Enalapril 10mg comprimés


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1. Nom du médicament

Enalapril Maleate 10mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 10 mg de maléate d’énalapril.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés

Comprimés ronds biseautés, de forme blanche à blanc cassé, portant l’inscription «10» d’un côté et la ligne de cassure de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension: Toutes les catégories d’hypertension essentielle et d’hypertension rénovasculaire.

Traitement de l’insuffisance cardiaque: L’énalapril doit être utilisé en association avec les diurétiques non-épargneurs de potassium et, le cas échéant, avec la digitale. (L’énalapril améliore les symptômes, retarde la progression de la maladie et diminue la mortalité et l’hospitalisation associées).

Prévention de l’insuffisance cardiaque symptomatique: Chez les patients asymptomatiques présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche, l’énalapril retarde le développement de l’insuffisance cardiaque symptomatique et réduit également les hospitalisations pour insuffisance cardiaque.

4.2 Posologie et mode d’administration

La nourriture n’interfère pas avec l’absorption de l’énalapril.

La dose doit être individualisée en fonction du profil du patient (voir rubrique 4.4) et de la réponse de la pression artérielle.

Hypertension

La dose initiale est de 5 à 20 mg au maximum, en fonction du degré d’hypertension et de l’état du patient (voir ci-dessous). L’énalapril est administré une fois par jour. Dans l’hypertension légère, la dose initiale recommandée est de 5 à 10 mg. Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé (p. Ex. Hypertension rénovasculaire, déplétion sodée et / ou volémique, décompensation cardiaque ou hypertension sévère) peuvent subir une chute de tension artérielle excessive après la dose initiale. Une dose initiale de 5 mg ou moins est recommandée chez ces patients et l’initiation du traitement doit avoir lieu sous surveillance médicale.

Un traitement préalable par des diurétiques à forte dose peut entraîner une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration d’un traitement par l’énalapril. Une dose initiale de 5 mg ou moins est recommandée chez ces patients. Si possible, le traitement diurétique doit être arrêté pendant 2 à 3 jours avant le début du traitement par Enalapril. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être surveillés .

La dose d’entretien habituelle est de 20 mg par jour. La dose d’entretien maximale est de 40 mg par jour.

Insuffisance cardiaque / Dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique

Dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque symptomatique, l’énalapril est utilisé en plus des diurétiques et, le cas échéant, de la digitale ou des bêta-bloquants. La dose initiale d’énalapril chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique ou un dysfonctionnement ventriculaire gauche asymptomatique est de 2,5 mg et doit être administrée sous surveillance médicale étroite afin de déterminer l’effet initial sur la tension artérielle. En l’absence ou après une prise en charge efficace de l’hypotension symptomatique après l’instauration du traitement par Enalapril dans l’insuffisance cardiaque, la dose doit être progressivement augmentée jusqu’à la dose d’entretien habituelle de 20 mg, administrée en une seule dose ou en deux prises, selon les tolérances par le patient. Cette posologie est recommandée pour une période de 2 à 4 semaines. La dose maximale est de 40 mg par jour en deux prises.

Posologie suggérée d’énalapril chez les patients présentant une insuffisance cardiaque / une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique

La semaine

Dose

mg / jour

Semaine 1

Jours 1 à 3: 2,5 mg / jour * en une seule dose

Jours 4 à 7: 5 mg / jour en deux prises

Semaine 2

10 mg / jour en une seule dose ou en deux doses divisées

Semaines 3 et 4

20 mg / jour en une seule dose ou en deux doses divisées

* Des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance rénale ou prenant des diurétiques (voir rubrique 4.4).

La pression artérielle et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées avant et après le début du traitement par Enalapril (voir rubrique 4.4), car une hypotension et (plus rarement) une insuffisance rénale conséquente ont été rapportées. Chez les patients traités par des diurétiques, la dose doit être réduite si possible avant le début du traitement par Enalapril. L’apparition d’une hypotension après la dose initiale d’énalapril n’implique pas que l’hypotension se reproduira au cours d’un traitement chronique par l’énalapril et n’exclut pas l’utilisation continue du médicament. Le potassium sérique et la fonction rénale doivent également être surveillés.

Posologie dans l’insuffisance rénale

Généralement, les intervalles entre l’administration de l’énalapril doivent être prolongés et / ou la posologie réduite.

Liquidation de créatinine (CrCL)

mL / min

Dose initiale

mg / jour

30 <CrCL <80 ml / min.

5 – 10 mg

10 <CrCL≤ 30 ml / min.

2,5 mg

CrCl≤ 10 ml / min.

2,5 mg les jours de dialyse *

* Voir la section 4.4.

L’énalaprilate est dialysable. Le dosage des jours de non dialyse doit être ajusté en fonction de la réponse de la pression artérielle.

Utilisez chez les personnes âgées

La dose doit correspondre à la fonction rénale du patient âgé (voir rubrique 4.4).

Utilisation en pédiatrie

L’expérience clinique de l’utilisation d’Enalapril chez les patients hypertendus pédiatriques est limitée (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2 ‘).

Pour les patients qui peuvent avaler des comprimés, la dose doit être individualisée en fonction du profil du patient et de la réponse de la pression artérielle. La dose initiale recommandée est de 2,5 mg chez les patients de 20 à 50 kg et de 5 mg chez les patients de 50 kg ou plus. L’énalapril est administré une fois par jour. La posologie doit être ajustée en fonction des besoins du patient jusqu’à un maximum de 20 mg par jour chez les patients de 20 à 50 kg et de 40 mg chez les patients de 50 kg ou plus. (Voir la section 4.4.)

L’énalapril n’est pas recommandé chez les nouveau-nés et les patients pédiatriques ayant un taux de filtration glomérulaire <30 ml / min / 1,73 m 2 , car aucune donnée n’est disponible.

4.3 Contre-indications

L’utilisation concomitante de comprimés d’énalapril 10 mg avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Hypersensibilité à l’énalapril, à l’un des excipients ou à tout autre inhibiteur de l’ECA.

Antécédents d’œdème de Quincke associé à un traitement antérieur par inhibiteur de l’ECA

Angioedème héréditaire ou idiopathique

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

[Commentaire: Aucune contre-indication à la section 4.3 pour la lactation.]

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RASS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage de RASS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Hypotension symptomatique

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus non compliqués. Chez les patients hypertendus recevant l’énalapril, une hypotension symptomatique est plus susceptible de se produire si le patient a une diminution de volume, par exemple par traitement diurétique, restriction de sel alimentaire, dialyse, diarrhée ou vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Ceci est plus susceptible de se produire chez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance cardiaque, comme en témoigne l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, d’hyponatrémie ou d’insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients, le traitement doit être débuté sous surveillance médicale et les patients doivent être suivis de près chaque fois que la dose d’énalapril et / ou de diurétique est ajustée. Des considérations similaires peuvent s’appliquer aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale chez lesquels une chute excessive de la tension artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n’est pas une contre-indication à d’autres doses, qui peuvent généralement être administrées sans difficulté une fois que la pression sanguine a augmenté après l’expansion volémique.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque qui ont une pression artérielle normale ou basse, une baisse supplémentaire de la pression artérielle systémique peut survenir avec l’énalapril. Cet effet est anticipé et n’est généralement pas une raison pour interrompre le traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose et / ou l’arrêt du diurétique et / ou de l’énalapril peuvent être nécessaires.

Sténose valvulaire aortique ou mitrale / cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l’ECA doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant une obstruction des voies ventriculaires gauche et aval et évités en cas de choc cardiogénique et d’obstruction hémodynamique significative.

Altération de la fonction rénale

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml / min), la dose initiale d’énalapril doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2), puis en fonction de la réponse du patient au traitement. La surveillance systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients.

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l’énalapril et a été principalement observée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Si elle est reconnue rapidement et traitée de manière appropriée, l’insuffisance rénale associée à un traitement par l’énalapril est habituellement réversible.

Certains patients hypertendus, sans maladie rénale préexistante apparente, ont développé une augmentation de l’urémie et de la créatinine lorsque l’énalapril a été administré en même temps qu’un diurétique. Une réduction posologique de l’énalapril et / ou l’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Cette situation devrait augmenter la possibilité d’une sténose de l’artère rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4 Hypertension rénovasculaire).

Hypertension rénovasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose de l’artère à un rein fonctionnant seul sont traités avec des inhibiteurs de l’ECA. La perte de fonction rénale peut se produire avec seulement de légères modifications de la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale avec de faibles doses, une titration prudente et une surveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience concernant l’administration d’Enalapril chez les patients avec une transplantation rénale récente. Le traitement par Enalapril n’est donc pas recommandé.

Défaillance hépatique

Rarement, les inhibiteurs de l’ECA ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique ou une hépatite et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter l’inhibiteur de l’ECA et recevoir un suivi médical approprié.

Neutropénie / Agranulocytose

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ont été rapportées chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de complication, la neutropénie est rare. L’énalapril doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients présentant une maladie vasculaire collagène, un traitement immunosuppresseur, un traitement par l’allopurinol ou le procaïnamide, ou une combinaison de ces facteurs de complication, en particulier en cas d’insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans certains cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si l’énalapril est utilisé chez ces patients, une surveillance périodique du nombre de globules blancs est recommandée et les patients doivent être avisés de signaler tout signe d’infection.

Hypersensibilité / Œdème angioneurotique

Un œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, y compris l’énalapril. Cela peut se produire à tout moment pendant le traitement. Dans de tels cas, Enalapril devrait être arrêté rapidement et une surveillance appropriée devrait être instituée pour assurer la résolution complète des symptômes avant de renvoyer le patient. Même dans les cas où le gonflement de la langue seulement est impliqué, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une observation prolongée, car le traitement avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes peut ne pas être suffisant.

Très rarement, des décès ont été rapportés en raison d’un œdème de Quincke associé à un œdème laryngé ou à un œdème de la langue. Les patients présentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible de provoquer une obstruction des voies respiratoires, un traitement approprié, comprenant une solution sous-cutanée d’épinéphrine 1: 1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et / ou des rapidement.

Les patients noirs recevant des inhibiteurs de l’ECA ont été signalés avoir une incidence plus élevée d’angioedème par rapport aux non-noirs.

Les patients ayant des antécédents d’œdème de Quincke non lié au traitement par inhibiteur de l’ECA peuvent être exposés à un risque accru d’œdème de Quincke lorsqu’ils reçoivent un inhibiteur de l’ECA. (Voir aussi la section 4.3.)

Réactions anaphylactoïdes pendant la désensibilisation des hyménoptères

Rarement, les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA au cours de la désensibilisation au venin d’hyménoptères ont présenté des réactions anaphylactoïdes mortelles. Ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement par inhibiteur de l’ECA avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant l’aphérèse des LDL

Rarement, les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA au cours de l’hypersensibilité aux lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement mortelles. Ces réactions ont été évitées en interrompant temporairement le traitement par inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées chez des patients dialysés avec des membranes à haut flux (p. Ex. AN 69®) et traités de façon concomitante avec un inhibiteur de l’ECA. Chez ces patients, l’utilisation d’un type différent de membrane de dialyse ou d’une classe différente d’agent antihypertenseur devrait être envisagée.

Hypoglycémie

Les patients diabétiques traités avec des antidiabétiques oraux ou de l’insuline à partir d’un inhibiteur de l’ECA, doivent être informés de surveiller de près l’hypoglycémie, en particulier pendant le premier mois de l’utilisation combinée. (Voir la section 4.5.)

La toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA. De manière caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l’arrêt du traitement. La toux induite par un inhibiteur de l’ECA doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie / Anesthésie

Chez les patients subissant une chirurgie majeure ou lors d’une anesthésie avec des agents qui produisent une hypotension, l’énalapril bloque la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par l’expansion volumique.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris l’énalapril. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie incluent les insuffisants rénaux, l’aggravation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète sucré, les événements inter-courants en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique et l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium ( par exemple, la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium; ou les patients prenant d’autres médicaments associés à des augmentations de potassium sérique (par exemple l’héparine). L’utilisation de suppléments de potassium, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner une augmentation significative du potassium sérique. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante de l’énalapril et de l’un des agents susmentionnés est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec une surveillance fréquente du potassium sérique. (Voir la section 4.5.)

Lithium

La combinaison de lithium et d’énalapril n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Lactose

L’énalapril contient du lactose et ne doit donc pas être utilisé par des patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose. L’énalapril contient moins de 200 mg de lactose par comprimé.

Utilisation pédiatrique

L’expérience d’efficacité et d’innocuité est limitée chez les enfants hypertendus âgés de plus de 6 ans, mais aucune expérience dans d’autres indications. Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles chez les enfants de plus de 2 mois. (Voir également les sections 4.2, 5.1 et 5.2.) L’énalapril n’est pas recommandé chez les enfants dans d’autres indications que l’hypertension.

L’énalapril n’est pas recommandé chez les nouveau-nés et les patients pédiatriques ayant un taux de filtration glomérulaire <30 ml / min / 1,73 m 2 , car aucune donnée n’est disponible. (Voir la section 4.2.)

Grossesse et allaitement

Les inhibiteurs de l’ECA ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins qu’un traitement continu aux inhibiteurs de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L’utilisation d’énalapril n’est pas recommandée pendant l’allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.2).

Différences ethniques

Comme avec d’autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’énalapril est apparemment moins efficace pour abaisser la tension artérielle chez les noirs que chez les non-noirs, probablement en raison d’une prévalence plus élevée d’états rénaux bas dans la population noire.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RASS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à un événement indésirable de fréquence plus élevée comme l’hypotension, l’hyperkaliémie et la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent RASS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs de potassium ou suppléments de potassium

Les inhibiteurs de l’ECA atténuent la perte de potassium induite par le diurétique. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. Ex. Spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner une augmentation significative du potassium sérique. Si l’utilisation concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie démontrée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec une surveillance fréquente de la kaliémie (voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»).

Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable par des diurétiques à forte dose peut entraîner une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration d’un traitement par l’énalapril (voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»). Les effets hypotenseurs peuvent être réduits par l’arrêt du diurétique, en augmentant le volume ou la consommation de sel ou en initiant un traitement avec une faible dose d’énalapril.

D’autres agents antihypertenseurs

L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres nitrates ou d’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la tension artérielle.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations et de la toxicité du lithium sérique ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’ECA. L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter encore les taux de lithium et augmenter le risque de toxicité du lithium avec les inhibiteurs de l’ECA. L’utilisation d’énalapril avec du lithium n’est pas recommandée, mais si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium doit être effectuée (voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»).

Antidépresseurs tricycliques / Antipsychotiques / Anesthésiques / Narcotiques

L’utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques et d’antipsychotiques avec des inhibiteurs de l’ECA peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi»).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

L’administration chronique d’AINS peut réduire l’effet antihypertenseur d’un inhibiteur de l’ECA.

Les AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et les inhibiteurs de l’ECA exercent un effet additif sur l’augmentation de la kaliémie et peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est compromise (tels que les personnes âgées ou les patients dont le volume est diminué, y compris ceux qui suivent un traitement diurétique).

Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes tels que bouffées vasomotrices, nausées, vomissements et hypotension) ont été rapportées chez des patients sous traitement par l’or injectable (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant par IEC, y compris l’énalapril.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l’ECA.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de médicaments antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut entraîner une augmentation de l’effet hypoglycémiant associé au risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble être plus susceptible de survenir au cours des premières semaines de traitement combiné et chez les patients atteints d’insuffisance rénale. (Voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Hypoglycémie et 4.8 Effets indésirables, Troubles du métabolisme et de la nutrition»).

De l’alcool

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des inhibiteurs de l’ECA.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et β-bloquants

L’énalapril peut être administré en toute sécurité en concomitance avec l’acide acétylsalicylique (à des doses cardiologiques), les thrombolytiques et les β-bloquants

4.6 Fertilité, pré-grossesse et lactation

Grossesse

L’utilisation d’IEC n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. À moins qu’un traitement continu par des inhibiteurs de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs dont le profil d’innocuité a été établi pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA au cours des deuxième et troisième trimestres induit une foetotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir la section 5.3).

En cas d’exposition à des inhibiteurs de l’ECA à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont les mères ont pris des inhibiteurs de l’ECA doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lactation

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations semblent cliniquement non pertinentes, l’utilisation d’Enalapril n’est pas recommandée chez les nourrissons prématurés et dans les premières semaines suivant l’accouchement, en raison du risque hypothétique d’effets cardiovasculaires et rénaux et d’une expérience clinique insuffisante. Dans le cas d’un nourrisson plus âgé, l’utilisation d’Enalapril chez la mère qui allaite peut être envisagée si ce traitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant est observé pour tout effet indésirable.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges ou de la fatigue peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables signalés pour l’énalapril comprennent:

[Très commun (> 1/10); commun (> 1/100, <1/10); peu fréquent (> 1/1 000, <1/100); rare (> 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).]

Sang et les troubles du système lymphatique :

rare: anémie (y compris aplasique et hémolytique)

rare: neutropénie, diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression de la moelle osseuse, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes

Troubles endocriniens :

Fréquence indéterminée: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

peu fréquent: hypoglycémie (voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi», Hypoglycémie)

Système nerveux et troubles psychiatriques :

commun: mal de tête, dépression

rare: confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésie, vertiges

rare: anomalie de rêve, troubles du sommeil

Troubles oculaires :

très commun: vision floue

Troubles cardiaques et vasculaires :

très commun: vertiges

fréquents: hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope, douleur thoracique, troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie

Peu fréquent: hypotension orthostatique, palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral * , possiblement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»)

rare: le phénomène de Raynaud

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

très commun: toux

commun: dyspnée

peu fréquent: rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, bronchospasme / asthme

rare: infiltrats pulmonaires, rhinite, alvéolite allergique / pneumonie à éosinophiles

Troubles gastro-intestinaux :

très commun: nausée,

commun: diarrhée, douleur abdominale, altération du goût

Peu fréquent: iléus, pancréatite, vomissement, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal

rare: stomatite / ulcérations aphteuses, glossite

très rare: angioedème intestinal

Troubles hépatobiliaires :

rare: insuffisance hépatique, hépatite – hépatocellulaire ou cholestatique, hépatite, y compris nécrose, cholestase (y compris jaunisse)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés :

Fréquent: éruption cutanée, hypersensibilité / œdème angioneurotique: un oedème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et / ou du larynx a été signalé (voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi»)

peu fréquent: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie

rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie

Un complexe symptomatique a été rapporté, pouvant comprendre tout ou partie des éléments suivants: fièvre, sérite, vascularite, myalgie / myosite, arthralgie / arthrite, ANA positif, ESR élevé, éosinophilie et leucocytose. Des éruptions cutanées, une photosensibilité ou d’autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Troubles rénaux et urinaires :

rare: dysfonction rénale, insuffisance rénale, protéinurie

rare: oligurie

Système reproducteur et troubles mammaires :

rare: impuissance

rare: gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

très commun: asthénie

commun: fatigue

rare: crampes musculaires, bouffées de chaleur, acouphènes, malaise, fièvre

Enquêtes

commun: hyperkaliémie, augmentation de la créatininémie

peu fréquent: augmentation de l’urémie sanguine, hyponatrémie

rare: élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sérique

* Les taux d’incidence étaient comparables à ceux des groupes placebo et contrôle actif dans les essais cliniques

4.9 Surdosage

Des données limitées sont disponibles pour le surdosage chez l’homme. Les principales caractéristiques du surdosage signalées à ce jour sont l’hypotension marquée, commençant environ six heures après l’ingestion de comprimés, concomitante au blocage du système rénine-angiotensine et à la stupeur. Les symptômes associés au surdosage d’inhibiteurs de l’ECA peuvent inclure un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des étourdissements, de l’anxiété et de la toux. Des taux d’énalaprilate sérique 100 fois et 200 fois plus élevés que ceux habituellement observés après des doses thérapeutiques ont été rapportés après l’ingestion de 300 mg et de 440 mg d’énalapril, respectivement.

Le traitement recommandé du surdosage est la perfusion intraveineuse d’une solution saline normale. Si une hypotension survient, le patient doit être placé en position de choc. Si possible, un traitement par perfusion d’angiotensine II et / ou par catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Si l’ingestion est récente, prendre des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril (p. Ex. Vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants et sulfate de sodium). L’énalapril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir 4.4 «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi», patients hémodialysés). La thérapie par pacemaker est indiquée pour la bradycardie résistante à la thérapie. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être surveillés en permanence.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Deux grands essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (En cours Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de la combinaison d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes d’atteinte des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur l’insuffisance rénale et / ou l’hypotension par rapport à une monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’Aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients diabétiques de type 2 une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Groupe pharmacothérapeutique – inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE)

Code ATC: C09AA02

Le maléate d’énalapril est un dérivé de deux acides aminés; L-alanine et L-proline. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE) est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en substance pressive angiotensine II. Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate, ce qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique (en raison de l’élimination de la rétroaction négative de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

L’ECA est identique à la kinase II. Ainsi, l’énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur. Cependant, le rôle que cela joue dans les effets thérapeutiques de ‘Enalapril’ reste à élucider.

Alors que l’on pense que le mécanisme par lequel ‘Enalapril’ abaisse la tension artérielle est principalement la suppression du système rénine-angiotensine-aldostérone, ‘Enalapril’ est antihypertenseur même chez les patients souffrant d’hypertension à rénine basse.

L’administration d ‘«énalapril» à des patients souffrant d’hypertension entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus et debout, sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.

L’hypotension orthostatique symptomatique est peu fréquente. Chez certains patients, le développement d’une réduction optimale de la tension artérielle peut nécessiter plusieurs semaines de traitement. L’arrêt brutal de ‘Enalapril’ n’a pas été associé à une augmentation rapide de la tension artérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA survient habituellement 2 à 4 heures après l’administration orale d’une dose individuelle d’énalapril. Le début de l’activité antihypertensive était habituellement observé à une heure, avec une réduction maximale de la tension artérielle atteinte 4 à 6 heures après l’administration. La durée de l’effet est liée à la dose. Cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques se sont maintenus pendant au moins 24 heures.

Dans les études hémodynamiques réalisées chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle s’est accompagnée d’une réduction de la résistance artérielle périphérique avec augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Après l’administration d’Enalapril, il y a eu une augmentation du débit sanguin rénal; le taux de filtration glomérulaire était inchangé. Il n’y avait aucune preuve de rétention de sodium ou d’eau. Cependant, chez les patients ayant de faibles taux de filtration glomérulaire avant le traitement, les taux étaient habituellement augmentés.

Dans des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques atteints d’insuffisance rénale, des diminutions de l’albuminurie et de l’excrétion urinaire d’IgG et de la protéine urinaire totale ont été observées après l’administration d’énalapril.

Lorsqu’ils sont associés à des diurétiques de type thiazidique, les effets hypotenseurs de ‘Enalapril’ sont au moins additifs. L’énalapril peut réduire ou prévenir le développement d’une hypokaliémie induite par les thiazides.

Chez les patients insuffisants cardiaques traités par digitaliques et diurétiques, le traitement par «Enalapril» oral ou injectable a été associé à une diminution de la résistance périphérique et de la pression artérielle. Le débit cardiaque a augmenté, tandis que la fréquence cardiaque (généralement élevée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque) a diminué. La pression du coin capillaire pulmonaire a également été réduite. La tolérance à l’effort et la sévérité de l’insuffisance cardiaque, telles que mesurées par les critères de la New York Heart Association, ont été améliorées. Ces actions se sont poursuivies pendant la thérapie chronique.

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque légère à modérée, l’énalapril a retardé la dilatation / l’élargissement cardiaque progressif et l’échec, comme en témoignent les volumes diastoliques et systoliques ventriculaires gauches réduits et la fraction d’éjection améliorée.

Un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (essai de prévention SOLVD) a examiné une population présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche asymptomatique (FEVG <35%). 4228 patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 2117) ou l’énalapril (n = 2111). Dans le groupe placebo, 818 patients ont eu une insuffisance cardiaque ou sont décédés (38,6%) contre 630 dans le groupe énalapril (29,8%) (réduction du risque: 29%, IC 95%, 21 – 36%, p <0,001). 518 patients du groupe placebo (24,5%) et 434 du groupe énalapril (20,6%) sont décédés ou ont été hospitalisés pour insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée (réduction du risque 20%, IC 95%, 9-30%, p <0,001).

Un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (essai SOLVD Treatment) a examiné une population présentant une insuffisance cardiaque congestive symptomatique due à un dysfonctionnement systolique (fraction d’éjection <35%). 2569 patients recevant un traitement conventionnel pour insuffisance cardiaque ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n = 1284) soit de l’énalapril (n = 1285). Il y a eu 510 décès dans le groupe placebo (39,7%) par rapport à 452 dans le groupe énalapril (35,2%) (réduction du risque, 16%, IC à 95%, 5 à 26%, p = 0,0036). On a dénombré 461 décès cardiovasculaires dans le groupe placebo contre 399 dans le groupe énalapril (réduction du risque 18%, IC 95%, 6-28%, p <0,002), principalement en raison d’une diminution des décès dus à l’insuffisance cardiaque progressive ( 251 dans le groupe placebo vs 209 dans le groupe énalapril, réduction du risque 22%, IC 95%, 6 – 35%). Moins de patients sont décédés ou ont été hospitalisés pour une aggravation de l’insuffisance cardiaque (736 dans le groupe placebo et 613 dans le groupe énalapril, réduction du risque, 26%, IC 95%, 18-34%, p <0,0001). Dans l’étude SOLVD, l’Enalapril a réduit le risque d’infarctus du myocarde de 23% (IC à 95%, 11 – 34%, p <0,001) chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche et réduit de 20% le risque d’hospitalisation pour angor instable. % (IC à 95%, 9 à 29%, p <0,001).

L’expérience de l’utilisation chez les patients pédiatriques hypertendus> 6 ans est limitée. Dans une étude clinique portant sur 110 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans ayant un poids corporel ≥ 20 kg et un débit de filtration glomérulaire> 30 ml / min / 1,73 m 2 , les patients pesant <50 kg ont reçu 0,625, 2,5 ou 20 mg d’énalapril par jour et les patients pesant ≥ 50 kg ont reçu 1,25, 5 ou 40 mg d’énalapril par jour. L’administration d’énalapril une fois par jour abaissait la pression artérielle résiduelle d’une manière dose-dépendante. L’efficacité antihypertensive dose-dépendante de l’énalapril était constante dans tous les sous-groupes (âge, stade de Tanner, sexe, race). Cependant, les doses les plus faibles étudiées, 0,625 mg et 1,25 mg, correspondant à une moyenne de 0,02 mg / kg une fois par jour, ne semblent pas offrir une efficacité antihypertensive régulière. La dose maximale étudiée était de 0,58 mg / kg (jusqu’à 40 mg) une fois par jour. Le profil d’expérience défavorable pour les patients pédiatriques n’est pas différent de celui observé chez les patients adultes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le maléate d’énalapril administré par voie orale est rapidement absorbé, les concentrations sériques maximales d’énalapril étant atteintes en moins d’une heure. D’après la récupération urinaire, le taux d’absorption de l’énalapril par voie orale est d’environ 60%. L’absorption n’est pas affectée par la nourriture dans le tractus gastro-intestinal.

Après absorption, l’énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Les concentrations sériques maximales d’énalaprilate sont atteintes 3 à 4 heures après une dose orale d’énalapril. La demi-vie effective de l’accumulation d’énalaprilate après l’administration de doses multiples d’énalapril est de 11 heures. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques d’énalaprilat à l’état d’équilibre ont été atteintes après 4 jours de traitement.

Distribution

Dans l’intervalle des concentrations qui sont thérapeutiquement pertinentes, la liaison de l’énalaprilat aux protéines plasmatiques humaines ne dépasse pas 60%.

Biotransformation

À l’exception de la conversion à l’énalaprilate, il n’y a aucune preuve de métabolisme important de l’énalapril.

Élimination

L’excrétion de l’énalaprilate est principalement rénale. Les principaux composants dans l’urine sont l’énalaprilate, qui représente environ 40% de la dose, et l’énalapril intact (environ 20%).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et à l’énalaprilate est augmentée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 40-60 ml / min), l’ASC de l’énalaprilate à l’état d’équilibre était environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale après administration de 5 mg une fois par jour. Dans l’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml / min), l’ASC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective de l’énalaprilate après l’administration de doses multiples de maléate d’énalapril est prolongée à ce niveau d’insuffisance rénale et le délai d’obtention de l’état d’équilibre est retardé. (Voir 4.2 «Posologie et mode d’administration».) L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse. La clairance de dialyse est de 62 ml / min.

Enfants et adolescents

Une étude pharmacocinétique à doses multiples a été menée chez 40 patients pédiatriques hypertendus, hommes et femmes, âgés de 2 mois à 16 ans après l’administration orale quotidienne de 0,07 à 0,14 mg / kg de maléate d’énalapril. Il n’y avait pas de différences majeures dans la pharmacocinétique de l’énalaprilat chez les enfants par rapport aux données historiques chez les adultes. Les données indiquent une augmentation de l’ASC (normalisée à la dose par poids corporel) avec l’augmentation de l’âge; Cependant, une augmentation de l’ASC n’est pas observée lorsque les données sont normalisées par la surface corporelle. À l’état d’équilibre, la demi-vie effective moyenne pour l’accumulation d’énalaprilate était de 14 heures

Allaitement: Après une dose orale unique de 20 mg chez cinq femmes après l’accouchement, la concentration maximale moyenne de lait enalapril était de 1,7 μg / L (intervalle de 0,54 à 5,9 μg / L) 4 à 6 heures après la dose. La concentration maximale moyenne d’énalaprilate était de 1,7 μg / L (de 1,2 à 2,3 μg / L); des pics sont apparus à divers moments au cours de la période de 24 heures. En utilisant les données de pointe sur le niveau de lait, l’apport maximal estimé d’un nourrisson exclusivement allaité serait d’environ 0,16% de la dose ajustée au poids maternel. Une femme qui prenait 10 mg d’énalapril par voie orale pendant 11 mois présentait des pics d’énalapril de 2 μg / L 4 heures après l’administration d’une dose et un pic d’énalapril 0,75 μg / L environ 9 heures après la dose. La quantité totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures était respectivement de 1,44 μg / L et de 0,63 μg / L de lait. Les niveaux de lait enalaprilat étaient indétectables (<0,2 μg / L) 4 heures après une dose unique d’énalapril 5 mg chez une mère et 10 mg chez deux mères; les niveaux d’énalapril n’ont pas été déterminés.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène. Les études de toxicité pour la reproduction suggèrent que l’énalapril n’a pas d’effets indésirables graves sur la fertilité et la performance de reproduction chez le rat et n’est pas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femelles ont été dosés avant l’accouplement pendant la gestation, une augmentation de l’incidence des décès de petits rats a eu lieu pendant l’allaitement. Le composé a été montré pour traverser le placenta et est sécrété dans le lait. Il a été démontré que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, en tant que classe, sont fœtotoxiques (causant des blessures et / ou la mort au fœtus) lorsqu’ils sont administrés au cours du deuxième ou du troisième trimestre.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Palmitostéarate de glycérol

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

24mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Plaquette thermoformée à froid: Ne pas conserver au-dessus de 25 ° C et conserver dans le récipient d’origine.

Blister (PVC / Aluminium): Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C et conserver dans le récipient d’origine.

Bouteille en PEHD: Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C et conserver dans le récipient d’origine. Gardez le récipient hermétiquement fermé. .

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Stratifié thermoformé à froid (structure de l’extérieur vers l’intérieur: polyamide orienté / feuille d’aluminium / films de PVC dur) avec un support en feuille d’aluminium recouvert d’une laque de thermoscellage.

Le paquet de 28 comprimés est disponible par carton.

Plaquette thermoformée en PVC / Aluminium: paquet de 28 comprimés disponibles par boîte.

Bouteilles en PEHD avec déshydratant et fermeture à l’épreuve des enfants.

Le pack de 50 comprimés est disponible par bouteille.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucun

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limited,

Ares,

Odyssey Business Park,

West End Road,

South Ruislip HA4 6QD,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0067

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

17 juin 2002

10. Date de révision du texte

13/11/2014