hémorragiques. Après administration orale de doses même importantes, il est peu probable que l’énoxaparine sodique soit absorbée.

La gestion

Les effets anticoagulants peuvent être largement neutralisés par la lente injection intraveineuse de protamine. La dose de protamine dépend de la dose d’énoxaparine sodique injectée; 1 mg de protamine neutralise l’effet anticoagulant de 100 UI (1 mg) d’énoxaparine sodique, si l’énoxaparine sodique a été administrée au cours des 8 heures précédentes. Une perfusion de 0,5 mg de protamine par 100 UI (1 mg) d’énoxaparine sodique peut être administrée si l’énoxaparine sodique a été administrée plus de 8 heures avant l’administration de protamine ou s’il a été déterminé qu’une seconde dose de protamine est requise. Après 12 heures d’injection d’énoxaparine sodique, l’administration de protamine peut ne pas être nécessaire. Cependant, même avec de fortes doses de protamine, l’activité anti-Xa de l’énoxaparine sodique n’est jamais complètement neutralisée (maximum environ 60%) (voir les informations de prescription pour les sels de protamine).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agent antithrombotique, groupe héparine, code ATC: B01A B05

Effets pharmacodynamiques

L’énoxaparine est une HBPM d’un poids moléculaire moyen d’environ 4 500 daltons, dans laquelle les activités antithrombotiques et anticoagulantes de l’héparine standard ont été dissociées. La substance médicamenteuse est le sel de sodium.

Dans le système purifié in vitro , l’énoxaparine sodique a une activité anti-Xa élevée (environ 100 UI / mg) et une faible activité anti-IIa ou anti thrombine (environ 28 UI / mg), avec un rapport de 3,6. Ces activités anticoagulantes sont médiées par l’anti-thrombine III (ATIII) entraînant des activités anti-thrombotiques chez l’homme.

Au-delà de son activité anti-Xa / IIa, d’autres propriétés antithrombotiques et anti-inflammatoires de l’énoxaparine ont été identifiées chez des sujets sains et des patients ainsi que dans des modèles non cliniques. Ceux-ci incluent l’inhibition ATIII-dépendante d’autres facteurs de coagulation comme le facteur VIIa, l’induction de la libération endogène de l’inhibiteur de la voie tissulaire (TFPI) ainsi qu’une libération réduite du facteur von Willebrand (vWF) de l’endothélium vasculaire dans la circulation sanguine. Ces facteurs sont connus pour contribuer à l’effet antithrombotique global de l’énoxaparine sodique.

Lorsqu’il est utilisé comme traitement prophylactique, l’énoxaparine sodique n’affecte pas significativement le TCA. Lorsqu’il est utilisé comme traitement curatif, le TCA peut être prolongé de 1,5 à 2,2 fois le temps de contrôle au pic d’activité.

Efficacité clinique et sécurité

Prévention de la maladie thromboembolique veineuse associée à la chirurgie

• Prophylaxie prolongée de la TEV après une chirurgie orthopédique

Dans une étude en double aveugle de prophylaxie prolongée chez des patients subissant une arthroplastie de la hanche, 179 patients sans maladie thromboembolique veineuse traités initialement avec de l’énoxaparine sodique 4 000 UI (40 mg) SC ont été randomisés pour recevoir un traitement post-décharge d’énoxaparine sodique 4 000 UI (40 mg) (n = 90) une fois par jour SC ou au placebo (n = 89) pendant 3 semaines. L’incidence de TVP au cours de la prophylaxie prolongée était significativement plus faible pour l’énoxaparine sodique que pour le placebo, aucun EP n’a été rapporté. Aucun saignement majeur n’est survenu.

Les données d’efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Enoxaparine sodique

4 000 UI (40 mg) une fois par jour SC n (%)

Placebo

une fois par jour SC n (%)

Tous les patients traités par prophylaxie prolongée

90 (100)

89 (100)

Total VTE

6 (6,6)

18 (20,2)

• TVP totale (%)

6 (6,6) *

18 (20,2)

• TVP proximale (%)

5 (5,6) #

7 (8.8)

* valeur p versus placebo = 0,008

valeur #p versus placebo = 0.537

Dans une seconde étude en double aveugle, 262 patients sans maladie TEV et subissant une arthroplastie de la hanche initialement traités, alors hospitalisés, 4000 mg d’énoxaparine sodique (40 mg) SC ont été randomisés pour recevoir soit 4000 UI d’énoxaparine sodique (40 mg) (n = 131) une fois par jour SC ou au placebo (n = 131) pendant 3 semaines. Similaire à la première étude, l’incidence de TEV pendant la prophylaxie prolongée était significativement plus faible pour l’énoxaparine sodique que pour le placebo tant pour l’ETV totale (énoxaparine sodique 21 [16%] versus placebo 45 [34,4%], p = 0,001) que pour la TVP proximale (énoxaparine le sodium 8 [6,1%] versus le placebo 28 [21,4%], p = <0,001). Aucune différence dans le saignement majeur n’a été trouvée entre l’énoxaparine sodique et le groupe placebo.

• Prophylaxie prolongée de la TVP après une chirurgie du cancer

Un essai multicentrique en double aveugle a comparé un traitement prophylactique à l’énoxaparine sodique de quatre semaines et une semaine en termes d’innocuité et d’efficacité chez 332 patients subissant une chirurgie élective pour un cancer abdominal ou pelvien. Les patients ont reçu de l’énoxaparine sodique (4 000 UI (40 mg) SC) tous les jours pendant 6 à 10 jours et ont ensuite été assignés au hasard à recevoir de l’énoxaparine sodique ou un placebo pendant 21 jours supplémentaires. Une phlébographie bilatérale a été réalisée entre les jours 25 et 31, ou plus tôt si des symptômes de thromboembolie veineuse sont apparus. Les patients ont été suivis pendant trois mois. La prophylaxie par l’énoxaparine sodique pendant quatre semaines après la chirurgie pour le cancer abdominal ou pelvien a réduit significativement l’incidence de la thrombose mise en évidence par la venographie, comparativement à la prophylaxie à l’énoxaparine sodique pendant une semaine. Les taux de thromboembolie veineuse à la fin de la phase en double aveugle étaient de 12,0% (n = 20) dans le groupe placebo et de 4,8% (n = 8) dans le groupe énoxaparine sodique; p = 0,02. Cette différence persistait à trois mois [13,8% vs 5,5% (n = 23 vs 9), p = 0,01]. Il n’y avait aucune différence dans les taux de saignement ou d’autres complications pendant les périodes à double insu ou de suivi.

Prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients médicaux atteints d’une maladie aiguë qui devrait induire une limitation de la mobilité

Dans une étude en double aveugle multicentrique, en groupe parallèle, l’énoxaparine sodique 2 000 UI (20 mg) ou 4 000 UI (40 mg) une fois par jour SC a été comparée au placebo dans la prophylaxie de la TVP chez des patients atteints d’une maladie sévère. comme distance de marche de <10 mètres pendant ≤3 jours). Cette étude a inclus des patients avec l’arrêt du coeur (NYHA Classe III ou IV); insuffisance respiratoire aiguë ou insuffisance respiratoire chronique compliquée, et infection aiguë ou rhumatisme aigu; si elle est associée à au moins un facteur de risque de TEV (âge ≥ 75 ans, cancer, ETV antérieure, obésité, varices, hormonothérapie et insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique).

Au total, 1 102 patients ont été inclus dans l’étude et 1 073 patients ont été traités.

Le traitement s’est poursuivi pendant 6 à 14 jours (durée médiane 7 jours). Administré à une dose de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour, l’énoxaparine sodique a significativement réduit l’incidence de la TEV par rapport au placebo. Les données d’efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Enoxaparine sodique

2 000 UI (20 mg) une fois par jour SC n (%)

Enoxaparine sodique

4 000 UI (40 mg) une fois par jour SC n (%)

Placebo n (%)

Tous les patients médicaux traités pendant une maladie aiguë

287 (100)

291 (100)

288 (100)

Total VTE (%)

43 (15,0)

16 (5,5) *

43 (14,9)

• TVP totale (%)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

• TVP proximale (%)

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

VTE = événements thromboemboliques veineux incluant TVP, EP et décès considérés comme thromboemboliques * valeur p versus placebo = 0,0002

Environ trois mois après l’inscription, l’incidence de TEV est demeurée significativement plus faible dans le groupe traité par l’énoxaparine sodique à 4 000 UI (40 mg) que dans le groupe traité par placebo.

Les saignements total et majeur étaient respectivement de 8,6% et 1,1% dans le groupe placebo, 11,7% et 0,3% dans le groupe énoxaparine sodique 2 000 UI (20 mg) et 12,6% et 1,7% dans l’énoxaparine sodique 4 000 UI (40 mg ) groupe.

Traitement de la thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire

Dans une étude multicentrique en groupe parallèle, 900 patients atteints de TVP aiguë avec ou sans EP ont été randomisés en traitement hospitalier (i) en énoxaparine sodique 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour SC, (ii) énoxaparine sodique 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures SC, ou (iii) bolus d’héparine IV (5000 UI) suivi d’une perfusion continue (administrée pour atteindre un TCA de 55 à 85 secondes). Un total de 900 patients ont été randomisés dans l’étude et tous les patients ont été traités. Tous les patients ont également reçu de la warfarine sodique (dose ajustée en fonction du temps de prothrombine pour obtenir un INR de 2,0 à 3,0), débutant dans les 72 heures suivant l’instauration de l’énoxaparine sodique ou de l’héparine standard et continuant pendant 90 jours. L’énoxaparine sodique ou l’héparine standard ont été administrés pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que l’INR de warfarine sodique ciblé soit atteint. Les deux traitements par l’énoxaparine sodique étaient équivalents à l’héparinothérapie standard pour réduire le risque de thromboembolie veineuse récidivante (TVP et / ou EP). Les données d’efficacité sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Enoxaparine sodique

150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour SC n (%)

Enoxaparine sodique

100 UI / kg (1,0 mg / kg) deux fois par jour SC n (%)

Heparin aPTT a ajusté la thérapie IV n (%)

Tous les patients traités DVT avec ou sans PE

298 (100)

312 (100)

290 (100)

Total VTE (%)

13 (4,4) *

9 (2,9) *

12 (4.1)

• DVT seulement (%)

11 (3,7)

7 (2.2)

8 (2,8)

• TVP proximale (%)

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2.4)

• PE (%)

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1.4)

VTE = événement thromboembolique veineux (TVP et / ou PE)

* Les intervalles de confiance à 95% pour les différences de traitement pour la TEV totale étaient les suivants:

– énoxaparine sodique une fois par jour par rapport à l’héparine (-3,0 à 3,5)

– l’énoxaparine sodique toutes les 12 heures versus l’héparine (-4,2 à 1,7).

Les saignements majeurs étaient respectivement de 1,7% dans le groupe énoxaparine sodique 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour, de 1,3% dans le groupe énoxaparine sodique 100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour et de 2,1% dans le groupe héparine.

Traitement de l’angine instable et de l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST

Dans une vaste étude multicentrique, 3 171 patients inclus dans la phase aiguë d’angine instable ou d’infarctus du myocarde sans onde Q ont été randomisés pour recevoir en association avec de l’acide acétylsalicylique (100 à 325 mg une fois par jour) SC énoxaparine sodique 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures ou IV héparine non fractionnée ajustée sur la base de aPTT. Les patients devaient être traités à l’hôpital pendant un minimum de 2 jours et un maximum de 8 jours, jusqu’à la stabilisation clinique, les procédures de revascularisation ou la sortie de l’hôpital. Les patients devaient être suivis jusqu’à 30 jours. Comparativement à l’héparine, l’énoxaparine sodique a significativement réduit l’incidence combinée de l’angine de poitrine, de l’infarctus du myocarde et de la mortalité, avec une diminution de 19,8 à 16,6% (réduction du risque relatif de 16,2%) au jour 14. Cette réduction de l’incidence combinée 30 jours (de 23,3 à 19,8%, réduction du risque relatif de 15%).

Il n’y avait pas de différences significatives dans les hémorragies majeures, bien qu’une hémorragie sur le site de l’injection SC était plus fréquente.

Traitement de l’infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST

Dans une vaste étude multicentrique, 20 479 patients avec STEMI éligibles au traitement fibrinolytique ont été randomisés pour recevoir soit de l’énoxaparine sodique dans un seul bolus intraveineux de 3 000 UI (30 mg) plus une dose de 100 UI / kg (1 mg / kg) suivie d’une Une injection SC de 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures ou de l’héparine IV non fractionnée ajustée en fonction de l’ATP pendant 48 heures. Tous les patients ont également été traités avec de l’acide acétylsalicylique pendant au moins 30 jours. La stratégie de dosage de l’énoxaparine sodique a été ajustée pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et pour les personnes âgées d’au moins 75 ans. Les injections SC d’énoxaparine sodique ont été administrées jusqu’à la sortie de l’hôpital ou pendant un maximum de huit jours (selon la première éventualité).

4,716 patients ont subi une intervention coronarienne percutanée recevant un soutien antithrombotique avec un médicament à l’étude en aveugle. Par conséquent, pour les patients sous énoxaparine sodique, l’ICP devait être réalisée avec l’énoxaparine sodique (pas de substitution) selon le schéma établi dans les études précédentes, c.-à-d. Sans administration supplémentaire, si moins de 8 heures avant le gonflement du ballonnet. UI / kg (0,3 mg / kg) d’énoxaparine sodique, si la dernière administration SC a été administrée plus de 8 heures avant le gonflement du ballonnet.

Comparativement à l’héparine non fractionnée, l’énoxaparine sodique a significativement diminué l’incidence du critère principal, soit le décès toutes causes confondues ou le ré-infarctus du myocarde dans les 30 jours suivant la randomisation [9,9% dans le groupe énoxaparine sodique contre 12,0% le groupe héparine non fractionnée] avec une réduction du risque relatif de 17% (p <0,001).

Les avantages du traitement par l’énoxaparine sodique, évidents pour un certain nombre de résultats d’efficacité, sont apparus à 48 heures, avec une réduction de 35% du risque relatif de ré-infarctus du myocarde comparé au traitement par l’héparine non fractionnée (p <0,001 ).

L’effet bénéfique de l’énoxaparine sodique sur le critère principal était le même pour tous les sous-groupes: âge, sexe, localisation de l’infarctus, antécédents de diabète, antécédents d’infarctus du myocarde, type de fibrinolytique administré et délai de traitement.

Comparativement à l’héparine non fractionnée, l’énoxaparine sodique présentait un avantage thérapeutique significatif chez les patients ayant subi une intervention coronarienne percutanée dans les 30 jours suivant la randomisation (réduction de 23% du risque relatif) ou traités médicalement (réduction de 15% du risque relatif, p = 0,27 pour l’interaction).

Le taux du critère composite de 30 jours de décès, de ré-infarctus du myocarde ou d’hémorragie intracrânienne (mesure du bénéfice clinique net) était significativement plus faible (p <0,0001) dans le groupe énoxaparine sodique (10,1%) que dans le groupe héparine ( 12,2%), représentant une réduction du risque relatif de 17% en faveur du traitement par l’énoxaparine sodique.

L’incidence des saignements majeurs à 30 jours était significativement plus élevée (p <0,0001) dans le groupe énoxaparine sodique (2,1%) que dans le groupe héparine (1,4%). L’incidence de saignements gastro-intestinaux était plus élevée dans le groupe énoxaparine sodique (0,5%) que dans le groupe héparine (0,1%), tandis que l’hémorragie intracrânienne était similaire dans les deux groupes (0,8% avec l’énoxaparine sodique contre 0,7% avec l’héparine).

L’effet bénéfique de l’énoxaparine sodique sur le paramètre principal observé au cours des 30 premiers jours a été maintenu sur une période de suivi de 12 mois.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données de la littérature, l’utilisation d’énoxaparine sodique à 4 000 UI (40 mg) chez des patients cirrhotiques (classe Child-Pugh BC) semble être sûre et efficace pour prévenir la thrombose veineuse portale. Il convient de noter que les études de la littérature peuvent avoir des limites. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance hépatique car ces patients présentent un risque accru de saignement (voir rubrique 4.4) et aucune étude de dose formelle n’a été réalisée chez des patients cirrhotiques (classe A, B ou C de Child Pugh).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques générales

Les paramètres pharmacocinétiques de l’énoxaparine sodique ont été étudiés principalement en fonction de l’activité anti-Xa plasmatique au cours du temps et de l’activité anti-IIa, aux posologies recommandées après administration unique et répétée de SC et après administration IV unique. La détermination quantitative des activités pharmacocinétiques anti-Xa et anti-IIa a été réalisée par des méthodes amidolytiques validées.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l’énoxaparine sodique après injection SC, basée sur l’activité anti-Xa, est proche de 100%.

Différentes doses et formulations et schémas posologiques peuvent être utilisés.

L’activité plasmatique maximale moyenne anti-Xa est observée 3 à 5 heures après l’injection SC et atteint environ 0,2, 0,4, 1,0 et 1,3 UI anti-Xa / mL après administration unique de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI / kg et 150 UI / kg (20 mg, 40 mg, 1 mg / kg et 1,5 mg / kg), respectivement.

Un bolus intraveineux de 3 000 UI (30 mg) suivi immédiatement d’un SC de 100 UI / kg (1 mg / kg) toutes les 12 heures a permis d’obtenir un niveau d’activité anti-Xa initial maximal de 1,16 UI / mL (n = 16). 88% des niveaux stables. L’état d’équilibre est atteint le deuxième jour de traitement.

Après administration répétée de 4 000 UI (40 mg) une fois par jour et de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour chez des volontaires sains, l’état d’équilibre est atteint le jour 2 avec un taux d’exposition moyen supérieur de 15% à après une dose unique. Après administration répétée de 100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour, l’état d’équilibre est atteint entre le jour 3 et le jour 4, avec une exposition moyenne d’environ 65% supérieure à celle d’une dose unique. Niveaux d’activité Xa d’environ 1,2 et 0,52 UI / mL, respectivement.

Le volume d’injection et la concentration de la dose entre 100 et 200 mg / mL ne modifient pas les paramètres pharmacocinétiques chez les volontaires sains.

La pharmacocinétique de l’énoxaparine sodique semble être linéaire par rapport aux posologies recommandées.

La variabilité intra-patient et inter-patient est faible. Après une administration répétée de SC, aucune accumulation n’a lieu.

L’activité anti-IIa plasmatique après administration SC est environ dix fois plus faible que l’activité anti-Xa. Le niveau d’activité anti-IIa maximal moyen est observé environ 3 à 4 heures après l’injection SC et atteint 0,13 UI / mL et 0,19 UI / mL après administration répétée de 100 UI / kg (1 mg / kg) deux fois par jour et 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour, respectivement.

Distribution

Le volume de distribution de l’activité énoxaparine sodique anti-Xa est d’environ 4,3 litres et est proche du volume sanguin.

Biotransformation

L’énoxaparine sodique est principalement métabolisée dans le foie par désulfatation et / ou dépolymérisation en espèces de plus faible poids moléculaire avec une activité biologique très réduite.

Élimination

L’énoxaparine sodique est un médicament à faible clairance ayant une clairance plasmatique anti-Xa moyenne de 0,74 L / h après une perfusion IV de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) pendant 6 heures.

L’élimination apparaît monophasique avec une demi-vie d’environ 5 heures après une seule dose de SC à environ 7 heures après l’administration répétée.

La clairance rénale des fragments actifs représente environ 10% de la dose administrée et l’excrétion rénale totale des fragments actifs et non actifs 40% de la dose.

Populations spéciales

Personnes âgées

Sur la base des résultats d’une analyse pharmacocinétique de population, le profil cinétique de l’énoxaparine sodique n’est pas différent chez les sujets âgés par rapport aux sujets plus jeunes lorsque la fonction rénale est normale. Cependant, étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination de l’énoxaparine sodique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Dans une étude menée chez des patients atteints de cirrhose avancée traités par énoxaparine sodique 4 000 UI (40 mg) une fois par jour, une diminution de l’activité maximale anti-Xa était associée à une augmentation de la sévérité de l’insuffisance hépatique (catégorie Child-Pugh). Cette diminution est principalement attribuable à une diminution du taux d’ATIII secondaire à une synthèse réduite d’ATIII chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Une relation linéaire entre la clairance plasmatique anti-Xa et la clairance de la créatinine à steadystate a été observée, ce qui indique une diminution de la clairance de l’énoxaparine sodique chez les patients ayant une fonction rénale réduite. À l’état d’équilibre, l’exposition aux anti-Xa est légèrement augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 mL / min) et modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL / min) après des doses répétées de 4 000 UI (40 mg). ) des doses une fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min), l’AUC à l’état d’équilibre est significativement augmentée de 65% en moyenne après des doses répétées de 4000 UI SC (40 mg) une fois par jour (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Hémodialyse

La pharmacocinétique de l’énoxaparine sodique est similaire à celle de la population témoin, après une seule dose intraveineuse de 25 UI, 50 UI ou 100 UI / kg (0,25, 0,50 ou 1,0 mg / kg).

Poids

Après administration répétée de 150 UI / kg (1,5 mg / kg) une fois par jour, l’ASC moyenne de l’activité anti-Xa est légèrement plus élevée à l’état d’équilibre chez les volontaires sains obèses (IMC 30-48 kg / m 2 ) que chez les non-obèses. sujets, alors que le niveau maximum d’activité anti-Xa plasmatique n’est pas augmenté. Il y a une clairance ajustée au poids plus faible chez les sujets obèses avec une dose SC.

Lorsque la dose ajustée sans poids a été administrée, elle a été trouvée après une dose unique de 4 000 UI (40 mg), une exposition anti-Xa de 52% plus élevée chez les femmes de faible poids (<45 kg) et de 27% poids corporel (<57 kg) par rapport aux sujets témoins normaux (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre l’énoxaparine sodique et les thrombolytiques en cas d’administration concomitante.

5.3 Données de sécurité précliniques

Outre les effets anticoagulants de l’énoxaparine sodique, aucun effet indésirable n’a été observé à la dose de 15 mg / kg / jour dans les études de toxicité de 13 semaines chez le rat et le chien et de 10 mg / kg / jour Études de toxicité intraveineuse chez le rat et le singe.

L’énoxaparine sodique n’a montré aucune activité mutagène basée sur des tests in vitro , y compris le test d’Ames, le test de mutation directe des cellules de lymphome de souris et aucune activité clastogène basée sur un test in vitro d’ aberration chromosomique des lymphocytes humains et le test in vivo d’ aberration chromosomique .

Les études menées chez des rates et des lapines gravides à des doses de SC d’énoxaparine sodique allant jusqu’à 30 mg / kg / jour n’ont révélé aucune preuve d’effets tératogènes ou de foetotoxicité. L’énoxaparine sodique n’a eu aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction des rats mâles et femelles à des doses de SC allant jusqu’à 20 mg / kg / jour.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Eau pour injections

6.2 Incompatibilités

Injection SC

Ne pas mélanger avec d’autres produits.

IV (Bolus) Injection (pour l’indication STEMI aiguë seulement):

L’énoxaparine sodique peut être administré en toute sécurité avec une solution saline normale (0,9%) ou 5% de dextrose dans l’eau (voir rubrique 4.2).

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C. Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Solution injectable en seringues préremplies en verre de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle muni d’une aiguille d’injection et avec ou sans dispositif de sécurité automatique.

Les seringues préremplies sont stockées dans des plateaux en plastique et des boîtes en carton.

Enoxaparine Becat 10 000 UI (100 mg) / 1 ml solution injectable en seringue préremplie

1 ml de solution injectable dans une seringue pré-remplie graduée de 1 ml. Conditionnement de 2, 6, 10, 12, 24 et 30 seringues.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La seringue préremplie est prête pour une utilisation immédiate (voir rubrique 4.2).

Pour les seringues munies d’un système de sécurité, l’aiguille doit être orientée loin de l’utilisateur et de toute autre personne présente. Le système de sécurité est activé en appuyant fermement sur la tige du piston. Le manchon de protection recouvrira automatiquement l’aiguille et produira un clic audible confirmant l’activation de l’appareil.

Les seringues pré-remplies de Enoxaparin Becat sont des récipients unidoses – jetez tout produit inutilisé.

Vérifiez la date d’expiration sur l’emballage ou sur la seringue. Si le médicament a expiré, il ne doit pas être utilisé. Vérifiez que la seringue n’a pas été endommagée et que le produit est une solution claire et qu’aucune particule n’est présente. Si la seringue est endommagée ou si le produit n’est pas clair, utilisez une autre seringue.

Immédiatement, la seringue doit être jetée en la jetant dans la trémie à aiguilles la plus proche (l’aiguille à l’intérieur). Le couvercle du récipient doit être fermé hermétiquement et le récipient doit être placé hors de portée des enfants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, SA

Julián Camarillo, 35 ans

28037 – Madrid

Espagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 15406/0002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/03/2017

10. Date de révision du texte

24/03/2017