Enbrel 50mg solution injectable en seringue préremplie


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Enbrel 25 mg solution injectable en seringue préremplie

Enbrel 50 mg solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

Enbrel 25 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 25 mg d’étanercept.

Enbrel 50 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 50 mg d’étanercept.

L’étanercept est une protéine de fusion du récepteur du facteur de nécrose tumorale humain p75 Fc produite par la technologie de l’ADN recombinant dans un système d’expression de mammifère de hamster chinois (CHO). L’étanercept est un dimère d’une protéine chimérique génétiquement modifiée en fusionnant le domaine de liaison du ligand extracellulaire du récepteur du facteur de nécrose tumorale humain 2 (TNFR2 / p75) au domaine Fc de l’IgG1 humaine. Ce composant Fc contient les régions charnière, CH2 et CH3, mais pas la région CH1 de IgG1. L’étanercept contient 934 acides aminés et a un poids moléculaire apparent d’environ 150 kilodaltons. L’activité spécifique de l’étanercept est de 1,7 x 10 6 unités / mg.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

La solution est limpide et incolore à jaune pâle ou brun pâle.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La polyarthrite rhumatoïde

Enbrel en association avec le méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez l’adulte lorsque la réponse aux médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication), a été inadéquate.

Enbrel peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inappropriée.

Enbrel est également indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non préalablement traités par le méthotrexate.

Enbrel, seul ou en combinaison avec le méthotrexate, a été montré pour réduire le taux de progression des dommages articulaires tels que mesurés par les rayons X et d’améliorer la fonction physique.

Arthrite juvénile idiopathique

Traitement de la polyarthrite (facteur rhumatoïde positif ou négatif) et de l’oligoarthrite étendue chez les enfants et les adolescents à partir de 2 ans qui ont eu une réponse inadéquate au méthotrexate ou qui se sont révélés intolérants à ce médicament.

Traitement de l’arthrite psoriasique chez les adolescents à partir de 12 ans qui ont eu une réponse inadéquate au méthotrexate ou qui se sont montrés intolérants à ce médicament.

Traitement de l’arthrite liée à l’enthésite chez les adolescents à partir de 12 ans qui ont eu une réponse inadéquate ou qui ont montré une intolérance au traitement conventionnel.

Enbrel n’a pas été étudié chez les enfants âgés de moins de 2 ans.

Rhumatisme psoriasique

Traitement de l’arthrite psoriasique active et progressive chez les adultes lorsque la réponse à un traitement antérieur antirhumatismal modificateur de la maladie a été inadéquate. Enbrel a été montré pour améliorer la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et de réduire le taux de progression des dommages articulaires périphériques mesurés par rayons X chez les patients atteints de sous-types polyarticulaires symétriques de la maladie.

Spondyloarthrite axiale

Spondylarthrite ankylosante (AS)

Traitement des adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active sévère qui ont eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.

Spondyloarthrite axiale non radiographique

Traitement des adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique sévère avec des signes objectifs d’inflammation, comme l’indiquent les preuves élevées de la protéine C réactive (CRP) et / ou de l’imagerie par résonance magnétique (IRM), qui ont réagi de manière inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ( AINS).

Psoriasis en plaques

Traitement des adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère qui n’ont pas répondu ou qui sont contre-indiqués ou intolérants à d’autres thérapies systémiques, notamment la ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène et la lumière ultraviolette (PUVA) (voir rubrique 5.1).

Psoriasis en plaques pédiatriques

Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans qui sont insuffisamment contrôlés par d’autres thérapies systémiques ou photothérapies ou qui ne tolèrent pas ces traitements.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Enbrel doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondylarthrite axiale non radiographique, du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques pédiatrique. Les patients traités avec Enbrel doivent recevoir la carte d’alerte du patient.

Enbrel est disponible en concentrations de 10, 25 et 50 mg.

Posologie

La polyarthrite rhumatoïde

25 mg d’Enbrel administré deux fois par semaine est la dose recommandée. Il a également été démontré que 50 mg administrés une fois par semaine étaient sûrs et efficaces (voir rubrique 5.1).

Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale non radiographique

La dose recommandée est de 25 mg d’Enbrel administré deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.

Pour toutes les indications ci-dessus, les données disponibles suggèrent qu’une réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines suivant le traitement. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez un patient qui ne répond pas pendant cette période.

Psoriasis en plaques

La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine. Alternativement, 50 mg administrés deux fois par semaine peuvent être utilisés jusqu’à 12 semaines, suivis, si nécessaire, d’une dose de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine. Le traitement par Enbrel doit se poursuivre jusqu’à la rémission, jusqu’à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut convenir à certains patients adultes (voir rubrique 5.1). Le traitement doit être interrompu chez les patients qui ne répondent pas au traitement après 12 semaines. Si un nouveau traitement par Enbrel est indiqué, les mêmes indications sur la durée du traitement doivent être suivies. La dose doit être de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine.

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est requis. La posologie et l’administration sont les mêmes que pour les adultes de 18 à 64 ans.

Population pédiatrique

Le dosage d’Enbrel est basé sur le poids corporel pour les patients pédiatriques. Les patients pesant moins de 62,5 kg doivent être dosés avec précision en mg / kg en utilisant la poudre et le solvant pour les présentations solution injectable ou la poudre pour les solutions injectables (voir ci-dessous pour les indications spécifiques). Les patients pesant 62,5 kg ou plus peuvent recevoir une seringue préremplie à dose fixe ou un stylo prérempli.

Arthrite juvénile idiopathique

La dose recommandée est de 0,4 mg / kg (jusqu’à un maximum de 25 mg par dose) administrée deux fois par semaine par injection sous-cutanée avec un intervalle de 3-4 jours entre les doses ou de 0,8 mg / kg (jusqu’à un maximum de 50 mg par dose) administrée une fois par semaine. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne répondent pas au traitement après 4 mois.

La force de flacon de 10 mg peut être plus appropriée pour l’administration aux enfants avec JIA au-dessous du poids de 25 kilogrammes.

Aucun essai clinique formel n’a été mené chez des enfants âgés de 2 à 3 ans. Cependant, les données d’innocuité limitées d’un registre de patients suggèrent que le profil de tolérance chez les enfants de 2 à 3 ans est similaire à celui observé chez les adultes et les enfants âgés de 4 ans et plus, administrés chaque semaine avec 0,8 mg / kg section 5.1).

Il n’y a généralement pas d’utilisation applicable d’Enbrel chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans l’indication arthrite juvénile idiopathique.

Psoriasis en plaques pédiatrique (6 ans et plus)

La dose recommandée est de 0,8 mg / kg (jusqu’à un maximum de 50 mg par dose) une fois par semaine pendant 24 semaines. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui ne répondent pas au traitement après 12 semaines.

Si un nouveau traitement par Enbrel est indiqué, les indications ci-dessus sur la durée du traitement doivent être respectées. La dose doit être de 0,8 mg / kg (jusqu’à un maximum de 50 mg par dose) une fois par semaine.

Il n’y a généralement pas d’utilisation applicable d’Enbrel chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans l’indication plaque psoriasis.

Méthode d’administration

Enbrel est administré par injection sous-cutanée (voir rubrique 6.6).

Des instructions détaillées pour l’administration sont données dans la notice, section 7, “Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Sepsis ou risque de septicémie.

Le traitement par Enbrel ne doit pas être instauré chez les patients présentant des infections actives, y compris des infections chroniques ou localisées.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, la marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier du patient.

Infections

Les patients doivent être évalués pour les infections avant, pendant et après le traitement par Enbrel, en tenant compte du fait que la demi-vie d’élimination moyenne de l’étanercept est d’environ 70 heures (intervalle de 7 à 300 heures).

Des infections graves, septicémie, tuberculose et infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, la listériose et la légionellose, ont été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel (voir rubrique 4.8). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (y compris des protozoaires). Dans certains cas, des infections fongiques et autres infections opportunistes particulières n’ont pas été reconnues, ce qui entraîne un retard du traitement approprié et parfois la mort. En évaluant les patients pour les infections, le risque du patient pour les infections opportunistes pertinentes (par exemple, l’exposition aux mycoses endémiques) devrait être considéré.

Les patients qui développent une nouvelle infection en cours de traitement par Enbrel doivent être étroitement surveillés. L’administration d’Enbrel doit être interrompue si un patient développe une infection grave. L’innocuité et l’efficacité d’Enbrel chez les patients atteints d’infections chroniques n’ont pas été évaluées. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser Enbrel chez des patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques ou présentant des affections sous-jacentes susceptibles de prédisposer les patients à des infections, comme un diabète avancé ou mal contrôlé.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active, y compris la tuberculose miliaire et la tuberculose avec localisation extrapulmonaire, ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel.

Avant de commencer le traitement par Enbrel, tous les patients doivent être évalués pour la tuberculose active et inactive («latente»). Cette évaluation doit inclure des antécédents médicaux détaillés avec des antécédents personnels de tuberculose ou un contact antérieur possible avec la tuberculose et un traitement immunosuppresseur antérieur et / ou actuel. Des tests de dépistage appropriés, c’est-à-dire un test cutané à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, doivent être effectués chez tous les patients (des recommandations locales peuvent s’appliquer). Il est recommandé que la conduite de ces tests soit enregistrée sur la carte d’alerte du patient. Il est rappelé aux prescripteurs le risque de résultats faussement négatifs des tests cutanés tuberculiniques, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Enbrel ne doit pas être initié. Si une tuberculose inactive («latente») est diagnostiquée, le traitement de la tuberculose latente doit commencer par un traitement antituberculeux avant l’instauration d’Enbrel et conformément aux recommandations locales. Dans cette situation, l’équilibre bénéfice / risque du traitement par Enbrel doit être très soigneusement considéré.

Tous les patients doivent être avisés de consulter un médecin si des signes / symptômes évocateurs d’une tuberculose (p. Ex. Toux persistante, perte de poids / perte de poids, fièvre légère) apparaissent pendant ou après le traitement par Enbrel.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B chez des patients précédemment infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) et ayant reçu des antagonistes concomitants du TNF, y compris Enbrel, a été rapportée. Cela inclut des rapports de réactivation de l’hépatite B chez des patients qui étaient anti-HBc positifs mais HBsAg négatifs. Les patients doivent être testés pour l’infection par le VHB avant de commencer le traitement par Enbrel. Pour les patients dont le test est positif pour l’infection par le VHB, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’Enbrel chez les patients précédemment infectés par le VHB. Ces patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Des données adéquates sur le traitement des patients infectés par le VHB avec un traitement anti-viral en association avec un traitement anti-TNF ne sont pas disponibles. Chez les patients qui développent une infection par le VHB, Enbrel doit être arrêté et un traitement antiviral efficace accompagné d’un traitement de soutien approprié doit être initié.

Aggravation de l’hépatite C

Des cas d’aggravation de l’hépatite C ont été signalés chez des patients recevant Enbrel. Enbrel doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’hépatite C.

Traitement concomitant avec l’anakinra

L’administration concomitante d’Enbrel et d’anakinra a été associée à un risque accru d’infections graves et de neutropénie par rapport à Enbrel seul. Cette association n’a pas démontré de bénéfice clinique accru. Ainsi, l’utilisation combinée d’Enbrel et d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Traitement concomitant avec l’abatacept

Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’abatacept et d’Enbrel a entraîné une incidence accrue d’événements indésirables graves. Cette combinaison n’a pas démontré de bénéfice clinique accru; cette utilisation n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions allergiques

Le couvre-aiguille de la seringue préremplie contient du latex (caoutchouc naturel sec) qui peut provoquer des réactions d’hypersensibilité lorsqu’il est manipulé par, ou lorsque Enbrel est administré à, des personnes ayant une sensibilité connue ou possiblement au latex.

Des réactions allergiques associées à l’administration d’Enbrel ont été fréquemment rapportées. Les réactions allergiques ont inclus angioedema et urticaria; des réactions sérieuses ont eu lieu. En cas de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par Enbrel doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être initié.

Immunosuppression

La possibilité existe pour les antagonistes du TNF, y compris Enbrel, d’affecter les défenses de l’hôte contre les infections et les tumeurs malignes, car le TNF intervient dans l’inflammation et module les réponses immunitaires cellulaires. Dans une étude portant sur 49 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel, il n’y avait pas de signe de dépression de l’hypersensibilité de type retardé, de diminution des taux d’immunoglobulines ou de changement du dénombrement des populations de cellules effectrices.

Deux patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique ont développé une infection à varicelle et des signes et symptômes de méningite aseptique, qui se sont résolus sans séquelles. Les patients présentant une exposition significative au virus de la varicelle doivent interrompre temporairement le traitement par Enbrel et être envisagés pour un traitement prophylactique avec l’immunoglobuline anti-varicelle-zona.

L’innocuité et l’efficacité d’Enbrel chez les patients immunodéprimés n’ont pas été évaluées.

Malignités et troubles lymphoprolifératifs

Malignités solides et hématopoïétiques (à l’exclusion des cancers de la peau)

Des cas de tumeurs malignes (y compris des carcinomes du sein et du poumon et des lymphomes) ont été signalés après la commercialisation (voir rubrique 4.8).

Dans les portions contrôlées des essais cliniques sur les antagonistes du TNF, un plus grand nombre de cas de lymphomes ont été observés chez les patients recevant un antagoniste du TNF par rapport aux patients du groupe contrôle. Cependant, l’événement était rare, et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que pour les patients recevant un traitement anti-TNF. Dans le cadre du post-marketing, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde atteints d’une maladie inflammatoire de longue durée et hautement active, ce qui complique l’estimation du risque.

Sur la base des connaissances actuelles, un risque potentiel de développement de lymphomes, de leucémies ou d’autres malignités hématopoïétiques ou solides chez les patients traités par un antagoniste du TNF ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises lorsque l’on considère un traitement par anti-TNF chez des patients ayant des antécédents de cancer ou lorsque l’on envisage de poursuivre le traitement chez les patients qui développent une tumeur maligne.

Des tumeurs malignes, parfois mortelles, ont été rapportées chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu’à 22 ans) traités par des anti-TNF (initiation du traitement ≤ 18 ans), y compris Enbrel, dans le cadre post-commercialisation. Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas représentaient une variété de malignités différentes et incluaient des malignités rares généralement associées à l’immunosuppression. Un risque de développement de tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Cancers de la peau

Des cas de mélanome et de cancer de la peau sans mélanome (NMSC) ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF, y compris Enbrel. Des cas post-marketing de carcinome à cellules de Merkel ont été rapportés très rarement chez les patients traités par Enbrel. Un examen périodique de la peau est recommandé pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.

En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés, plus de cas de NMSC ont été observés chez les patients recevant Enbrel par rapport aux patients témoins, en particulier chez les patients atteints de psoriasis.

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés simultanément avec Enbrel. Aucune donnée n’est disponible sur la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants chez des patients recevant Enbrel. Dans une étude clinique randomisée en double aveugle contre placebo chez des patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique, 184 patients ont également reçu un vaccin polysaccharidique pneumococcique multivalent à la semaine 4. Dans cette étude, la plupart des patients atteints de rhumatisme psoriasique recevant Enbrel ont pu réponse immunitaire cellulaire au vaccin antipneumococcique polysaccharidique, mais les titres dans l’ensemble étaient modérément plus faibles, et peu de patients présentaient des augmentations doubles des titres par rapport aux patients ne recevant pas d’Enbrel. La signification clinique de ceci est inconnue.

Auto-anticorps formation

Le traitement par Enbrel peut entraîner la formation d’anticorps auto-immuns (voir rubrique 4.8).

Réactions hématologiques

De rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique, dont certains à issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Enbrel. Des précautions doivent être prises chez les patients traités par Enbrel ayant des antécédents de dyscrasie sanguine. Tous les patients et parents / soignants doivent être informés que si le patient développe des signes et des symptômes évocateurs de dyscrasie ou d’infection (p. Ex. Fièvre persistante, mal de gorge, ecchymose, saignement, pâleur), ils doivent immédiatement consulter un médecin. Ces patients doivent faire l’objet d’une enquête urgente, y compris l’hémogramme; Si les dyscrasies sanguines sont confirmées, Enbrel doit être arrêté.

Troubles neurologiques

De rares cas de troubles démyélinisants du SNC ont été signalés chez des patients traités par Enbrel (voir rubrique 4.8). De plus, il y a eu de rares cas de polyneuropathies périphériques démyélinisantes (y compris le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale). Bien qu’aucun essai clinique n’ait été réalisé pour évaluer le traitement par Enbrel chez les patients atteints de sclérose en plaques, des essais cliniques d’autres antagonistes du TNF chez des patients atteints de sclérose en plaques ont montré une augmentation de l’activité de la maladie. Une évaluation prudente des risques et des avantages, y compris une évaluation neurologique, est recommandée lors de la prescription d’Enbrel aux patients présentant une maladie démyélinisante préexistante ou récente, ou à ceux qui sont considérés comme présentant un risque accru de développer une maladie démyélinisante.

Thérapie de combinaison

Dans un essai clinique contrôlé de deux ans chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’association d’Enbrel et de méthotrexate n’a pas entraîné de résultats inattendus, et le profil d’innocuité d’Enbrel en association avec le méthotrexate était similaire aux profils rapportés dans les études d’Enbrel et le méthotrexate seul. Des études à long terme visant à évaluer la sécurité de l’association sont en cours. L’innocuité à long terme d’Enbrel en association avec d’autres antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) n’a pas été établie.

L’utilisation d’Enbrel en association avec d’autres thérapies systémiques ou photothérapie pour le traitement du psoriasis n’a pas été étudiée.

Insuffisance rénale et hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique; l’expérience clinique chez ces patients est limitée.

Insuffisance cardiaque congestive (insuffisance cardiaque congestive)

Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils utilisent Enbrel chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC). Des cas d’aggravation de l’ICC, avec ou sans facteurs déclenchants identifiables, ont été signalés chez des patients traités par Enbrel. Il y a également eu des cas rares (<0,1%) de nouveaux cas d’ICC, y compris d’ICC, chez des patients sans maladie cardiovasculaire préexistante connue. Certains de ces patients avaient moins de 50 ans. Deux grands essais cliniques évaluant l’utilisation d’Enbrel dans le traitement de l’ICC ont été interrompus prématurément en raison d’un manque d’efficacité. Bien que non concluants, les données de l’un de ces essais suggèrent une possible tendance à l’aggravation de l’ICC chez les patients traités par Enbrel.

Hépatite alcoolique

Dans une étude randomisée de phase II contrôlée contre placebo portant sur 48 patients hospitalisés traités par Enbrel ou un placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, Enbrel n’était pas efficace et le taux de mortalité chez les patients traités par Enbrel était significativement plus élevé après 6 mois. En conséquence, Enbrel ne doit pas être utilisé chez les patients pour le traitement de l’hépatite alcoolique. Les médecins doivent faire preuve de prudence lors de l’utilisation d’Enbrel chez les patients qui ont également une hépatite alcoolique modérée à sévère.

La granulomatose de Wegener

Un essai contrôlé par placebo, dans lequel 89 patients adultes ont été traités avec Enbrel en plus d’un traitement standard (y compris cyclophosphamide ou méthotrexate et glucocorticoïdes) pendant une durée médiane de 25 mois, n’a pas démontré qu’Enbrel était un traitement efficace de la granulomatose de Wegener. L’incidence des malignités non cutanées de divers types était significativement plus élevée chez les patients traités par Enbrel que dans le groupe témoin. Enbrel n’est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener.

Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète

Des cas d’hypoglycémie ont été signalés après l’instauration d’Enbrel chez des patients recevant un médicament contre le diabète, ce qui nécessite une réduction des médicaments antidiabétiques chez certains de ces patients.

Populations spéciales

Personnes âgées

Dans les études de phase 3 sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, aucune différence globale entre les effets indésirables, les effets indésirables graves et les infections graves chez les patients âgés de 65 ans ou plus ayant reçu Enbrel n’a été observée. Cependant, il faut faire preuve de prudence lors du traitement des personnes âgées et accorder une attention particulière à la survenue d’infections.

Population pédiatrique

Vaccinations

Il est recommandé que les patients pédiatriques, si possible, soient mis au courant de toutes les immunisations en accord avec les directives d’immunisation en vigueur avant d’initier le traitement par Enbrel (voir Vaccinations, ci-dessus).

Maladie inflammatoire de l’intestin (MII) et uvéite chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Des cas d’IBD et d’uvéite ont été signalés chez des patients atteints d’AJI traités par Enbrel (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Traitement concomitant avec l’anakinra

Chez les patients adultes traités par Enbrel et anakinra, le taux d’infection grave était plus élevé que chez les patients traités par Enbrel ou anakinra seul (données historiques).

En outre, dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle chez des patients adultes recevant du méthotrexate de fond, les patients traités par Enbrel et anakinra présentaient un taux plus élevé d’infections graves (7%) et de neutropénies que les patients traités par Enbrel (voir rubriques 4.4 et 4.8). La combinaison d’Enbrel et d’anakinra n’a pas démontré de bénéfice clinique accru et n’est donc pas recommandée.

Traitement concomitant avec l’abatacept

Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’abatacept et d’Enbrel a entraîné une incidence accrue d’événements indésirables graves. Cette combinaison n’a pas démontré de bénéfice clinique accru; cette utilisation n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant avec la sulfasalazine

Dans une étude clinique sur des patients adultes recevant des doses établies de sulfasalazine, auxquelles Enbrel a été ajouté, les patients du groupe combiné ont présenté une diminution statistiquement significative du nombre moyen de globules blancs par rapport aux groupes traités par Enbrel ou la sulfasalazine seule. La signification clinique de cette interaction est inconnue. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent un traitement combiné avec la sulfasalazine.

Non-interactions

Dans les essais cliniques, aucune interaction n’a été observée lorsque Enbrel a été administré avec des glucocorticoïdes, des salicylés (sauf la sulfasalazine), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des analgésiques ou du méthotrexate. Voir rubrique 4.4 pour les conseils de vaccination.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée dans les études sur le méthotrexate, la digoxine ou la warfarine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception appropriée pour éviter de devenir enceinte pendant le traitement par Enbrel et pendant les trois semaines qui suivent l’arrêt du traitement.

Grossesse

Des études sur la toxicité pour le développement effectuées chez le rat et le lapin n’ont révélé aucun signe de nocivité pour le fœtus ou le rat nouveau-né dû à l’étanercept. Un taux plus élevé de malformations congénitales majeures a été observé dans une étude observationnelle comparant les grossesses exposées à l’étanercept au cours du premier trimestre, avec des grossesses non exposées à l’étanercept ou autres anti-TNF (odds ratio ajusté 2,4, IC 95%: 1,0-5,5). Les types de malformations congénitales majeures étaient compatibles avec ceux les plus fréquemment rapportés dans la population générale et aucun modèle particulier d’anomalies n’a été identifié. Aucun changement dans le taux d’avortement spontané, de mortinatalité ou de malformations mineures n’a été observé. Enbrel n’est pas recommandé pendant la grossesse.

L’étanercept traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par Enbrel pendant la grossesse. L’impact clinique de ceci est inconnu, cependant, les bébés peuvent être à un risque accru d’infection. L’administration de vaccins vivants aux nourrissons pendant 16 semaines après la dernière dose d’Enbrel n’est généralement pas recommandée.

Allaitement maternel

L’étanercept a été excrété dans le lait maternel après l’administration sous-cutanée. Chez les rates en lactation suivant l’administration sous-cutanée, l’étanercept a été excrété dans le lait et détecté dans le sérum des petits. Étant donné que les immunoglobulines, comme de nombreux médicaments, peuvent être excrétés dans le lait maternel, la décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par Enbrel doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice de thérapie pour la femme.

La fertilité

Les données précliniques sur la toxicité péri et postnatale de l’étanercept et des effets de l’étanercept sur la fertilité et les performances générales de reproduction ne sont pas disponibles.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les réactions au point d’injection (douleur, enflure, démangeaisons, rougeur et saignement au point de ponction), les infections (infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, infections de la vessie et infections cutanées), les réactions allergiques. auto-anticorps, démangeaisons et fièvre.

Des effets indésirables graves ont également été rapportés pour Enbrel. Les antagonistes du TNF, comme Enbrel, affectent le système immunitaire et leur utilisation peut affecter les défenses de l’organisme contre l’infection et le cancer. Les infections graves touchent moins de 1 patient sur 100 traités par Enbrel. Les rapports ont inclus des infections mortelles et potentiellement mortelles et le sepsis. Diverses malignités ont également été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel, notamment des cancers du sein, des poumons, de la peau et des ganglions lymphatiques (lymphomes).

Des réactions hématologiques, neurologiques et auto-immunes graves ont également été rapportées. Il s’agit notamment de rares cas de pancytopénie et de très rares cas d’anémie aplasique. Les événements démyélinisants centraux et périphériques ont été vus rarement et très rarement, respectivement, avec l’utilisation d’Enbrel. De rares cas de lupus, d’affections liées au lupus et de vascularite ont été signalés.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste suivante des effets indésirables est basée sur l’expérience des essais cliniques chez l’adulte et sur l’expérience post-commercialisation.

Dans les classes du système des organes, les effets indésirables sont listés sous des rubriques de fréquence (nombre de patients susceptibles de connaître la réaction), en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

très commun

≥ 1/10

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/1000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare

<1/10 000

Fréquence non connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Infection (y compris infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, cystite, infection cutanée) *

Infections graves (y compris la pneumonie, la cellulite, l’arthrite bactérienne, la septicémie et l’infection parasitaire) *

Tuberculose, infection opportuniste (y compris les infections fongiques invasives, protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques, virales et légionelles) *

Réactivation de l’hépatite B, listeria

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Cancers cutanés autres que les mélanomes * (voir rubrique 4.4)

Mélanome malin (voir rubrique 4.4), lymphome, leucémie

Carcinome à cellules de Merkel (voir rubrique 4.4)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie, anémie, leucopénie, neutropénie

Pancytopénie *

L’anémie aplasique *

Histiocytose hématophagique (syndrome d’activation des macrophages) *

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques (voir Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés), formation d’auto-anticorps *

Vascularite (y compris l’anticorps cytoplasmique anti-neutrophile vascularite positive)

Réactions allergiques / anaphylactiques graves (y compris œdème angioneurotique, bronchospasme), sarcoïdose

Aggravation des symptômes de la dermatomyosite

Troubles du système nerveux

Manifestations démyélinisantes du SNC évoquant la sclérose en plaques ou des affections démyélinisantes localisées, comme la névrite optique et la myélite transverse (voir rubrique 4.4), les manifestations démyélinisantes périphériques, notamment le syndrome de Guillain-Barré, la polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique, la polyneuropathie démyélinisante et la neuropathie motrice multifocale 4.4), saisie

Troubles oculaires

Uvéite, sclérite

Troubles cardiaques

Aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.4)

Insuffisance cardiaque débutante congestive (voir rubrique 4.4)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Maladie pulmonaire interstitielle (y compris pneumonie et fibrose pulmonaire) *

Troubles hépatobiliaires

Enzymes hépatiques élevées *

Hépatite auto-immune *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit, éruption cutanée

Œdème de Quincke, psoriasis (y compris apparition ou aggravation et pustules, principalement paumes et plantes), urticaire, éruption psoriasiforme

Syndrome de Stevens-Johnson, vascularite cutanée (incluant une vascularite d’hypersensibilité), érythème polymorphe

Nécrolyse épidermique toxique

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Lupus érythémateux cutané, lupus érythémateux cutané subaigu, syndrome lupique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’injection (y compris saignement, ecchymose, érythème, démangeaisons, douleur, gonflement) *

Pyrexie

* voir Description des effets indésirables sélectionnés, ci-dessous.

Description des effets indésirables sélectionnés

Malignités et troubles lymphoprolifératifs

Cent vingt neuf (129) nouvelles tumeurs malignes de divers types ont été observées chez 4 114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités dans des essais cliniques avec Enbrel pendant environ 6 ans, y compris 231 patients traités par Enbrel en association avec le méthotrexate dans le traitement actif de 2 ans. étude contrôlée. Les taux observés et les incidences dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus pour la population étudiée. Au total, 2 tumeurs malignes ont été rapportées dans des études cliniques d’une durée d’environ 2 ans impliquant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel. Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans avec 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par Enbrel. Dans un groupe de 2 711 patients atteints de psoriasis en plaques traités par Enbrel dans des études à double insu et en ouvert d’une durée allant jusqu’à 2,5 ans, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélaniques ont été rapportés.

Dans un groupe de 7 416 patients traités par Enbrel dans les études cliniques sur l’arthrite rhumatoïde, l’arthrite psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été signalés.

Des cas de tumeurs malignes (y compris des carcinomes du sein et du poumon et des lymphomes) ont également été signalés après la commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d’injection

Comparativement au placebo, les patients atteints de maladies rhumatismales traitées par Enbrel présentaient une incidence significativement plus élevée de réactions au site d’injection (36% contre 9%). Les réactions au site d’injection ont généralement eu lieu le premier mois. La durée moyenne était d’environ 3 à 5 jours. Aucun traitement n’a été administré pour la majorité des réactions au site d’injection dans les groupes traités par Enbrel, et la majorité des patients ayant reçu un traitement ont reçu des préparations topiques, telles que des corticostéroïdes, ou des antihistaminiques oraux. De plus, certains patients ont développé des réactions au site d’injection de rappel caractérisées par une réaction cutanée au site d’injection le plus récent, ainsi que par l’apparition simultanée de réactions au site d’injection sur les sites d’injection précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne réapparaissaient pas avec le traitement.

Lors d’essais contrôlés menés chez des patients atteints de psoriasis en plaques, environ 13,6% des patients traités par Enbrel ont développé des réactions au site d’injection, contre 3,4% des patients traités par placebo au cours des 12 premières semaines de traitement.

Infections graves

Dans les essais contrôlés par placebo, aucune augmentation de l’incidence des infections graves (mortelles, menaçant le pronostic vital, nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques intraveineux) n’a été observée. Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Enbrel pendant 48 mois. Abcès (divers sites), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès zoster, ulcère de jambe, infection de la bouche, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, la pyélonéphrite, la septicémie, l’arthrite septique, la sinusite, l’infection cutanée, l’ulcère cutané, l’infection des voies urinaires, la vascularite et l’infection de la plaie. Dans l’étude de 2 ans à contrôle actif, où les patients étaient traités soit par Enbrel seul, soit par méthotrexate seul, soit par Enbrel en association avec le méthotrexate, les taux d’infections graves étaient similaires dans les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que la combinaison d’Enbrel avec le méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d’infections.

Il n’y avait pas de différences dans les taux d’infection chez les patients traités par Enbrel et ceux traités avec le placebo pour le psoriasis en plaques dans les essais contrôlés par placebo d’une durée allant jusqu’à 24 semaines. Les infections graves subies par les patients traités par Enbrel comprenaient la cellulite, la gastro-entérite, la pneumonie, la cholécystite, l’ostéomyélite, la gastrite, l’appendicite, la fasciite streptococcique , la myosite, le choc septique, la diverticulite et les abcès. Dans les essais en double aveugle et en ouvert sur l’arthrite psoriasique, 1 patient a signalé une infection grave (pneumonie).

Des infections graves et fatales ont été rapportées lors de l’utilisation d’Enbrel; les pathogènes signalés comprennent les bactéries, les mycobactéries (y compris la tuberculose), les virus et les champignons. Certains sont survenus quelques semaines après le début du traitement par Enbrel chez des patients présentant des affections sous-jacentes (par exemple, diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents d’infections actives ou chroniques) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.4). Le traitement par Enbrel peut augmenter la mortalité chez les patients ayant un sepsis établi.

Des infections opportunistes ont été signalées en association avec Enbrel, notamment des infections fongiques invasives, parasitaires (y compris protozoaires), virales (y compris le zona), bactériennes (y compris Listeria et Legionella ) et des infections mycobactériennes atypiques. Dans un ensemble d’études cliniques regroupées, l’incidence globale des infections opportunistes était de 0,09% chez les 15 402 sujets ayant reçu Enbrel. Le taux corrigé de l’exposition était de 0,06 événement pour 100 patients-années. Dans l’expérience post-commercialisation, environ la moitié de tous les cas d’infections opportunistes dans le monde étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées comprenaient Candida, Pneumocystis, Aspergillus et Histoplasma . Les infections fongiques invasives représentaient plus de la moitié des décès chez les patients ayant développé des infections opportunistes. La majorité des cas d’issue fatale concernaient des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis , d’infections fongiques systémiques non précisées et d’aspergillose (voir rubrique 4.4).

Auto-anticorps

Les patients adultes avaient des échantillons de sérum testés pour les auto-anticorps à plusieurs moments. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évalués pour les anticorps antinucléaires (ANA), le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux ANA positifs (≥1: 40) était plus élevé chez les patients traités par Enbrel (11%) que chez les patients sous placebo (5%). Le pourcentage de patients ayant développé de nouveaux anticorps anti-ADN double brin positif était également plus élevé par radio-immunodosage (15% des patients traités par Enbrel contre 4% des patients sous placebo) et par le test de Crithidia luciliae (3% des patients traités avec Enbrel par rapport à aucun des patients traités par placebo). La proportion de patients traités par Enbrel qui ont développé des anticorps anti-cardiolipides était également augmentée par rapport aux patients traités par placebo. L’impact du traitement à long terme par Enbrel sur le développement des maladies auto-immunes est inconnu.

De rares cas de patients, y compris des patients positifs au facteur rhumatoïde, ont développé d’autres auto-anticorps associés à un syndrome lupique ou à des éruptions cutanées compatibles avec le lupus cutané subaigu ou le lupus discoïde par présentation clinique et biopsie.

Pancytopénie et anémie aplasique

Des cas de pancytopénie et d’anémie aplasique ont été rapportés après commercialisation, dont certains ont eu des conséquences fatales (voir rubrique 4.4).

Maladie pulmonaire interstitielle

Dans les essais cliniques contrôlés portant sur l’étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence) de la maladie pulmonaire interstitielle chez les patients recevant l’étanercept sans méthotrexate concomitant était de 0,06% (fréquence rare). Dans les essais cliniques contrôlés qui ont permis un traitement concomitant par l’étanercept et le méthotrexate, la fréquence (incidence) de la maladie pulmonaire interstitielle était de 0,47% (fréquence rare). Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (y compris une pneumonie et une fibrose pulmonaire) ont été rapportés après la commercialisation, certains d’entre eux ayant eu des conséquences fatales.

Traitement concomitant avec l’anakinra

Dans les études où des patients adultes ont reçu un traitement concomitant avec Enbrel plus anakinra, un taux plus élevé d’infections graves par rapport à Enbrel seul a été observé et 2% des patients (3/139) ont développé une neutropénie (nombre absolu de neutrophiles <1000 / mm 3 ). Bien que neutropénique, un patient a développé une cellulite qui s’est résorbée après l’hospitalisation (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Enzymes hépatiques élevées

Dans les études cliniques contrôlées en double aveugle sur l’étanercept dans toutes les indications, la fréquence (incidence) des effets indésirables des enzymes hépatiques élevées chez les patients recevant l’étanercept sans méthotrexate concomitant était de 0,54% (fréquence rare). Dans les périodes d’études cliniques contrôlées en double aveugle qui ont permis un traitement concomitant avec l’étanercept et le méthotrexate, la fréquence (incidence) des événements indésirables d’élévation des enzymes hépatiques était de 4,18% (fréquence commune).

Hépatite auto-immune

Dans les essais cliniques contrôlés d’étanercept dans toutes les indications, la fréquence (proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune chez les patients recevant l’étanercept sans méthotrexate concomitant était de 0,02% (fréquence rare). Dans les essais cliniques contrôlés qui ont permis un traitement concomitant par l’étanercept et le méthotrexate, la fréquence (proportion d’incidence) de l’hépatite auto-immune était de 0,24% (fréquence rare).

Population pédiatrique

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique

En général, les événements indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient similaires en fréquence et en type à ceux observés chez les patients adultes. Les différences par rapport aux adultes et d’autres considérations spéciales sont discutées dans les paragraphes suivants.

Les types d’infections observés dans les essais cliniques chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans étaient généralement légers à modérés et conformes à ceux généralement observés dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les effets indésirables graves signalés comprenaient la varicelle avec signes et symptômes de méningite aseptique, sans séquelles (voir aussi rubrique 4.4), appendicite, gastro-entérite, dépression / trouble de la personnalité, ulcère cutané, œsophagite / gastrite, choc septique streptococcique de groupe I, diabète de type I mellitus, et les tissus mous et l’infection de la plaie post-opératoire.

Dans une étude chez des enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique âgée de 4 à 17 ans, 43 des 69 enfants (62%) ont présenté une infection en recevant Enbrel pendant 3 mois de l’étude (partie 1, en ouvert) et la fréquence et la gravité des les infections étaient similaires chez 58 patients après 12 mois de traitement prolongé en ouvert. Les types et la proportion d’événements indésirables chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais d’Enbrel chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, et la majorité étaient légers. Plusieurs événements indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez 69 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique recevant 3 mois d’Enbrel par rapport aux 349 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde adulte. Celles-ci comprenaient des maux de tête (19% des patients, 1,7 événement par patient année), des nausées (9%, 1,0 événement par patient année), des douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par année patient) et des vomissements (13%, 0,74 année patient).

Il y a eu 4 rapports de syndrome d’activation des macrophages dans les essais cliniques sur l’arthrite juvénile idiopathique.

Des cas de maladie inflammatoire de l’intestin et d’uvéite ont été signalés chez des patients atteints d’AJI traités par Enbrel à partir de sources post-commercialisation, y compris un très petit nombre de cas indiquant un réexamen positif (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

Dans une étude de 48 semaines chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques pédiatriques, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux observés dans des études antérieures chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Royaume-Uni

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

Irlande

Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517.

Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée au cours des essais cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Le niveau de dose le plus élevé évalué a été une dose de charge intraveineuse de 32 mg / m 2 suivie de doses sous-cutanées de 16 mg / m 2 administrées deux fois par semaine. Un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde s’est auto-administré par inadvertance 62 mg d’Enbrel par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 3 semaines sans éprouver d’effets indésirables. Il n’y a pas d’antidote connu à Enbrel.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), code ATC: L04AB01

Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des niveaux élevés de TNF sont également trouvés dans les plaques synoviale et psoriasique de patients atteints d’arthrite psoriasique et dans le sérum et le tissu synovial de patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques, l’infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les lymphocytes T, entraîne une augmentation des niveaux de TNF dans les lésions psoriasiques par rapport aux niveaux dans la peau non impliquée. L’étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface cellulaire, et inhibe ainsi l’activité biologique du TNF. Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui se lient à deux récepteurs de surface cellulaire distincts: les récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de 75 kilodaltons (p75). Les deux TNFR existent naturellement sous forme membranaire et soluble. On pense que les TNFR solubles régulent l’activité biologique du TNF.

Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d’homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR de surface cellulaire. Les récepteurs solubles dimères, tels que l’étanercept, possèdent une plus grande affinité pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs considérablement plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l’utilisation d’une région Fc d’immunoglobuline comme élément de fusion dans la construction d’un récepteur dimère confère une demi-vie sérique plus longue.

Mécanisme d’action

Une grande partie de la pathologie articulaire dans la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante et la pathologie cutanée dans le psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui sont liées dans un réseau contrôlé par le TNF. On pense que le mécanisme d’action de l’étanercept est son inhibition compétitive de la liaison du TNF au TNFR de surface cellulaire, empêchant les réponses cellulaires induites par le TNF en rendant le TNF biologiquement inactif. L’étanercept peut également moduler des réponses biologiques contrôlées par des molécules en aval supplémentaires (par exemple, des cytokines, des molécules d’adhésion ou des protéinases) qui sont induites ou régulées par le TNF.

Efficacité clinique et sécurité

Cette section présente des données de quatre essais contrôlés randomisés chez des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, une étude chez des adultes atteints de rhumatisme psoriasique, une étude chez des adultes atteints de spondylarthrite ankylosante, une étude chez des adultes atteints de spondylarthrite axiale non radiographique, quatre études chez des adultes atteints de psoriasis en plaques. trois études sur l’arthrite juvénile idiopathique et une étude chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques.

Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité d’Enbrel a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. L’étude a évalué 234 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active qui avaient échoué le traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). Des doses de 10 mg ou de 25 mg d’Enbrel ou d’un placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en pourcentage d’amélioration de la polyarthrite rhumatoïde en utilisant les critères de réponse de l’American College of Rheumatology (ACR).

Les réponses ACR 20 et 50 étaient plus élevées chez les patients traités par Enbrel à 3 et 6 mois que chez les patients sous placebo (ACR 20: Enbrel 62% et 59%, placebo 23% et 11% respectivement à 3 et 6 mois: ACR 50 : Enbrel 41% et 40%, placebo 8% et 5% aux mois 3 et 6, respectivement, p <0,01 Enbrel vs placebo à tous les points temporels pour les réponses ACR 20 et ACR 50).

Environ 15% des sujets ayant reçu Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 aux mois 3 et 6, comparativement à moins de 5% des sujets du groupe placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les réponses cliniques sont généralement apparues dans les 1 à 2 semaines après le début du traitement et presque toujours à 3 mois. Une réponse à la dose a été observée. les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement meilleur que le placebo dans tous les composants des critères ACR, ainsi que d’autres mesures de l’activité de la polyarthrite rhumatoïde non incluses dans les critères de réponse ACR, tels que la raideur matinale. Un questionnaire d’évaluation de la santé (HAQ), incluant le handicap, la vitalité, la santé mentale, l’état de santé général et les sous-domaines de l’état de santé liés à l’arthrite, a été administré tous les 3 mois durant l’essai. Tous les sous-domaines du HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.

Après l’arrêt d’Enbrel, les symptômes de l’arthrite sont généralement revenus dans un mois. La réintroduction du traitement par Enbrel après une interruption de traitement allant jusqu’à 24 mois a donné les mêmes réponses que les patients ayant reçu Enbrel sans interruption du traitement, d’après les résultats d’études ouvertes. Des réponses durables ont été observées jusqu’à 10 ans dans les essais de traitement de prolongation en ouvert lorsque les patients ont reçu Enbrel sans interruption.

L’efficacité d’Enbrel a été comparée à celle du méthotrexate dans une étude randomisée à contrôle actif avec des évaluations radiographiques à l’aveugle comme critère principal chez 632 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active (<3 ans) n’ayant jamais reçu de méthotrexate. Des doses de 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée (SC) deux fois par semaine pendant 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg / semaine à un maximum de 20 mg / semaine au cours des 8 premières semaines de l’essai et ont continué pendant 24 mois. L’amélioration clinique, y compris le début de l’action dans les 2 semaines avec Enbrel 25 mg, était similaire à celle observée dans les essais précédents et a été maintenue jusqu’à 24 mois. Au départ, les patients présentaient un degré d’incapacité modéré, avec des scores HAQ moyens de 1,4 à 1,5. Le traitement avec Enbrel 25 mg a entraîné une amélioration substantielle à 12 mois, avec environ 44% des patients atteignant un score HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu au cours de la deuxième année de cette étude.

Dans cette étude, les lésions articulaires structurales ont été évaluées radiographiquement et exprimées en tant que changement du score total de Sharp (TSS) et de ses composants, le score d’érosion et le score Joint Space Narrowing (JSN). Les radiographies des mains / poignets et pieds ont été lues au départ et à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d’Enbrel a toujours eu moins d’effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel 25 mg était significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d’érosion à 12 et 24 mois. Les différences de TSS et de JSN n’étaient pas statistiquement significatives entre le méthotrexate et l’Enbrel 25 mg. Les résultats sont indiqués dans la figure ci-dessous.

Progression radiographique: Comparaison entre Enbrel et Methotrexate chez les patients avec une PR de moins de 3 ans

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle contrôlée, active, efficacité clinique, innocuité et progression radiographique chez des patients PR traités par Enbrel seul (25 mg deux fois par semaine), méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg), et la combinaison d’Enbrel et de méthotrexate initiée simultanément a été comparée chez 682 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) qui ont eu une réponse moins qu’honorable à au moins 1 antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) autre que le méthotrexate.

Les patients du groupe Enbrel en association avec le méthotrexate présentaient des réponses ACR 20, ACR 50, ACR 70 significativement plus élevées et une amélioration des scores DAS et HAQ à 24 et 52 semaines que les patients des groupes monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). ). Des avantages significatifs pour Enbrel en association avec le méthotrexate par rapport à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois.

Résultats d’efficacité clinique à 12 mois: Comparaison entre Enbrel et Methotrexate vs Enbrel en association avec le méthotrexate chez des patients atteints de PR de 6 mois à 20 ans

Endpoint

Méthotrexate

(n = 228)

Enbrel

(n = 223)

Enbrel + méthotrexate

(n = 231)

Réponses ACR a

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5% †, φ

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2% †, φ

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8% †, φ

DAS

Score de base b

5.5

5,7

5.5

Score de la semaine 52 b

3,0

3,0

2,3 †, φ

Remission c

14%

18%

37% †, φ

HAQ

Baseline

1.7

1.7

1.8

Semaine 52

1.1

1.0

0,8 †, φ

a: Les patients qui n’ont pas complété 12 mois dans l’étude ont été considérés comme non-répondeurs.

b: Les Valeurs pour le score d’activité de la maladie (DAS) sont des moyennes.

c: La rémission est définie comme DAS <1,6.

Valeurs p de comparaison par paire: † = p <0,05 pour les comparaisons entre Enbrel + methotrexate et methotrexate et φ = p <0,05 pour les comparaisons Enbrel + methotrexate vs Enbrel.

La progression radiographique à 12 mois était significativement plus faible dans le groupe Enbrel que dans le groupe méthotrexate, alors que la combinaison était significativement meilleure que l’une ou l’autre des monothérapies au ralentissement de la progression radiographique (voir figure ci-dessous).

Progression radiographique: Comparaison entre Enbrel et Methotrexate vs Enbrel en association avec le méthotrexate chez des patients atteints de PR de 6 mois à 20 ans (résultats sur 12 mois)

Valeurs p de comparaison par paire: * = p <0,05 pour les comparaisons entre Enbrel et methotrexate, † = p <0,05 pour les comparaisons de Enbrel + methotrexate vs methotrexate et φ = p <0,05 pour les comparaisons Enbrel + methotrexate vs Enbrel.

Des avantages significatifs pour Enbrel en association avec le méthotrexate par rapport à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De même, les avantages significatifs pour Enbrel en monothérapie par rapport au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois.

Dans une analyse où tous les patients ayant abandonné l’étude pour une raison quelconque étaient considérés comme ayant progressé, le pourcentage de patients sans progression (TSS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel en association avec le méthotrexate Enbrel seul et méthotrexate seuls groupes (62%, 50% et 36%, respectivement, p <0,05). La différence entre Enbrel seul et le méthotrexate seul était également significative (p <0,05). Parmi les patients ayant complété un traitement complet de 24 mois dans l’étude, les taux de non-progression étaient de 78%, 70% et 61%, respectivement.

L’innocuité et l’efficacité de 50 mg d’Enbrel (deux injections sous-cutanées de 25 mg) administrées une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle contre placebo portant sur 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu un placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d’Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d’Enbrel deux fois par semaine. Les profils d’innocuité et d’efficacité des deux schémas thérapeutiques d’Enbrel étaient comparables à la semaine 8 quant à leurs effets sur les signes et les symptômes de la PR. les données à la semaine 16 n’ont pas montré de comparabilité (non-infériorité) entre les deux régimes.

Patients adultes atteints d’arthrite psoriasique

L’efficacité d’Enbrel a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez 205 patients atteints d’arthrite psoriasique. Les patients avaient entre 18 et 70 ans et avaient un rhumatisme psoriasique actif (≥ 3 articulations enflées et ≥ 3 articulations douloureuses) sous au moins l’une des formes suivantes: (1) atteinte interphalangienne distale (IPD); (2) l’arthrite polyarticulaire (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis); (3) l’arthrite mutilante; (4) l’arthrite psoriasique asymétrique; ou (5) une ankylose ressemblant à la spondylite. Les patients présentaient également un psoriasis en plaques avec une lésion cible qualifiée ≥ 2 cm de diamètre. Les patients avaient déjà été traités avec des AINS (86%), DMARD (80%) et des corticostéroïdes (24%). Les patients sous traitement par méthotrexate (stable pendant ≥ 2 mois) pourraient continuer à une dose stable de ≤ 25 mg / semaine de méthotrexate. Des doses de 25 mg d’Enbrel (basées sur des études de recherche de dose chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou un placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant six mois. À la fin de l’étude en double aveugle, les patients pouvaient participer à une étude de prolongation ouverte à long terme pour une durée totale allant jusqu’à 2 ans.

Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentage de patients atteignant la réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentage avec une amélioration des critères de réponse à l’arthrite psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les réponses des patients atteints d’arthrite psoriasique dans un essai contrôlé par placebo

Réponse à l’arthrite psoriasique

Pourcentage de patients

Placebo

Enbrel a

n = 104

n = 101

ACR 20

Mois 3

15

59 b

Mois 6

13

50 b

ACR 50

Mois 3

4

38 b

Mois 6

4

37 b

ACR 70

Mois 3

0

11 b

Mois 6

1

9 c

PsARC

Mois 3

31

72 b

Mois 6

23

70 b

a: 25 mg Enbrel SC deux fois par semaine

b: p <0,001, Enbrel vs. placebo

c: p <0,01, Enbrel vs. placebo

Parmi les patients atteints d’arthrite psoriasique ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient apparentes au moment de la première visite (4 semaines) et ont été maintenues pendant les 6 mois de traitement. Enbrel était significativement meilleur que le placebo dans toutes les mesures de l’activité de la maladie (p <0,001), et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à chaque moment en utilisant l’indice d’incapacité du HAQ. Le score de l’indice d’incapacité a été significativement amélioré à tous les points de temps chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Enbrel, par rapport au placebo (p <0,001).

Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l’étude sur l’arthrite psoriasique. Les radiographies des mains et des poignets ont été obtenues au départ et aux mois 6, 12 et 24. Le TSS modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients ayant abandonné l’étude pour une raison quelconque ont progressé, le pourcentage de patients sans progression (TSS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel que dans le groupe placebo (73 % contre 47%, respectivement, p ≤ 0,001). L’effet d’Enbrel sur la progression radiographique a été maintenu chez les patients qui ont poursuivi le traitement au cours de la deuxième année. Le ralentissement des lésions articulaires périphériques a été observé chez les patients présentant une atteinte articulaire polyarticulaire symétrique.

Changement annualisé moyen (SE) par rapport à la ligne de base du score total net

Temps

Placebo

Etanercept

(n = 104)

(n = 101)

Mois 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09) a

SE = erreur standard.

une. p = 0,0001.

Le traitement par Enbrel a entraîné une amélioration de la fonction physique pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu pendant l’exposition à long terme allant jusqu’à 2 ans.

Il n’y a pas suffisamment de preuves de l’efficacité d’Enbrel chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante et de polyarthrite rhumatoïde arthropathies dues au petit nombre de patients étudiés.

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique en utilisant le schéma posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l’efficacité du schéma posologique hebdomadaire unique dans cette population de patients ont été basées sur les données de l’étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.

Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante

L’efficacité d’Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans trois études randomisées en double aveugle comparant l’administration de 25 mg d’Enbrel deux fois par semaine à un placebo. Un total de 401 patients ont été inclus, parmi lesquels 203 ont été traités avec Enbrel. Le plus grand de ces essais (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans présentant une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d’échelle visuelle analogique (EVA) ≥ 30 pour la durée moyenne et l’intensité de la raideur matinale plus les scores EVA de ≥ 30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants: évaluation globale du patient; moyenne des valeurs de VAS pour le mal de dos nocturne et la douleur dorsale totale; moyenne de 10 questions sur l’indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des ARMM, des AINS ou des corticostéroïdes peuvent les poursuivre à des doses stables. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n’ont pas été inclus dans l’étude. Des doses de 25 mg d’Enbrel (basées sur des études de recherche de dose chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou un placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant six mois chez 138 patients.

La principale mesure de l’efficacité (ASAS 20) était une amélioration de ≥20% dans au moins trois des quatre domaines d’évaluation de la spondylarthrite ankylosante (ASAS) (évaluation globale des patients, douleurs dorsales, BASFI et inflammation) et absence de détérioration dans les autres cas. domaine. Les réponses ASAS 50 et 70 ont utilisé les mêmes critères avec une amélioration de 50% ou une amélioration de 70%, respectivement.

Comparé au placebo, le traitement par Enbrel a entraîné des améliorations significatives des ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès 2 semaines après le début du traitement.

Les réponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans un essai contrôlé par placebo

Pourcentage de patients

Réponse à la spondylarthrite ankylosante

Placebo

N = 139

Enbrel

N = 138

ASAS 20

2 semaines

22

46 a

3 mois

27

60 a

6 mois

23

58 a

ASAS 50

2 semaines

7

24 a

3 mois

13

45 a

6 mois

dix

42 a

ASAS 70

2 semaines

2

12 b

3 mois

7

29 b

6 mois

5

28 b

a: p <0,001, Enbrel vs. placebo

b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo

Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu Enbrel, les réponses cliniques étaient apparentes au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui recevaient ou non des traitements concomitants au départ.

Des résultats similaires ont été obtenus dans les 2 plus petits essais de spondylarthrite ankylosante.

Dans une quatrième étude, l’innocuité et l’efficacité de 50 mg d’Enbrel (deux injections de 25 mg SC) administrées une fois par semaine contre 25 mg d’Enbrel administré deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude à double insu contrôlée contre placebo de 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. . Les profils d’innocuité et d’efficacité des schémas posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine étaient similaires.

Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique

L’efficacité d’Enbrel chez les patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique (nr-AxSpa) a été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée de 12 semaines en double aveugle contre placebo. L’étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) avec nr-AxSpa actif (18 à 49 ans), définis comme les patients répondant aux critères de classification ASAS de la spondylarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour AS. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une intolérance à deux AINS ou plus. Dans la période en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. La principale mesure de l’efficacité (ASAS 40) était une amélioration de 40% dans au moins trois des quatre domaines ASAS et l’absence de détérioration dans le domaine restant. La période en double aveugle a été suivie d’une période ouverte durant laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d’Enbrel par semaine pendant 92 semaines supplémentaires. IRM de l’articulation sacro-iliaque et de la colonne vertébrale ont été obtenus pour évaluer l’inflammation au départ et aux semaines 12 et 104.

Comparativement au placebo, le traitement par Enbrel a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’ASAS 40, de l’ASAS 20 et de l’ASAS 5/6. Une amélioration significative a également été observée pour la rémission partielle ASAS et BASDAI 50. Les résultats de la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Réponse d’efficacité dans l’étude de nr-AxSpa contrôlée par placebo: Pourcentage de patients atteignant des points de terminaison

Réponses cliniques à double insu à la semaine 12

Placebo

N = 106 à 109 *

Enbrel

N = 103 à 105 *

ASAS ** 40

15,7

32,4 b

ASAS 20

36,1

52,4 c

ASAS 5/6

10,4

33,0 a

Rémission partielle ASAS

11,9

24,8 c

BASDAI *** 50

23,9

43,8 b

* Certains patients n’ont pas fourni de données complètes pour chaque critère

** ASAS = Evaluations dans Spondyloarthritis International Society

*** Bath Indice de l’activité de la spondylarthrite ankylosante

a: p <0,001, b: <0,01 et c: <0,05, respectivement entre Enbrel et le placebo

À la semaine 12, il y a eu une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Consortium de recherche sur la spondylarthrite du Canada) pour l’articulation sacro-iliaque (SIJ) mesurée par IRM chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustée par rapport au départ était de 3,8 pour les patients traités par Enbrel (n = 95) versus 0,8 pour les patients traités par placebo (n = 105) (p <0,001). À la semaine 104, la variation moyenne du score SPARCC par rapport à la ligne de base mesurée sur l’IRM pour tous les sujets traités par Enbrel était de 4,64 pour le SIJ (n = 153) et de 1,40 pour le rachis (n = 154).

Enbrel a montré une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo dans la plupart des évaluations de la qualité de vie et de la fonction physique liées à la santé, y compris BASFI (Indice fonctionnel de spondylarthrite ankylosante), Score global d’état de santé EuroQol 5D et Score de composante physique SF-36 .

Les réponses cliniques chez les patients nr-AxSpa ayant reçu Enbrel étaient apparentes au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de traitement. Des améliorations de la qualité de vie liée à la santé et de la fonction physique ont également été maintenues au cours de deux années de traitement. Les données sur 2 ans n’ont révélé aucun nouveau résultat d’innocuité. À la semaine 104, 8 sujets avaient progressé à un score de grade 2 bilatéral sur la radiographie de la colonne vertébrale selon le grade radiologique de New York modifié, indiquant une spondylarthropathie axiale.

Patients adultes atteints de psoriasis en plaques

Enbrel est recommandé chez les patients tels que définis dans la rubrique 4.1. Les patients qui “n’ont pas répondu” à la population cible sont définis par une réponse insuffisante (PASI <50 ou PGA inférieure à bonne), ou une aggravation de la maladie pendant le traitement, et qui ont été adéquatement dosés pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse avec au moins chacune des trois principales thérapies systémiques disponibles.

L’efficacité d’Enbrel par rapport aux autres traitements systémiques chez les patients atteints de psoriasis modéré à sévère (sensible aux autres traitements systémiques) n’a pas été évaluée dans des études comparant directement Enbrel à d’autres thérapies systémiques. Au lieu de cela, l’innocuité et l’efficacité d’Enbrel ont été évaluées dans quatre études randomisées, à double insu, contrôlées contre placebo. Le critère principal d’efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement ayant obtenu le score PASI 75 (soit une amélioration d’au moins 75% du score Psoriasis Area et Severity Index par rapport aux valeurs initiales) à 12 semaines.

L’étude 1 était une étude de phase 2 chez des patients atteints de psoriasis en plaques actif, mais cliniquement stable, touchant ≥ 10% de la surface corporelle et âgés de 18 ans ou plus. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d’Enbrel (n = 57) ou un placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.

L’étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique en utilisant les mêmes critères d’inclusion que l’étude 1 avec l’ajout d’un indice minimal de sévérité du psoriasis (PASI) de 10 au dépistage. Enbrel a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Pendant les 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l’une des trois doses d’Enbrel ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé un traitement par Enbrel en aveugle (25 mg deux fois par semaine); patients dans les groupes de traitement actifs ont continué à la semaine 24 sur la dose à laquelle ils ont été initialement randomisés.

Les patients de cette étude ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d’Enbrel, ou un placebo deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis tous les patients ont reçu une dose ouverte de 25 mg d’Enbrel deux fois par semaine. hebdomadaire pour 24 semaines supplémentaires.

Les patients de cette étude ont reçu une dose de 50 mg d’Enbrel ou d’un placebo une fois par semaine pendant 12 semaines, puis tous les patients ont reçu une dose hebdomadaire de 50 mg d’Enbrel une fois par semaine pour un traitement supplémentaire. 12 semaines.

Dans l’étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30%) par rapport au groupe traité par placebo (2%) (p <0,0001). À 24 semaines, 56% des patients du groupe traité par Enbrel avaient obtenu le PASI 75 comparativement à 5% des patients du groupe placebo. Les principaux résultats des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.

Les réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2, 3 et 4

Réponse (%)

Étude 2

Étude 3

Étude 4

Placebo

———- Enbrel ———

Placebo

——– Enbrel ——-

Placebo

——- Enbrel ——

25 mg

BIW

50 mg

BIW

25 mg

BIW

50 mg

BIW

50 mg

QW

50 mg

QW

n = 166

semaine 12

n = 162

semaine 12

n = 162

semaine 24 a

n = 164

semaine 12

n = 164

semaine 24 a

n = 193

semaine 12

n = 196

semaine 12

n = 196

semaine 12

n = 46

semaine 12

n = 96

semaine 12

n = 90

semaine 24 a

PASI 50

14

58 *

70

74 *

77

9

64 *

77 *

9

69 *

83

PASI 75

4

34 *

44

49 *

59

3

34 *

49 *

2

38 *

71

DSGA b , clair ou presque clair

5

34 *

39

49 *

55

4

39 *

57 *

4

39 *

64

* p ≤ 0,0001 par rapport au placebo

une. Aucune comparaison statistique avec le placebo n’a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 parce que le groupe placebo initial a commencé à recevoir 25 mg d’Enbrel BIW ou 50 mg une fois par semaine de la semaine 13 à la semaine 24.

b. Évaluation globale statique des dermatologues. Clair ou presque clair défini comme 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques ayant reçu Enbrel, des réponses significatives par rapport au placebo étaient apparentes au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 24 semaines de traitement.

L’étude 2 comportait également une période de sevrage pendant laquelle les patients ayant obtenu une amélioration PASI d’au moins 50% à la semaine 24 ont été arrêtés. Les patients ont été observés hors traitement pour l’apparition d’un rebond (PASI ≥ 150% de la ligne de base) et pour le temps de rechute (défini comme une perte d’au moins la moitié de l’amélioration obtenue entre la ligne de base et la 24ème semaine). Pendant la période d’attente, les symptômes du psoriasis sont progressivement revenus, avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucune poussée de rebond de la maladie et aucun événement défavorable sérieux lié au psoriasis ont été observés. Il y avait des preuves pour soutenir un bénéfice du retraitement avec Enbrel chez les patients répondant initialement au traitement.

Dans l’étude 3, la majorité des patients (77%) initialement randomisés à 50 mg deux fois par semaine et dont la dose d’Enbrel a diminué de 12 à 25 mg deux fois par semaine ont maintenu leur réponse PASI 75 jusqu’à la 36ème semaine. deux fois par semaine tout au long de l’étude, la réponse PASI 75 a continué de s’améliorer entre les semaines 12 et 36.

Dans l’étude 4, le groupe traité par Enbrel présentait une proportion plus élevée de patients avec PASI 75 à la semaine 12 (38%) que dans le groupe sous placebo (2%) (p <0,0001). Pour les patients qui ont reçu 50 mg une fois par semaine tout au long de l’étude, les réponses à l’efficacité ont continué à s’améliorer avec 71% de PASI 75 à la semaine 24.

Au cours d’études ouvertes à long terme (jusqu’à 34 mois) pendant lesquelles Enbrel a été administré sans interruption, les réponses cliniques ont été maintenues et l’innocuité était comparable à celle des études à plus court terme.

Une analyse des données d’essais cliniques n’a révélé aucune caractéristique de base de la maladie qui aiderait les cliniciens à choisir l’option posologique la plus appropriée (intermittente ou continue). Par conséquent, le choix de la thérapie intermittente ou continue devrait être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.

Anticorps à Enbrel

Des anticorps contre l’étanercept ont été détectés dans les sérums de certains sujets traités par l’étanercept. Ces anticorps ont tous été non neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble n’y avoir aucune corrélation entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les événements indésirables.

Chez les sujets traités par des doses approuvées d’étanercept dans des essais cliniques allant jusqu’à 12 mois, les taux cumulatifs d’anticorps anti-étanercept étaient d’environ 6% chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les sujets atteints de rhumatisme psoriasique et de 2% chez les spondylarthropathies ankylosantes. 7% des sujets atteints de psoriasis, 9,7% des sujets atteints de psoriasis pédiatrique et 4,8% des sujets atteints d’arthrite juvénile idiopathique.

La proportion de sujets ayant développé des anticorps contre l’étanercept dans des essais à plus long terme (jusqu’à 3,5 ans) augmente avec le temps, comme prévu. Cependant, en raison de leur nature transitoire, l’incidence des anticorps détectés à chaque point d’évaluation était typiquement inférieure à 7% chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde et les sujets atteints de psoriasis.

Dans une étude sur le psoriasis à long terme au cours de laquelle les patients ont reçu 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l’incidence des anticorps observés à chaque point d’évaluation était d’environ 9%.

Population pédiatrique

Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique

L’innocuité et l’efficacité d’Enbrel ont été évaluées dans une étude en deux parties portant sur 69 enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire présentant divers types d’apparition de l’arthrite juvénile idiopathique (polyarthrite, pauciarthrite, apparition systémique). Des patients âgés de 4 à 17 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique modérée à sévère, polyarticulaire, réfractaire ou intolérante au méthotrexate ont été recrutés; les patients sont restés sous une dose stable d’un seul médicament anti-inflammatoire non stéroïdien et / ou de prednisone (<0,2 mg / kg / jour ou 10 mg maximum). Dans la partie 1, tous les patients ont reçu 0,4 mg / kg (maximum de 25 mg par dose) d’Enbrel par voie sous-cutanée deux fois par semaine. Dans la partie 2, les patients avec une réponse clinique au jour 90 ont été randomisés pour rester sur Enbrel ou recevoir un placebo pendant quatre mois et évalués pour la poussée de la maladie. Les réponses ont été mesurées en utilisant l’ACR Pedi 30, définie comme ≥ 30% d’amélioration dans au moins trois sur six et ≥ 30% s’aggravant dans pas plus d’un des six critères de base JRA, incluant le nombre d’articulations actives, la limitation du mouvement, le médecin et le patient / évaluation globale des parents, évaluation fonctionnelle et taux de sédimentation des érythrocytes (ESR). La poussée de maladie a été définie comme une aggravation de ≥ 30% dans trois des six critères de base de la JRA et une amélioration de ≥ 30% dans au moins un des six critères de l’ensemble JRA et un minimum de deux articulations actives.

Dans la première partie de l’étude, 51 des 69 patients (74%) ont présenté une réponse clinique et sont entrés dans la partie 2. Dans la deuxième partie, 6 des 25 patients (24%) restant sur Enbrel ont présenté une poussée. %) des patients recevant un placebo (p = 0,007). Dès le début de la deuxième partie, le délai médian d’apparition des poussées était ≥ 116 jours chez les patients ayant reçu Enbrel et de 28 jours chez les patients ayant reçu un placebo. Parmi les patients ayant présenté une réponse clinique à 90 jours et ayant participé à la deuxième partie de l’étude, certains patients restant sous Enbrel ont continué à s’améliorer du troisième au septième mois, tandis que ceux qui recevaient le placebo ne se sont pas améliorés.

Dans une étude ouverte d’extension de sécurité, 58 patients pédiatriques de l’étude ci-dessus (à partir de l’âge de 4 ans au moment de l’inscription) ont continué à recevoir Enbrel pendant 10 ans. Les taux d’événements indésirables graves et d’infections graves n’ont pas augmenté avec l’exposition à long terme.

L’innocuité à long terme d’Enbrel en monothérapie (n = 103), d’Enbrel plus méthotrexate (n = 294) ou de méthotrexate en monothérapie (n = 197) a été évaluée pendant 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans l’arthrite idiopathique, dont 39 avaient entre 2 et 3 ans. Dans l’ensemble, les infections étaient plus fréquemment signalées chez les patients traités par l’étanercept par rapport au méthotrexate seul (3,8 contre 2%), et les infections associées à l’utilisation d’étanercept étaient plus graves.

Dans une autre étude ouverte à bras unique, 60 patients présentant des oligoarthrites étendues (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients souffrant d’arthrite liée à l’enthésite (12 à 17 ans), et 29 patients atteints de rhumatisme psoriasique (12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg / kg (jusqu’à un maximum de 50 mg par dose) administré chaque semaine pendant 12 semaines. Dans chacun des sous-types de l’AJI, la majorité des patients répondaient aux critères de l’ACR Pedi 30 et démontraient une amélioration clinique des paramètres secondaires tels que le nombre d’articulations douloureuses et l’évaluation globale du médecin. Le profil d’innocuité était conforme à celui observé dans d’autres études d’AJI.

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients qui ne répondent pas dans les 3 mois suivant le début du traitement par Enbrel. De plus, aucune étude n’a été menée pour évaluer les effets de l’arrêt ou de la réduction de la dose recommandée d’Enbrel après son utilisation à long terme chez des patients atteints d’AJI.

Les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

L’efficacité d’Enbrel a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle contre placebo chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3, impliquant ≥ 10% de la BSA et PASI ≥ 12). Les patients admissibles avaient des antécédents de photothérapie ou de thérapie systémique ou étaient insuffisamment contrôlés par un traitement topique.

Les patients ont reçu Enbrel 0,8 mg / kg (jusqu’à 50 mg) ou un placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. À la semaine 12, plus de patients randomisés à Enbrel ont eu des réponses positives d’efficacité (par exemple, PASI 75) que ceux randomisés au placebo.

Résultats du psoriasis en plaques pédiatriques à 12 semaines

Enbrel

0,8 mg / kg une fois par semaine

(N = 106)

Placebo

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%) a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%) a

24 (23%)

sPGA “clair” ou “minimal”, n (%)

56 (53%) a

14 (13%)

Abréviation: Évaluation globale du médecin sPGA-statique

une. p <0,0001 par rapport au placebo

Après la période de traitement à double insu de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8 mg / kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées au cours de la période ouverte étaient semblables à celles observées durant la période à double insu.

Au cours d’une période d’attente randomisée, un nombre significativement plus important de patients ont été randomisés de nouveau avec le placebo pour cause de rechute (perte de réponse à PASI 75) par rapport aux patients ré-randomisés à Enbrel. Avec la poursuite du traitement, les réponses ont été maintenues jusqu’à 48 semaines.

L’innocuité et l’efficacité à long terme d’Enbrel 0,8 mg / kg (jusqu’à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans le cadre d’une étude ouverte portant sur 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période allant jusqu’à deux ans. L’expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à l’étude originale de 48 semaines et n’a révélé aucune nouvelle découverte d’innocuité.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les valeurs sériques de l’étanercept ont été déterminées par une méthode ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), qui peut détecter les produits de dégradation réactifs à ELISA, ainsi que le composé parent.

Absorption

L’étanercept est lentement absorbé par le site d’injection sous-cutanée, atteignant sa concentration maximale environ 48 heures après une dose unique. La biodisponibilité absolue est de 76%. Avec des doses bihebdomadaires, on s’attend à ce que les concentrations à l’état d’équilibre soient environ deux fois plus élevées que celles observées après des doses uniques. Après une dose sous-cutanée unique de 25 mg d’Enbrel, la concentration sérique maximale moyenne observée chez les volontaires sains était de 1,65 ± 0,66 μg / ml et la surface sous la courbe était de 235 ± 96,6 μg • h / ml.

Les profils de concentration sérique moyenne à l’état d’équilibre chez les patients traités étaient de 2,4 mg / l, Cmax de 1,2 mg / l, 1,4 mg / l et 1,4 mg / l, et l’ASC de 297 mgh / l. 316 mgh / l pour 50 mg d’Enbrel une fois par semaine (n = 21) contre 25 mg d’Enbrel deux fois par semaine (n = 16), respectivement. Dans une étude croisée en ouvert, à dose unique et à deux traitements chez des volontaires sains, l’étanercept administré en une injection unique de 50 mg / ml s’est révélé bioéquivalent à deux injections simultanées de 25 mg / ml.

Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante, les ASC de l’étanercept à l’état d’équilibre étaient de 466 μg • h / ml et 474 μg • h / ml pour 50 mg d’Enbrel une fois par semaine (N = 154) et 25 mg deux fois par semaine (N = 148) , respectivement.

Distribution

Une courbe biexponentielle est nécessaire pour décrire la courbe du temps de concentration de l’étanercept. Le volume central de distribution de l’étanercept est de 7,6 l, tandis que le volume de distribution à l’équilibre est de 10,4 l.

Élimination

L’étanercept est éliminé lentement du corps. La demi-vie est longue, environ 70 heures. La clairance est d’environ 0,066 l / h chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, soit un peu moins que la valeur de 0,11 l / h observée chez des volontaires sains. De plus, la pharmacocinétique d’Enbrel chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante et de psoriasis en plaques est similaire.

Il n’y a pas de différence pharmacocinétique apparente entre les mâles et les femelles.

Linéarité

La proportionnalité de la dose n’a pas été officiellement évaluée, mais il n’y a pas de saturation apparente de la clairance dans l’intervalle de dosage.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Bien qu’il y ait élimination de la radioactivité dans l’urine après l’administration d’étanercept radiomarqué aux patients et aux volontaires, des concentrations accrues d’étanercept n’ont pas été observées chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë. La présence d’une insuffisance rénale ne devrait pas nécessiter de changement de dosage.

Insuffisance hépatique

Des concentrations accrues d’étanercept n’ont pas été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique aiguë. La présence d’insuffisance hépatique ne devrait pas nécessiter de changement de dosage.

Personnes âgées

L’impact de l’âge avancé a été étudié dans l’analyse pharmacocinétique de population des concentrations sériques d’étanercept. Les estimations de clairance et de volume chez les patients âgés de 65 à 87 ans étaient similaires aux estimations chez les patients de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

Patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique

Dans un essai d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire avec Enbrel, 69 patients (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,4 mg d’Enbrel / kg deux fois par semaine pendant trois mois. Les profils de concentration sérique étaient similaires à ceux observés chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les enfants les plus jeunes (4 ans) avaient une clairance réduite (augmentation de la clairance lorsque normalisée en fonction du poids) comparativement aux enfants plus âgés (12 ans) et aux adultes. La simulation du dosage suggère que, bien que les enfants plus âgés (10-17 ans) auront des taux sériques proches de ceux observés chez les adultes, les enfants plus jeunes auront des niveaux sensiblement inférieurs.

Les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques

Les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatriques (âgés de 4 à 17 ans) ont reçu 0,8 mg / kg (jusqu’à une dose maximale de 50 mg par semaine) d’étanercept une fois par semaine pendant 48 semaines. Les concentrations sériques minimales moyennes à l’état d’équilibre se situaient entre 1,6 et 2,1 μg / ml aux semaines 12, 24 et 48. Ces concentrations moyennes chez les patients atteints de psoriasis en plaques pédiatrique étaient similaires aux concentrations observées chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique. mg / kg d’étanercept deux fois par semaine, jusqu’à la dose maximale de 50 mg par semaine). Ces concentrations moyennes étaient similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de psoriasis en plaques traités par 25 mg d’étanercept deux fois par semaine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études toxicologiques avec Enbrel, aucune toxicité liée à la dose ou à l’organe cible n’était évidente. Enbrel a été considéré comme non génotoxique à partir d’une batterie d’études in vitro et in vivo . Des études de cancérogénicité et des évaluations standard de la fertilité et de la toxicité postnatale n’ont pas été réalisées avec Enbrel en raison du développement d’anticorps neutralisants chez les rongeurs.

Enbrel n’a pas induit de létalité ou de signes notables de toxicité chez les souris ou les rats après une dose unique sous-cutanée de 2000 mg / kg ou une dose intraveineuse unique de 1000 mg / kg. Enbrel n’a pas provoqué de toxicité limite ou de toxicité pour les organes chez les singes cynomolgus après administration sous-cutanée deux fois par semaine pendant 4 ou 26 semaines consécutives à une dose (15 mg / kg) entraînant des concentrations sériques d’AUC plus de 27 fois supérieures. que celle obtenue chez l’homme à la dose recommandée de 25 mg.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Saccharose

Chlorure de sodium

Chlorhydrate de L-Arginine

Phosphate de sodium monobasique dihydraté

Phosphate de sodium dibasique dihydraté

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Enbrel peut être conservé à des températures allant jusqu’à 25 ° C pendant une période maximale de quatre semaines; après quoi, il ne devrait plus être réfrigéré. Enbrel doit être jeté s’il n’est pas utilisé dans les quatre semaines suivant son retrait de la réfrigération.

Conserver les seringues pré-remplies dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Enbrel 25 mg solution injectable en seringue préremplie

Seringue en verre transparent (verre de type I) avec aiguille en acier inoxydable, capuchon en caoutchouc et piston en plastique. Les cartons contiennent 4, 8, 12 ou 24 seringues préremplies d’Enbrel et 4, 8, 12 ou 24 tampons imbibés d’alcool. La couverture de l’aiguille contient du caoutchouc naturel sec (latex) (voir rubrique 4.4). Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Enbrel 50 mg solution injectable en seringue préremplie

Seringue en verre transparent (verre de type I) avec aiguille en acier inoxydable, capuchon en caoutchouc et piston en plastique.

Les cartons contiennent 2, 4 ou 12 seringues préremplies d’Enbrel avec 2, 4 ou 12 tampons imbibés d’alcool. La couverture de l’aiguille contient du caoutchouc naturel sec (latex) (voir rubrique 4.4). Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant l’injection, la seringue préremplie à usage unique Enbrel doit atteindre la température ambiante (environ 15 à 30 minutes). Le couvre-aiguille ne doit pas être retiré en laissant la seringue préremplie atteindre la température ambiante. La solution doit être claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle ou brun pâle et peut contenir de petites particules translucides ou blanches de protéines.

Des instructions détaillées pour l’administration sont données dans la notice, section 7, “Instructions pour la préparation et l’administration d’une injection d’Enbrel”.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Enbrel 25 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/99/126/013

EU / 1/99/126/014

EU / 1/99/126/015

EU / 1/99/126/026

Enbrel 50 mg solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/99/126/016

EU / 1/99/126/017

EU / 1/99/126/018

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 03 février 2000

Date du dernier renouvellement: 03 février 2010

10. Date de révision du texte

Mai 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Réf EN 28_0