Emtricitabine / tenofovir disoproxil zentiva 200 mg / 245 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva 200 mg / 245 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 291,5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé bleu, ovale, biconvexe, sans demi-pointure, avec dimensions env. 19,35 x 9,75 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est indiqué dans le traitement par association d’antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est également indiqué dans le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, avec une résistance aux INTI ou des toxicités interdisant l’utilisation d’agents de première ligne âgés de 12 à <18 ans (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

L’emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg: Un comprimé, une fois par jour.

Des préparations séparées d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH-1 s’il devient nécessaire d’interrompre ou de modifier la dose de l’un des composants d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit pour ces médicaments.

Si une dose d’Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva est oubliée dans les 12 heures suivant la prise habituelle, Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit être pris dès que possible et le schéma posologique doit être repris. Si une dose d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est dépassée de plus de 12 heures et qu’il est presque temps pour la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le schéma posologique habituel doit être repris.

Si un vomissement survient dans l’heure qui suit la prise d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva, un autre comprimé doit être pris. Si le vomissement survient plus d’une heure après la prise d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva, une deuxième dose ne doit pas être prise.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par l’excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir augmente chez les personnes présentant un dysfonctionnement rénal (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Adultes atteints d’insuffisance rénale:

L’emtricitabine / ténofovir disoproxil ne doit être utilisé chez les personnes dont la clairance de la créatinine (CrCl) est inférieure à 80 ml / min si les bénéfices potentiels sont jugés supérieurs aux risques potentiels. Voir le tableau 1.

Tableau 1: Recommandations posologiques chez les adultes atteints d’insuffisance rénale

Traitement de l’infection par le VIH-1

Insuffisance rénale légère (CrCl 50-80 ml / min)

Des données limitées provenant d’études cliniques appuient l’administration d’emtricitabine / ténofovir disoproxil une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale modérée (CrCl 30-49 ml / min)

L’administration d’emtricitabine / ténofovir disoproxil toutes les 48 heures est recommandée sur la base d’une modélisation des données pharmacocinétiques à dose unique pour l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les sujets non infectés par le VIH présentant des degrés différents d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml / min) et patients hémodialysés

L’emtricitabine / ténofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandé car les réductions de dose appropriées ne peuvent pas être obtenues avec le comprimé combiné.

Pédiatrie avec insuffisance rénale:

L’utilisation d’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de moins de 18 ans atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

Administration par voie orale. Il est préférable que Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva soit pris avec de la nourriture.

Les comprimés d’emtricitabine / ténofovir disoproxil Zentiva peuvent être désintégrés dans environ 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et peuvent être pris immédiatement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Transmission du VIH

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Patients porteurs du VIH-1 hébergeant des mutations

L’emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva doit être évité chez les patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et dont le VIH-1 héberge la mutation K65R (voir rubrique 5.1).

Patients infectés par le virus de l’hépatite B ou C

Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.

Les médecins devraient consulter les lignes directrices actuelles sur le traitement du VIH pour la prise en charge de l’infection à VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’hépatite C (VHC)

En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant à ces médicaments. Voir aussi sous Utilisation du ledipasvir et du sofosbuvir ou du sofosbuvir et du velpatasvir ci-dessous.

Le ténofovir disoproxil est indiqué pour le traitement du VHB et l’emtricitabine a montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais l’innocuité et l’efficacité de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’ont pas été spécifiquement établies chez les patients atteints d’infection chronique par le VHB.

L’arrêt du traitement par Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients infectés par le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doivent faire l’objet d’un suivi clinique et d’un suivi de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le cas échéant, la reprise du traitement contre l’hépatite B peut être justifiée. Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé puisque l’exacerbation de l’hépatite post-traitement peut entraîner une décompensation hépatique.

Maladie du foie

L’innocuité et l’efficacité de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs. La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique et aucun ajustement posologique n’est requis. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Compte tenu du métabolisme hépatique minimal et de la voie d’élimination rénale de l’emtricitabine, il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire pour Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients infectés par le VIH-1 présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Effets rénaux et osseux chez les adultes

Effets rénaux

L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement excrétés par les reins par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active. Une insuffisance rénale, une insuffisance rénale, une créatinine élevée, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportées lors de l’utilisation du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).

Surveillance rénale

Avant d’instaurer Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l’infection par le VIH-1, il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les individus.

Chez les personnes sans facteurs de risque d’insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines d’utilisation, après trois mois d’utilisation et tous les trois à six mois par la suite.

Chez les personnes à risque de maladie rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Voir également la rubrique Administration concomitante d’autres médicaments ci-dessous.

Gestion rénale

Si le phosphate sérique est <1,5 mg / dL (0,48 mmol / l) ou si la clairance de la créatinine est <50 ml / min chez tout patient recevant Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de les concentrations de glucose sanguin, de potassium sanguin et de glucose dans l’urine (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Il faut envisager d’interrompre le traitement par Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min ou dont la concentration sérique de phosphate est inférieure à 1,0 mg / dL (0,32 mmol / l). L’interruption du traitement par Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.

L’innocuité rénale associée à l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’a été étudiée que de manière très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <80 ml / min). Des ajustements de l’intervalle posologique sont recommandés pour les patients infectés par le VIH-1 ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml / min (voir rubrique 4.2). Des données d’études cliniques limitées suggèrent que l’intervalle de dose prolongé n’est pas optimal et pourrait entraîner une toxicité accrue et éventuellement une réponse inadéquate. De plus, dans une petite étude clinique, un sous-groupe de patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 50 et 60 ml / min recevant du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine toutes les 24 heures présentait une exposition 2 à 4 fois supérieure au ténofovir et une aggravation de la fonction rénale ( voir la section 5.2). Par conséquent, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque est nécessaire lorsque Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine <60 ml / min, et que la fonction rénale doit être étroitement surveillée. En outre, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva à un intervalle de traitement prolongé. L’utilisation d’Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) et chez les patients nécessitant une hémodialyse, car l’association médicamenteuse ne permet pas d’obtenir des réductions appropriées (voir rubriques 4.2 et 5.2) .

Effets d’os

Des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8). Si des anomalies osseuses sont suspectées, une consultation appropriée doit être obtenue.

Dans une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, une légère diminution de la densité minérale osseuse (DMO) de la hanche et de la colonne vertébrale a été observée. Les diminutions de la DMO de la colonne vertébrale et des changements dans les biomarqueurs osseux par rapport au départ étaient significativement plus élevées dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de la DMO de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant, il n’y avait pas de risque accru de fractures ou de preuve d’anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez des patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un régime contenant un inhibiteur de la protéase amplifié. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés chez les patients ostéoporotiques présentant un risque élevé de fractures.

Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique

Des incertitudes sont associées aux effets à long terme de l’os ténofovir disoproxil et à la toxicité rénale. De plus, la réversibilité de la toxicité rénale ne peut pas être entièrement établie. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée pour peser au cas par cas l’équilibre bénéfice / risque du traitement, décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision de retrait du traitement) et envisager la nécessité d’une supplémentation.

Effets rénaux:

Des effets indésirables rénaux compatibles avec une tubulopathie rénale proximale ont été rapportés chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans dans l’étude clinique GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant le traitement et surveillée pendant le traitement comme chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir ci-dessus).

Gestion rénale

S’il est confirmé que le phosphate sérique est <3,0 mg / dl (0,96 mmol / l) chez tout patient pédiatrique recevant l’emtricitabine / ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de glucose sanguin, de potassium sanguin et de glucose urinaire concentrations (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, il faut consulter un néphrologue pour envisager l’interruption du traitement. L’interruption du traitement par Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

Les mêmes recommandations s’appliquent comme chez les adultes (voir ci-dessous l’administration concomitante d’autres médicaments).

Insuffisance rénale

L’utilisation d’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

L’emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être instauré chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale et doit être arrêté chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale au cours du traitement par Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva.

Effets d’os

Le ténofovir disoproxil peut entraîner une réduction de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fracture sont actuellement inconnus (voir rubrique 5.1).

Si des anomalies osseuses sont détectées ou soupçonnées chez des patients pédiatriques, il faut consulter un endocrinologue et / ou un néphrologue.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas thérapeutiques contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues de nucléos (t), qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Infections opportunistes

Les patients infectés par le VIH-1 recevant Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et autres complications de l’infection par le VIH et doivent donc rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Co-administration d’autres médicaments

L’utilisation d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation concomitante d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva et d’agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être contrôlée chaque semaine.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë après initiation d’une dose élevée ou de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque de dysfonction rénale. Si Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est co-administré avec un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été signalé chez des patients infectés par le VIH-1 recevant du ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est requise chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, l’administration concomitante de ténofovir disoproxil et d’un inhibiteur de protéase renforcé doit être soigneusement évaluée.

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.

Utiliser avec le lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir

Il a été démontré que l’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de lédipasvir / sofosbuvir ou de sofosbuvir / velpatasvir augmente les concentrations plasmatiques du ténofovir, en particulier lorsqu’il est associé à un traitement anti-VIH contenant du ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).

L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est administré conjointement avec le lédipasvir / sofosbuvir ou le sofosbuvir / velpatasvir et un activateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les avantages potentiels associés à l’administration concomitante doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir ou du sofosbuvir / velpatasvir en même temps que du ténofovir disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH renforcé doivent être surveillés en cas d’effets indésirables liés au ténofovir disoproxil.

Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine:

L’administration concomitante n’est pas recommandée, car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une diminution de la dose de 250 mg de didanosine co-administrée avec le traitement par le ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs associations testées.

Triple thérapie aux nucléosides

On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence de la résistance à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine en dose unique. Il existe une similarité structurelle étroite entre la lamivudine et l’emtricitabine et des similitudes dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de ces deux agents. Par conséquent, les mêmes problèmes peuvent être observés si Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est administré avec un troisième analogue nucléosidique.

Personnes âgées

L’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les personnes de plus de 65 ans. Les personnes de plus de 65 ans sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva aux personnes âgées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Comme Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva contient de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents peuvent survenir avec Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva. Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre n’a pas été modifiée lorsque l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été administrés ensemble par rapport à chaque médicament administré seul.

Des études d’interactions pharmacocinétiques in vitro et cliniques ont montré que les interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil avec d’autres médicaments sont faibles.

Utilisation concomitante non recommandée

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4).

Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.

Didanosine

La co-administration d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 2).

Produits médicinaux à élimination rénale

Comme l’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l’administration concomitante d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d’emtricitabine, de ténofovir et / ou de co médicaments administrés

L’utilisation d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée avec l’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, mais sans s’y limiter, les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).

Autres interactions

Les interactions entre Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants individuels et d’autres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”, deux fois par jour par ” enchère “et une fois par jour en tant que” qd “). Si disponible, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 2: Interactions entre Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants individuels et d’autres médicaments

Médicament par zones thérapeutiques

Effets sur les niveaux de drogue

Pourcentage moyen de variation de l’ASC, de la C max , de la C min avec des intervalles de confiance de 90%, si disponible

(mécanisme)

Recommandation concernant la co-administration avec Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva (emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir / ritonavir / ténofovir disoproxil

(300 mg qd / 100 mg qd / 245 mg qd)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)

C max : ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)

C min : ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10)

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

C max : ↑ 34%

C min : ↑ 29%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Atazanavir / ritonavir / emtricitabine

Interaction non étudiée.

Darunavir / ritonavir / ténofovir disoproxil

(300 mg qd / 100 mg qd / 245 mg qd)

Darunavir:

AUC: ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

C min : ↑ 37%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Darunavir / ritonavir / emtricitabine

Interaction non étudiée.

Lopinavir / ritonavir / ténofovir disoproxil

(400 mg bid / 100 mg bid / 245 mg jj)

Lopinavir / ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)

C max : ↔

C min : ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Lopinavir / ritonavir / emtricitabine

Interaction non étudiée.

NRTI

Didanosine / ténofovir disoproxil

L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine, ce qui peut accroître le risque de réactions indésirables liées à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.

L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une dose réduite de 250 mg de didanosine co-administrée avec le traitement par le ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs combinaisons testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1.

L’administration concomitante d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Didanosine / emtricitabine

Interaction non étudiée.

Lamivudine / ténofovir disoproxil

Lamivudine:

SSC: ↓ 3% (↓ 8% – ↑ 15)

C max : ↓ 24% (↓ 44 – ↓ 12)

C min : NC

Tenofovir:

AUC: ↓ 4% (↓ 15 – ↑ 8)

C max : ↑ 102% (↓ 96 – ↑ 108)

C min : NC

La lamivudine et l’emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doivent pas être administrés de manière concomitante (voir rubrique 4.4).

Éfavirenz / ténofovir disoproxil

Efavirenz:

AUC: ↓ 4% (↓ 7 – ↓ 1)

C max : ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 2)

C min : NC

Tenofovir:

AUC: ↓ 1% (↓ 8 – ↑ 6)

C max : ↑ 7% (↓ 6 – ↑ 22)

C min : NC

Aucun ajustement posologique de l’éfavirenz n’est requis.

ANTI-INFECTIEUX

Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite B (VHB)

Adéfovir dipivoxil / ténofovir disoproxil

Adéfovir dipivoxil:

AUC: ↓ 11% (↓ 14 – ↓ 7)

C max : ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 0)

C min : NC

Tenofovir:

AUC: ↓ 2% (↓ 5 – ↑ 0)

C max : ↓ 1% (↓ 7 – ↑ 6)

C min : NC

L’adéfovir dipivoxil et l’emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doivent pas être administrés de manière concomitante (voir rubrique 4.4).

Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC)

Ledipasvir / sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

atazanavir / ritonavir

(300 mg qd / 100 mg qd) +

emtricitabine / ténofovir disoproxil

(200 mg / 245 mg par jour) 1

Ledipasvir:

ASC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121)

C max : ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84)

C min : ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49)

Atazanavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84)

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64)

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58)

C min : ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et d’atazanavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est utilisé avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec surveillance rénale fréquente, si d’autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

darunavir / ritonavir

(800 mg / jour / 100 mg / jour) +

emtricitabine / ténofovir disoproxil

(200 mg / 245 mg par jour) 1

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18)

C max : ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Darunavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63)

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59)

C max : ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74)

C min : ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et de darunavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est utilisé avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec surveillance rénale fréquente, si d’autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

éfavirenz / emtricitabine / ténofovir disoproxil

(600 mg / 200 mg / 245 mg par jour) 1

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)

C max : ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)

C min : ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123)

C max : ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)

C min : ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

emtricitabine / rilpivirine / ténofovir disoproxil

(200 mg / 25 mg / 245 mg par jour) 1

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50)

C max : ↔

C min : ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / sofosbuvir

(90 mg / 400 mg par jour) +

le dolutégravir (50 mg par jour) +

emtricitabine / ténofovir disoproxil

(200 mg / 245 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 65% (↑ 59 à ↑ 71)

C max : ↑ 61% (↑ 51 à ↑ 72)

C min : ↑ 115% (↑ 105 à ↑ 126)

Aucun ajustement de dose n’est requis. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

atazanavir / ritonavir

(300 mg qd / 100 mg qd) +

emtricitabine / ténofovir disoproxil

(200 mg / 245 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 42% (↑ 37 à ↑ 49)

Velpatasvir:

ASC: ↑ 142% (↑ 123 à ↑ 164)

C max : ↑ 55% (↑ 41 à ↑ 71)

C min : ↑ 301% (↑ 257 à ↑ 350)

Atazanavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 39% (↑ 20 à ↑ 61)

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 29% (↑ 15 à ↑ 44)

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 55% (↑ 43 à ↑ 68)

C min : ↑ 39% (↑ 31 à ↑ 48)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et d’atazanavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est utilisé avec le sofosbuvir / velpatasvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

darunavir / ritonavir

(800 mg / jour / 100 mg / jour) +

emtricitabine / ténofovir disoproxil

(200 mg / 245 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 28% (↓ 34 à ↓ 20)

C max : ↓ 38% (↓ 46 à ↓ 29)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 24% (↓ 35 à ↓ 11)

C min : ↔

Darunavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 39% (↑ 33 à ↑ 44)

C max : ↑ 55% (↑ 45 à ↑ 66)

C min : ↑ 52% (↑ 45 à ↑ 59)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et de darunavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est utilisé avec le sofosbuvir / velpatasvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

lopinavir / ritonavir

(800 mg / 200 mg par jour) +

emtricitabine / ténofovir disoproxil

(200 mg / 245 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29% (↓ 36 à ↓ 22)

C max : ↓ 41% (↓ 51 à ↓ 29)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 30% (↓ 41 à ↓ 17)

C min : ↑ 63% (↑ 43 à ↑ 85)

Lopinavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 42% (↑ 27 à ↑ 57)

C min : ↔

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et de lopinavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est utilisé avec le sofosbuvir / velpatasvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

raltégravir (400 mg bid) +

emtricitabine / ténofovir disoproxil

(200 mg / 245 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↓ 21% (↓ 58 à ↑ 48)

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 45)

C max : ↑ 46% (↑ 39 à ↑ 54)

C min : ↑ 70% (↑ 61 à ↑ 79)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

éfavirenz / emtricitabine / ténofovir disoproxil

(600 mg / 200 mg / 245 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43)

C max : ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36)

C min : ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94)

C max : ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104)

C min : ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143)

L’administration concomitante de sofosbuvir / velpatasvir et d’éfavirenz devrait diminuer les concentrations plasmatiques de velpatasvir. L’administration concomitante de sofosbuvir / velpatasvir et de régimes contenant de l’éfavirenz n’est pas recommandée.

Sofosbuvir / velpatasvir

(400 mg / 100 mg par jour) +

emtricitabine / rilpivirine / ténofovir disoproxil

(200 mg / 25 mg / 245 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

ASC: ↑ 40% (↑ 34 à ↑ 46)

C max : ↑ 44% (↑ 33 à ↑ 55)

C min : ↑ 84% (↑ 76 à ↑ 92)

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir

(400 mg qd) +

éfavirenz / emtricitabine / ténofovir disoproxil

(600 mg / 200 mg / 245 mg par jour) 1

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10)

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45)

C min : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Ribavirine / ténofovir disoproxil

Ribavirine:

ASC: ↑ 26% (↑ 20 – ↑ 32)

C max : ↓ 5% (↓ 11 – ↑ 1)

C min : NC

Aucun ajustement posologique de la ribavirine n’est requis.

Agents antiviraux contre le virus de l’herpès

Famciclovir / emtricitabine

Famciclovir:

AUC: ↓ 9% (↓ 16 – ↓ 1)

C max : ↓ 7% (↓ 22 – ↑ 11)

C min : NC

Emtricitabine:

AUC: ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 1)

C max : ↓ 11% (↓ 20 – ↑ 1)

C min : NC

Aucun ajustement posologique du famciclovir n’est requis.

Antimycobactériens

Rifampicine / ténofovir disoproxil

Tenofovir:

AUC: ↓ 12% (↓ 16 – ↓ 8)

C max : ↓ 16% (↓ 22 – ↓ 10)

C min : ↓ 15% (↓ 12 – ↓ 9)

Aucun ajustement de dose n’est requis.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate / éthinylœstradiol / ténofovir disoproxil

Norgestimate:

AUC: ↓ 4% (↓ 32 – ↑ 34)

C max : ↓ 5% (↓ 27 – ↑ 24)

Cmin: NC

Ethinyl oestradiol:

AUC: ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 0)

C max : ↓ 6% (↓ 13 – ↑ 0)

C min : ↓ 2% (↓ 9 – ↑ 6)

Aucun ajustement de la dose de norgestimate / éthinylœstradiol n’est requis.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Tacrolimus / ténofovir disoproxil / emtricitabine

Tacrolimus:

AUC: ↑ 4% (↓ 3 – ↑ 11)

C max : ↑ 3% (↓ 3 – ↑ 9)

C min : NC

Emtricitabine:

AUC: ↓ 5% (↓ 9 – ↓ 1)

C max : ↓ 11% (↓ 17 – ↓ 5)

C min : NC

Tenofovir:

ASC: ↑ 6% (↓ 1 – ↑ 13)

C max : ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 27)

C min : NC

Aucun ajustement posologique du tacrolimus n’est requis.

ANALGESIQUES NARCOTIQUES

Méthadone / ténofovir disoproxil

Méthadone:

ASC: ↑ 5% (↓ 2 – ↑ 13)

C max : ↑ 5% (↓ 3 – ↑ 14)

C min : NC

Aucun ajustement posologique de la méthadone n’est requis.

NC = non calculé.

1 Données générées par l’administration simultanée de lédipasvir / sofosbuvir. L’administration échelonnée (à 12 heures d’intervalle) a donné des résultats similaires.

2 Le principal métabolite circulant du sofosbuvir.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’indique aucune malformation ou toxicité fœtale / néonatale associée à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études chez l’animal portant sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil n’indiquent pas de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.

Allaitement maternel

L’emtricitabine et le ténofovir ont été excrétés dans le lait maternel. Les informations sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir sur les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

En règle générale, il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les personnes doivent être informées que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, probablement ou probablement liés à l’emtricitabine et / ou au ténofovir disoproxil, étaient les nausées (12%) et la diarrhée (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte chez l’adulte (GS-01-934, voir rubrique 5.1 ). Le profil d’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil dans cette étude était en accord avec l’expérience antérieure avec ces agents quand chacun était administré avec d’autres agents antirétroviraux.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement par les composants de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil d’après l’étude clinique et l’expérience de pharmacovigilance chez les patients infectés par le VIH-1 sont énumérés dans le Tableau 3 ci-dessous, par classe de système organique et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100) ou rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000). ).

Tableau 3: Résumé tabulé des effets indésirables associés aux composants individuels de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil sur la base de l’expérience clinique et de l’expérience post-commercialisation

System Organ Class

La fréquence

Emtricitabine

Ténofovir disoproxil

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

neutropénie

Rare

anémie 2

Troubles du système immunitaire

Commun

réaction allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

hypophosphatémie 1

Commun

hyperglycémie,

hypertriglycéridémie

Rare

hypokaliémie 1

Rare

acidose lactique

Troubles psychiatriques

Commun

insomnie,

rêves anormaux

Troubles du système nerveux

Très commun

mal de tête

vertiges

Commun

vertiges

mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

diarrhée, nausée

la diarrhée,

vomissement,

la nausée

Commun

amylase élevée comprenant une amylase pancréatique élevée,

lipase sérique élevée,

vomissement,

douleur abdominale,

dyspepsie

douleur abdominale,

distension abdominale,

flatulence

Rare

pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Commun

élévation du taux sérique d’aspartate aminotransférase (AST) et / ou d’élévation de l’alanine aminotransférase sérique (ALT),

hyperbilirubinémie

augmentation des transaminases

Rare

stéatose hépatique,

hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

téméraire

Commun

éruption vésiculobulleuse,

éruption pustulaire,

Éruption maculopapulaire,

téméraire,

prurit,

urticaire,

décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) 2

Rare

angioedème 3

Rare

angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

créatine kinase élevée

Rare

rhabdomyolyse 1 ,

faiblesse musculaire 1

Rare

ostéomalacie (se manifestant par une douleur osseuse et contribuant rarement aux fractures) 1,3 ,

myopathie 1

Troubles rénaux et urinaires

Rare

augmentation de la créatinine,

protéinurie,

tubulopathie rénale proximale incluant le syndrome de Fanconi,

Rare

insuffisance rénale (aiguë et chronique),

nécrose tubulaire aiguë,

néphrite (y compris la néphrite interstitielle aiguë) 3 , diabète insipide néphrogénique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

asthénie

Commun

douleur,

asthénie

1 Cette réaction indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. Il n’est pas considéré comme étant causalement associé au ténofovir disoproxil en l’absence de cette affection.

2 L’anémie était fréquente et une décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) était très fréquente lorsque l’emtricitabine était administrée à des patients pédiatriques.

Cette réaction indésirable a été détectée lors d’études cliniques contrôlées randomisées chez des adultes ou d’études cliniques pédiatriques sur le VIH portant sur l’emtricitabine ou dans des études cliniques contrôlées randomisées ou dans le programme d’accès élargi au ténofovir disoproxil pour le ténofovir disoproxil. La fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine dans des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou ténofovir disoproxil dans des études cliniques contrôlées randomisées et le programme d’accès élargi (n = 7 319).

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance rénale

L’emtricitabine / ténofovir disoproxil pouvant entraîner une atteinte rénale, un suivi de la fonction rénale est recommandé (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résorbée ou améliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine n’a pas complètement disparu malgré l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une infection à VIH avancée ou des patients recevant des médicaments néphrotoxiques concomitants) courent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Interaction avec la didanosine

L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée, car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4)

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation des effets indésirables liés à l’emtricitabine est basée sur l’expérience de trois études pédiatriques (n = 169) chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à 18 ans traités naïvement (n = 123) et traités (n = 46) avec l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux. En plus des effets indésirables rapportés chez l’adulte, l’anémie (9,5%) et la décoloration de la peau (31,8%) sont survenues plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes (voir rubrique 4.8, Résumé tabulé des effets indésirables).

L’évaluation des effets indésirables liés au ténofovir disoproxil repose sur deux essais randomisés (études GS-US 104-0321 et GS-US-104-0352) portant sur 184 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à <18 ans) traités avec le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un comparateur placebo / actif (n = 91) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 48 semaines (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les enfants traités par le ténofovir disoproxil étaient en accord avec ceux observés dans les études cliniques sur le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubrique 4.8 Résumé des effets indésirables tabulés et 5.1).

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à <18 ans), les scores Z de BMD observés chez les sujets ayant reçu le ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets ayant reçu le placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les scores Z de BMD observés chez les sujets ayant changé de traitement pour le ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets sous stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 4.4). 5.1).

Dans l’étude GS-US-104-0352, 89 patients pédiatriques ayant un âge médian de 7 ans (de 2 à 15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 313 semaines. Quatre des 89 patients ont abandonné en raison d’effets indésirables correspondant à une tubulopathie rénale proximale. Sept patients avaient des taux de filtration glomérulaire (DFG) estimés entre 70 et 90 mL / min / 1,73 m2. Parmi eux, deux patients ont présenté une baisse cliniquement significative du DFG estimé pendant le traitement, qui s’est améliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil.

D’autres populations spéciales

Les personnes atteintes d’insuffisance rénale

Le ténofovir disoproxil pouvant entraîner une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez tous les adultes insuffisants rénaux recevant Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients co-infectés par le VIH / VHB ou le VHC

Le profil d’effets indésirables de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité de patients infectés par le VIH dans l’étude GS-01-934 co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) était similaire à patients infectés par le VIH sans co-infection. Cependant, comme on pouvait s’y attendre dans cette population de patients, les élévations de l’AST et de l’ALT sont plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbations de l’hépatite après l’arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’hépatite sont apparus après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, la personne doit être surveillée afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8), et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire.

Jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir peuvent être éliminés par hémodialyse. On ne sait pas si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections à VIH, associations; Code ATC: J05AR03.

Mécanisme d’action

L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue du nucléoside monophosphate (nucléotide) de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir ont tous deux une activité spécifique au virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et au virus de l’hépatite B.

L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate, respectivement. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir peuvent être complètement phosphorylés lorsqu’ils sont combinés ensemble dans des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de manière compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, entraînant la terminaison de la chaîne d’ADN.

L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et il n’y avait aucune preuve de toxicité pour les mitochondries in vitro et in vivo .

Activité antivirale in vitro

Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association d’emtricitabine et de ténofovir in vitro . Des effets additifs à synergiques ont été observés dans des études combinées avec des inhibiteurs de protéase, et avec des inhibiteurs nucléosidiques et analogues non-nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

La résistance

In vitro: Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 en raison du développement de la mutation M184V / I avec l’emtricitabine ou de la mutation K65R avec le ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V / I présentaient une résistance croisée à la lamivudine, mais conservaient une sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir ou la didanosine et entraîne une sensibilité réduite à ces agents, plus la lamivudine, l’emtricitabine et le ténofovir. Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients porteurs du VIH-1 hébergeant la mutation K65R. En outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une sensibilité réduite à l’abacavir, à l’emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir. Le VIH-1 exprimant au moins trois mutations associées à l’analogue de la thymidine (TAM) qui comprenaient la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W a montré une sensibilité réduite au ténofovir disoproxil.

In vivo: Dans une étude clinique randomisée ouverte (GS-01-934) chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, un génotypage a été réalisé sur des isolats plasmatiques de VIH-1 chez tous les patients dont l’ARN VIH confirmé était> 400 copies / ml à 48 semaines ou 144 ou au moment de l’arrêt du traitement. À partir de la semaine 144:

• La mutation M184V / I développée chez 2/19 isolats (10,5%) analysés chez des patients du groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil / éfavirenz et chez 10/29 isolats (34,5%) analysés du groupe lamivudine / zidovudine / éfavirenz (p- valeur <0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil au groupe lamivudine / zidovudine chez tous les patients).

• Aucun virus analysé ne contenait la mutation K65R ou K70E.

• La résistance génotypique à l’éfavirenz, principalement la mutation K103N, s’est développée chez 13/19 (68%) des patients du groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil / efavirenz et chez 21/29 (72%) des patients du groupe de comparaison.

Efficacité clinique et sécurité

Dans une étude clinique randomisée ouverte (GS-01-934), les patients adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ont reçu soit un traitement uniquotidien par l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l’éfavirenz (n = 255), soit une association fixe de lamivudine et zidovudin a été administré deux fois par jour et l’éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu l’emtricitabine / ténofovir disoproxil et l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Au départ, les groupes randomisés avaient des taux plasmatiques médians d’ARN VIH-1 (5,02 et 5,00 log 10 copies / ml) et CD4 ( 233 et 241 cellules / mm3). Le critère principal d’efficacité de cette étude était l’atteinte et le maintien des concentrations confirmées d’ARN du VIH-1 <400 copies / ml sur 48 semaines. Les analyses d’efficacité secondaires sur 144 semaines comprenaient la proportion de patients ayant des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 ou <50 copies / ml, et une variation du nombre de cellules CD4 par rapport aux valeurs initiales.

Les données du critère principal de 48 semaines ont montré que l’association d’emtricitabine, de ténofovir disoproxil et d’éfavirenz offrait une efficacité antivirale supérieure à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine avec l’éfavirenz, comme le montre le tableau 4. Tableau 4.

Tableau 4: données sur l’efficacité de 48 et de 144 semaines tirées de l’étude GS-01-934, dans lesquelles l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l’éfavirenz ont été administrés à des patients infectés par le VIH-1 et n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux

GS-01-934

Traitement pendant 48 semaines

GS-01-934

Traitement pour 144 semaines

Emtricitabine / ténofovir disoproxil / éfavirenz

Lamivudine / zidovudine / éfavirenz

Emtricitabine / ténofovir disoproxil / éfavirenz *

Lamivudine / zidovudine / éfavirenz

ARN du VIH-1

<400 copies / ml (TLOVR)

84% (206/244)

73% (177/243)

71% (161/227)

58% (133/229)

valeur p

0,002 **

0,004 **

% différence

(IC à 95%)

11% (4 à 19%)

13% (4 à 22%)

ARN du VIH-1

<50 copies / ml (TLOVR)

80% (194/244)

70% (171/243)

64% (146/227)

56% (130/231)

valeur p

0,021 **

0,082 **

Différence

(IC à 95%)

9% (2 à 17%)

8% (-1 à 17%)

Changement moyen de la numération des CD4 par rapport aux valeurs initiales (cellules / mm 3 )

+190

+158

+312

+271

valeur p

0,002 a

0,089 a

% différence

(IC à 95%)

32 (9 à 55)

41 (4 à 79)

* Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz ont reçu de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil associé à l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144.

** La valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le nombre de cellules CD4 de base.

TLOVR = Délai avant la perte de la réponse virologique

un test de Van Elteren

Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ont été traités une fois par jour par l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association avec le lopinavir / ritonavir administré une ou deux fois par jour. À 48 semaines, 70% et 64% des patients ont présenté un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / ml avec les schémas posologiques du lopinavir / ritonavir, une fois et deux fois par jour, respectivement. Les changements moyens du nombre de cellules CD4 par rapport à la ligne de base étaient de +185 cellules / mm3 et de +196 cellules / mm3, respectivement.

Une expérience clinique limitée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil en combinaison antirétrovirale pour contrôler l’infection par le VIH entraîne une réduction de l’ADN du VHB (réduction de 3 log 10 ou réduction de 4 à 5 log 10 ) (voir section 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emtricitabine / ténofovir disoproxil dans la population pédiatrique.

L’efficacité clinique et la tolérance de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil ont été établies à partir d’études lorsqu’elles étaient administrées en monothérapie.

Études avec l’emtricitabine

Chez les nourrissons et les enfants de plus de 4 mois, la majorité des patients sous emtricitabine ont maintenu ou maintenu une suppression complète de l’ARN du VIH-1 plasmatique pendant 48 semaines (89% ont obtenu ≤ 400 copies / mL et 77% ont obtenu ≤ 50 copies / mL).

Études avec le ténofovir disoproxil

Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients âgés de 12 à 18 ans infectés par le VIH-1 ont été traités avec du ténofovir disoproxil (n = 45) ou un placebo (n = 42) en association avec un schéma de fond optimisé (OBR) pendant 48 semaines. En raison des limites de l’étude, un bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 à la semaine 24. Cependant, un bénéfice attendu pour la population adolescente repose sur l’extrapolation des données adultes et pharmacocinétiques comparatives ( voir la section 5.2).

Chez les patients ayant reçu un traitement par ténofovir disoproxil ou placebo, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,004 et -0,809, et le score Z total de la DMO était de -0,866 et -0,584, respectivement, au départ. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient respectivement de -0,215 et -0,165 pour le score Z de la DMO du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour le score Z de la DMO totale du corps pour le ténofovir disoproxil et le placebo. Le taux moyen de gain de DMO était inférieur dans le groupe ténofovir disoproxil par rapport au groupe placebo. À la semaine 48, six adolescents du groupe du ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte importante de la DMO de la colonne vertébrale lombaire (définie comme une perte> 4%). Parmi les 28 patients recevant 96 semaines de traitement par le ténofovir disoproxil, les scores Z de la DMO ont diminué de -0,341 pour le rachis lombaire et de -0,458 pour l’ensemble du corps.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités de 2 à 12 ans avec une suppression virologique stable sous stavudine ou zidovudine ont été randomisés pour remplacer la stavudine ou la zidovudine par le ténofovir disoproxil (n = 48 ) ou continuer leur régime initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL. La différence dans la proportion de patients qui ont maintenu <400 copies / mL à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d’interruptions dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL à la semaine 48.

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les patients ayant reçu un traitement par le ténofovir disoproxil, la stavudine ou la zidovudine, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,034 et -0,498, et le score Z de la DMO globale du corps était respectivement de -0,471 et -0,386. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient 0,032 et 0,087 dans le score Z de la DMO au rachis lombaire, et -0,184 et -0,027 dans le score Z de la DMO totale du corps pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine, respectivement. Le taux moyen de gain osseux rachidien lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe traité par le ténofovir disoproxil et le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Le gain osseux total du corps était moindre dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil que dans le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Une personne traitée par le ténofovir disoproxil et aucune personne traitée par la stavudine ou la zidovudine a présenté une perte significative de DMO au rachis lombaire (> 4%) à la semaine 48. Les scores Z ont diminué de -0,012 pour le rachis lombal et de -0,338 ont été traités avec du ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les scores Z de la DMO n’ont pas été ajustés pour la taille et le poids.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés au ténofovir disoproxil ont abandonné en raison d’effets indésirables correspondant à une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au ténofovir disoproxil 104 semaines).

L’innocuité et l’efficacité de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 12 ans dans le traitement de l’infection par le VIH-1 n’ont pas été établies.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé emtricitabine / ténofovir disoproxil phosphate avec une capsule dure de 200 mg d’emtricitabine et un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil 245 mg a été établie après l’administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Après l’administration orale d’emtricitabine / ténofovir disoproxil à des sujets sains, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations maximales d’emtricitabine et de ténofovir sont observées dans le sérum dans les 0,5 à 3,0 heures suivant l’administration à jeun. L’administration d’emtricitabine / ténofovir disoproxil avec de la nourriture a entraîné un délai d’environ trois quarts d’heure pour atteindre les concentrations maximales de ténofovir et des augmentations de l’ASC et de la Cmax du ténofovir d’environ 35% et 15%, respectivement, avec une repas, par rapport à l’administration à jeun. Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence l’emtricitabine / ténofovir disoproxil avec de la nourriture.

Distribution

Après l’administration intraveineuse, le volume de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir était d’environ 1,4 l / kg et 800 ml / kg, respectivement. Après l’administration orale d’emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout le corps. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et indépendante de la concentration sur la plage de 0,02 à 200 μg / ml. La liaison protéique in vitro du ténofovir à la protéine plasmatique ou sérique était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, par rapport à la concentration de ténofovir comprise entre 0,01 et 25 μg / ml.

Biotransformation

Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comprend l’oxydation du groupement thiol pour former les diastéréoisomères 3′-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Des études in vitro ont déterminé que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. Ni l’emtricitabine ni le ténofovir n’ont inhibé le métabolisme des médicaments in vitro par l’intermédiaire des principales isoformes humaines du CYP450 impliquées dans la biotransformation des médicaments. De plus, l’emtricitabine n’inhibe pas l’uridine-5′-diphosphoglucuronyl transférase, l’enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins avec une récupération complète de la dose obtenue dans l’urine (environ 86%) et les fèces (environ 14%).

13% de la dose d’emtricitabine a été retrouvée dans l’urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine était en moyenne de 307 ml / min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose étant excrétée inchangée dans l’urine après l’administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir était en moyenne d’environ 307 ml / min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml / min, ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Ceci indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est d’environ 12 à 18 heures.

Personnes âgées

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

Le genre

L’emtricitabine et la pharmacocinétique du ténofovir sont semblables chez les hommes et les femmes.

Ethnicité

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été spécifiquement étudiée dans différents groupes ethniques.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescents (âgés de 12 à <18 ans) infectés par le VIH-1 ayant un poids corporel ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans. L’exposition au ténofovir chez ces patients recevant des doses quotidiennes orales de ténofovir disoproxil de 245 mg ou de 6,5 mg / kg de ténofovir disoproxil jusqu’à une dose maximale de 245 mg était semblable à celle observée chez les adultes recevant des doses uniquotidiennes de ténofovir disoproxil 245 mg . Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 2 ans.

En général, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les nourrissons, les enfants et les adolescents (âgés de 4 mois à 18 ans) est similaire à celle observée chez les adultes.

Insuffisance rénale

Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour l’emtricitabine et le ténofovir après l’administration concomitante de préparations séparées ou sous forme d’emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été principalement déterminés après l’administration de doses uniques de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale a été défini en fonction de la clairance initiale de la créatinine (CrCl) (fonction rénale normale lorsque CrCl> 80 ml / min, insuffisance légère avec CrCl = 50 – 79 ml / min, insuffisance modérée avec CrCl = 30 – 49 ml / min et une altération sévère avec CrCl = 10 – 29 ml / min).

L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine est passée de 12 (25%) μg · h / ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6%) μg · h / ml, 25 (23%) μg · h / ml et 34 (6%) μg · h / ml, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement.

L’exposition moyenne (% CV) au ténofovir est passée de 2 185 (12%) ng · h / ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3,064 (30%) ng · h / ml, 6,009 (42%) ng · h / ml et 15 985 (45%) ng · h / ml, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement.

L’augmentation de l’intervalle entre les doses d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée devrait entraîner des concentrations plasmatiques maximales plus élevées et des taux de C min plus faibles que chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, entre les expositions au médicament de dialyse, l’exposition au médicament a considérablement augmenté en l’espace de 72 heures à 53 (19%) μg · h / ml d’emtricitabine et plus de 48 heures à 42 857 (29%). / ml de ténofovir.

Une petite étude clinique a été menée pour évaluer l’innocuité, l’activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez des patients infectés par le VIH atteints d’insuffisance rénale. Un sous-groupe de patients avec une clairance initiale de la créatinine comprise entre 50 et 60 ml / min, recevant une dose une fois par jour, a présenté une augmentation de 2 à 4 fois de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale n’a pas été étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour formuler des recommandations de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les sujets non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique. En général, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB était similaire à celle observée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été modifiée de façon substantielle chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique, ce qui laisse supposer qu’aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) du ténofovir Cmax et de l’ASC0 were étaient de 223 (34,8%) ng / ml et de 2 050 (50,8%) ng.h / ml, respectivement, chez les sujets normaux comparativement à 289 (46,0%) ng / ml et 2,310 (43,5%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et 305 (24,8%) ng / ml et 2740 (44,0%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Emtricitabine

Les données non cliniques sur l’emtricitabine ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction et le développement.

Ténofovir disoproxil

Les études pharmacologiques d’innocuité non cliniques sur le ténofovir disoproxil ne révèlent aucun risque particulier pour les humains. Des études de toxicité à doses répétées chez des rats, des chiens et des singes à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinents pour l’utilisation clinique incluent une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique en phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant l’ostéomalacie (singe) et la DMO réduite (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes rats et chiens adultes s’est produite à des expositions ≥ 5 fois l’exposition chez les patients pédiatriques ou adultes; une toxicité osseuse est survenue chez des singes infectés juvéniles à de très fortes expositions après administration sous-cutanée (exposition ≥ 40 fois chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué qu’il y avait une diminution de l’absorption intestinale du phosphate liée à la substance avec une réduction secondaire possible de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le test de lymphome de souris in vitro , des résultats équivoques dans l’une des souches utilisées dans le test d’Ames et des résultats faiblement positifs dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un essai de micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Les études de cancérogénicité par voie orale chez le rat et la souris n’ont révélé qu’une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Ces tumeurs sont peu susceptibles d’être pertinentes pour les humains.

Les études de toxicité pour la reproduction chez les rats et les lapins n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des petits dans une étude de toxicité péri et postnatale à des doses toxiques pour la mère.

Combinaison d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil

Les études de génotoxicité et de toxicité à doses répétées d’un mois ou moins avec la combinaison de ces deux composants n’ont trouvé aucune exacerbation des effets toxicologiques par rapport aux études avec les composants séparés.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

La cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Talc

Silice colloïdale hydrophobe

Stéarate de magnésium

Film-revêtement

Alcool polyvinylique

Le dioxyde de titane

Macrogol

Talc

Lac indigo carmin aluminium (E 132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Conserver au-dessous de 30 ° C après la première ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec bouchon en polypropylène résistant aux enfants et thermoscellage par induction (avec feuille d’aluminium) contenant 30 comprimés pelliculés et un dessiccateur de gel de silice (dans un contenant en PEHD).

Les tailles d’emballage suivantes sont disponibles:

Les cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et des cartons extérieurs contenant 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Ouvrez les bouteilles en appuyant sur le capuchon d’épreuve pour enfants et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

7. Titulaire de l’autorisation

Zentiva, ks

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1148/001

EU / 1/16/1148/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

9 novembre 2016

10. Date de révision du texte

14/09/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.