Elvanse 20mg capsules, dur


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Elvanse 20 mg capsules, dur.

Elvanse 30 mg capsules, dur.

Elvanse 40 mg capsules, dur.

Elvanse 50 mg capsules, dur.

Elvanse 60 mg capsules, dur.

Elvanse 70 mg capsules, dur.

2. Composition qualitative et quantitative

20 mg Capsules: Chaque capsule contient 20 mg de dimesylate de lisdexamfétamine, équivalent à 5,9 mg de dexamfétamine.

Capsules de 30 mg: Chaque gélule contient 30 mg de dimesylate de lisdexamfétamine, soit 8,9 mg de dexamfétamine.

Capsules de 40 mg: Chaque capsule contient 40 mg de dimesylate de lisdexamfétamine, équivalent à 11,9 mg de dexamfétamine.

Capsules de 50 mg: Chaque capsule contient 50 mg de dimesylate de lisdexamfétamine, soit 14,8 mg de dexamfétamine.

60 mg Capsules: Chaque capsule contient 60 mg de dimesylate de lisdexamfétamine, soit 17,8 mg de dexamfétamine.

Capsules à 70 mg: Chaque capsule contient 70 mg de dimesylate de lisdexamfétamine, soit 20,8 mg de dexamfétamine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule, dure.

Capsule Elvanse 20 mg: corps opaque ivoire et capuchon opaque ivoire, imprimé «S489» et «20 mg» à l’encre noire.

Capsule Elvanse 30 mg: corps opaque blanc et capuchon opaque rose, imprimé «S489» et «30 mg» à l’encre noire.

Capsule Elvanse 40 mg: corps blanc opaque et capuchon opaque bleu / vert, imprimé «S489» et «40 mg» à l’encre noire.

Capsule Elvanse 50 mg: corps blanc opaque et capuchon opaque bleu, imprimé «S489» et «50 mg» à l’encre noire.

Capsule Elvanse 60 mg: corps opaque bleu aqua et capuchon opaque bleu aqua, imprimé «S489» et «60 mg» à l’encre noire.

Capsule Elvanse 70 mg: corps opaque bleu et capuchon opaque rose, imprimé «S489» et «70 mg» à l’encre noire.

Chaque capsule mesure environ 16 mm de long et 6 mm de large.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Elvanse est indiqué dans le cadre d’un programme complet de traitement du trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH) chez les enfants âgés de 6 ans et plus lorsque la réponse au traitement antérieur au méthylphénidate est jugée cliniquement inadéquate.

Le traitement doit être sous la supervision d’un spécialiste des troubles du comportement de l’enfance et / ou de l’adolescent. Le diagnostic doit être effectué selon les critères du DSM ou les directives de l’ICD et doit être basé sur un historique complet et une évaluation du patient. Le diagnostic ne peut être fait uniquement sur la présence d’un ou de plusieurs symptômes.

L’étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue et il n’existe pas de test diagnostique unique. Un diagnostic adéquat nécessite l’utilisation de ressources médicales, spécialisées, psychologiques, éducatives et sociales.

Un programme de traitement complet comprend généralement des mesures psychologiques, éducatives et sociales ainsi que la pharmacothérapie et vise à stabiliser les enfants avec un syndrome comportemental caractérisé par des symptômes pouvant inclure des antécédents chroniques de courte durée, distractibilité, labilité émotionnelle, impulsivité, hyperactivité modérée à sévère , signes neurologiques mineurs et EEG anormal. L’apprentissage peut ou peut ne pas être altéré.

Elvanse n’est pas indiqué chez tous les enfants atteints de TDAH et la décision d’utiliser le médicament doit être fondée sur une évaluation très approfondie de la gravité et de la chronicité des symptômes de l’enfant en fonction de son âge et de son abus, détournement ou détournement.

Un placement éducatif approprié est essentiel et une intervention psychosociale est généralement nécessaire. L’utilisation d’Elvanse doit toujours être utilisée de cette manière selon l’indication autorisée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un spécialiste approprié des troubles du comportement de l’enfance et / ou de l’adolescent.

Posologie

Le dosage doit être individualisé en fonction des besoins thérapeutiques et de la réponse du patient. Une titration prudente de la dose est nécessaire au début du traitement par Elvanse.

La dose initiale est de 30 mg pris une fois par jour le matin. Lorsque, de l’avis du clinicien, une dose initiale plus faible est appropriée, les patients peuvent commencer un traitement par 20 mg une fois par jour le matin.

La dose peut être augmentée par paliers de 10 ou 20 mg, à intervalles d’environ une semaine. Elvanse doit être administré par voie orale au dosage efficace le plus bas.

La dose maximale recommandée est de 70 mg / jour; des doses plus élevées n’ont pas été étudiées.

Le traitement doit être arrêté si les symptômes ne s’améliorent pas après un ajustement posologique approprié sur une période d’un mois. Si une aggravation paradoxale des symptômes ou d’autres événements indésirables intolérables se produisent, la posologie doit être réduite ou interrompue.

Méthode d’administration

Elvanse peut être pris avec ou sans nourriture.

Elvanse peut être avalé entier, ou la capsule ouverte et le contenu entier vidé et mélangé avec un aliment mou comme du yogourt ou dans un verre d’eau ou de jus d’orange. Si le contenu comprend de la poudre compactée, une cuillère peut être utilisée pour séparer la poudre dans l’aliment ou le liquide mou. Le contenu doit être agité jusqu’à dispersion complète. Le patient doit consommer immédiatement le mélange entier d’aliments mous ou de liquide; il ne devrait pas être stocké. L’ingrédient actif se dissout complètement une fois dispersé; cependant, un film contenant les ingrédients inactifs peut rester dans le verre ou le récipient une fois que le mélange est consommé.

Le patient ne doit pas prendre moins d’une capsule par jour et une seule capsule ne doit pas être divisée.

Dans le cas d’une dose manquée, le dosage d’Elvanse peut reprendre le jour suivant. Les doses de l’après-midi doivent être évitées en raison du risque d’insomnie.

Évaluation pré-traitement

Avant de prescrire, il est nécessaire d’effectuer une évaluation de base de l’état cardiovasculaire d’un patient, y compris la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Une histoire complète devrait documenter les médicaments concomitants, les troubles et symptômes médicaux et psychiatriques comorbides passés et présents, les antécédents familiaux de mort subite cardiaque / inexpliquée et l’enregistrement précis de la taille et du poids avant traitement sur une courbe de croissance (voir section 4.3 et section 4.4).

En accord avec les autres stimulants, le potentiel d’abus, de mauvaise utilisation ou de détournement d’Elvanse doit être pris en compte avant de prescrire (voir rubrique 4.4).

Surveillance continue

La croissance, l’état psychiatrique et l’état cardiovasculaire doivent être surveillés en permanence (voir également rubrique 4.4).

• La tension artérielle et le pouls doivent être enregistrés sur un graphique centile à chaque ajustement de la dose et au moins tous les six mois.

• La taille, le poids et l’appétit doivent être notés au moins tous les six mois avec maintien d’une courbe de croissance.

• Le développement de novo ou l’aggravation de troubles psychiatriques préexistants doit être surveillé à chaque ajustement de la dose, puis au moins tous les six mois et à chaque visite.

Les patients doivent être surveillés pour le risque de détournement, d’abus et d’abus d’Elvanse.

Utilisation à long terme

Le traitement pharmacologique du TDAH peut être nécessaire pendant de longues périodes. Le médecin qui décide d’utiliser Elvanse pendant une période prolongée (plus de 12 mois) doit réévaluer l’utilité d’Elvanse au moins une fois par an et envisager des périodes d’essai pour évaluer le fonctionnement du patient sans pharmacothérapie, de préférence pendant les vacances scolaires.

Adultes

Chez les adolescents dont les symptômes persistent à l’âge adulte et qui ont montré un bénéfice certain du traitement, il peut être approprié de poursuivre le traitement jusqu’à l’âge adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Enfants de moins de 6 ans

Elvanse ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans. L’innocuité et l’efficacité de ce groupe d’âge n’ont pas été établies.

Personnes âgées

La clairance de la dexamfétamine étant réduite chez les personnes âgées, un ajustement de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

En raison d’une clairance réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 15 à <30 mL / min / 1,73 m 2 ou CrCl <30 mL / min), la dose maximale ne doit pas dépasser 50 mg / jour. Une réduction supplémentaire de la posologie doit être envisagée chez les patients dialysés. La lisdexamfétamine et la dexamfétamine ne sont pas dialysables.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux amines sympathomimétiques ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) ou dans les 14 jours suivant le traitement par IMAO (une crise hypertensive peut survenir, voir rubrique 4.5).

Hyperthyroïdie ou thyréotoxicose.

Etats agités

Maladie cardiovasculaire symptomatique.

Artériosclérose avancée.

Hypertension modérée à sévère.

Glaucome.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Abus et dépendance

Les stimulants, y compris Elvanse, présentent un potentiel d’abus, de mauvaise utilisation, de dépendance ou de détournement à des fins non thérapeutiques que les médecins devraient prendre en compte lorsqu’ils prescrivent ce produit. Les stimulants doivent être prescrits avec prudence aux patients ayant des antécédents de toxicomanie ou de dépendance.

La tolérance, la dépendance psychologique extrême et l’invalidité sociale grave ont eu lieu avec l’abus de stimulants. Il y a des rapports de patients qui ont augmenté la dose d’amfetamine à des niveaux beaucoup plus hauts que recommandés; l’arrêt brusque après une administration prolongée à forte dose entraîne une fatigue extrême et une dépression mentale. Des changements sont également notés sur l’EEG de sommeil. Les manifestations d’intoxication chronique par les amfétamines peuvent inclure des dermatoses sévères, une insomnie marquée, de l’irritabilité, de l’hyperactivité et des changements de personnalité. La manifestation la plus grave de l’intoxication chronique est la psychose, souvent indiscernable cliniquement de la schizophrénie.

Evénements indésirables cardiovasculaires

Mort subite chez les patients présentant des anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou d’autres problèmes cardiaques graves

Enfants et adolescents: Des cas de mort subite ont été rapportés chez des enfants et des adolescents prenant des stimulants du système nerveux central, y compris ceux ayant des anomalies cardiaques structurelles ou d’autres problèmes cardiaques graves. Bien que certains problèmes cardiaques graves comportent un risque accru de mort subite, les stimulants ne doivent généralement pas être utilisés chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles graves connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d’autres problèmes cardiaques graves susceptibles de les aggraver. vulnérabilité aux effets sympathomimétiques d’un médicament stimulant.

Adultes: Des décès subits, un accident vasculaire cérébral et un infarctus du myocarde ont été signalés chez des adultes prenant des stimulants aux doses habituelles pour le TDAH. Bien que le rôle des stimulants chez ces adultes soit également inconnu, les adultes sont plus susceptibles que les enfants d’avoir de graves anomalies cardiaques structurelles, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une coronaropathie ou d’autres problèmes cardiaques graves. Les adultes atteints de telles anomalies ne devraient généralement pas être traités avec des médicaments stimulants.

Hypertension et d’autres conditions cardio-vasculaires

Les médicaments stimulants provoquent une augmentation modeste de la pression artérielle moyenne (environ 2-4 mmHg) et de la fréquence cardiaque moyenne (environ 3-6 bpm), et les individus peuvent avoir des augmentations plus importantes. Bien que les changements moyens seuls ne devraient pas avoir de conséquences à court terme, tous les patients doivent être surveillés pour des changements plus importants de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. La prudence est indiquée dans le traitement des patients dont les conditions médicales sous-jacentes pourraient être compromises par une augmentation de la pression artérielle ou du rythme cardiaque, par exemple ceux présentant une hypertension préexistante, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou une arythmie ventriculaire.

L’utilisation d’Elvanse est contre-indiquée chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire symptomatique ainsi que chez les patients présentant une hypertension modérée à sévère (voir rubrique 4.3).

Cardiomyopathie

Une cardiomyopathie a été rapportée avec une utilisation chronique d’amfétamine. Il a également été signalé avec Elvanse.

Évaluation de l’état cardiovasculaire chez les patients traités avec des médicaments stimulants

Tous les patients qui sont envisagés pour un traitement par stimulants doivent avoir des antécédents soignés (y compris l’évaluation des antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmie ventriculaire) et un examen physique pour évaluer la présence d’une maladie cardiaque et recevoir une évaluation cardiaque supplémentaire si les résultats suggérer une telle maladie (p. ex., électrocardiogramme ou échocardiogramme). Les patients qui développent des symptômes tels qu’une douleur thoracique d’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque au cours d’un traitement stimulant doivent subir une évaluation cardiaque rapide.

Evénements indésirables psychiatriques

Psychose préexistante

L’administration de stimulants peut exacerber les symptômes de troubles du comportement et de troubles de la pensée chez les patients présentant des troubles psychotiques préexistants.

Maladie bipolaire

Des précautions particulières doivent être prises en utilisant des stimulants pour traiter les patients atteints de TDAH présentant un trouble bipolaire comorbide en raison du risque d’induction d’un épisode mixte / maniaque chez ces patients. Avant d’initier un traitement avec un stimulant, les patients présentant des symptômes dépressifs comorbides doivent faire l’objet d’un dépistage adéquat afin de déterminer s’ils présentent un risque de trouble bipolaire; un tel dépistage devrait inclure des antécédents psychiatriques détaillés, y compris des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Émergence de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Les symptômes psychotiques ou maniaques émergents du traitement, par exemple les hallucinations, la pensée délirante ou la manie chez les enfants et les adolescents sans antécédents de maladie psychotique ou de manie peuvent être causés par des stimulants aux doses habituelles. Si de tels symptômes apparaissent, il faut envisager un rôle causal possible du stimulant, et l’arrêt du traitement peut être approprié.

Agression

Un comportement agressif ou une hostilité est souvent observé chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH, et a été rapporté dans les essais cliniques et l’expérience post-commercialisation de certains médicaments indiqués pour le traitement du TDAH, y compris Elvanse. Les stimulants peuvent provoquer un comportement agressif ou de l’hostilité. Les patients commençant un traitement pour le TDAH doivent être surveillés pour l’apparition ou l’aggravation du comportement agressif ou de l’hostilité.

Tics

Les stimulants ont été signalés comme exacerbant les tics moteurs et phoniques et le syndrome de Tourette. Par conséquent, l’évaluation clinique des tics et du syndrome de Tourette chez les enfants et leurs familles devrait précéder l’utilisation de médicaments stimulants.

Suppression à long terme de la croissance (taille et poids)

Les stimulants ont été associés à un ralentissement du gain de poids et à une réduction de la taille atteinte. La croissance doit être surveillée pendant le traitement avec des stimulants, et les patients qui ne grandissent pas ou ne prennent pas de poids comme prévu peuvent avoir besoin d’interrompre leur traitement. La taille, le poids et l’appétit doivent être enregistrés au moins tous les 6 mois.

Dans une étude contrôlée chez des patients âgés de 6 à 17 ans, les variations moyennes du poids corporel (SD) après sept semaines étaient de -2,35 (2,084) kg pour Elvanse, +0,87 (1,102) kg pour le placebo et -1,36 (1,552) kg pour chlorhydrate de méthylphénidate.

Saisies

Il existe des preuves cliniques que les stimulants peuvent abaisser le seuil convulsif chez les patients ayant des antécédents de crise, chez les patients présentant des anomalies EEG antérieures en l’absence de convulsions, et très rarement chez les patients sans antécédent de crise épileptique. En présence de nouvelles crises d’épilepsie ou d’aggravation, le médicament doit être arrêté.

Perturbation visuelle

Des difficultés d’accommodation et une vision floue ont été rapportées avec un traitement par stimulant.

Prescription et distribution

La plus petite quantité possible d’Elvanse doit être prescrite ou distribuée afin de minimiser le risque de surdosage possible par le patient.

Utiliser avec d’autres médicaments sympathomimétiques

Elvanse doit être utilisé avec prudence chez les patients qui utilisent d’autres médicaments sympathomimétiques (voir rubrique 4.5).

Utiliser chez les adultes

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies pour la poursuite systématique du traitement après l’âge de 18 ans. Si le retrait du traitement n’a pas été couronné de succès lorsqu’un adolescent a atteint l’âge de 18 ans, un traitement prolongé à l’âge adulte peut être nécessaire. La nécessité de poursuivre le traitement de ces adultes devrait être revue régulièrement et entreprise chaque année.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Inhibition de l’enzyme in vitro

Des expériences in vitro avec des microsomes humains indiquent une inhibition mineure du CYP2D6 par l’amfétamine et une inhibition mineure du CYP1A2, 2D6 et 3A4 par un ou plusieurs métabolites. Bien que la signification clinique de cette interaction soit probablement minime, il convient d’envisager la possibilité d’administrer des médicaments métabolisés par ces voies.

Agents dont les taux sanguins peuvent être affectés par Elvanse

Guanfacine à libération prolongée: Dans une étude d’interaction médicamenteuse, l’administration d’une guanfacine à libération prolongée en association avec Elvanse a induit une augmentation de 19% des concentrations plasmatiques maximales de guanfacine, tandis que l’exposition (aire sous la courbe) augmentait de 7%. Ces petits changements ne devraient pas avoir de signification clinique. Dans cette étude, aucun effet sur l’exposition à la dexamfétamine n’a été observé après l’administration concomitante de guanfacine à libération prolongée et d’Elvanse.

Venlafaxine à libération prolongée: Dans une étude d’interaction médicamenteuse, l’administration de 225 mg de venlafaxine à libération prolongée, un substrat du CYP2D6 associé à 70 mg d’Elvanse, a entraîné une diminution de 9% de la C max et une diminution de 17% de l’ASC du métabolite actif actif. -méthylvenlafaxine et une augmentation de 10% de la Cmax et une augmentation de 13% de l’ASC de la venlafaxine. La dexamfétamine peut être un inhibiteur faible du CYP2D6. La lisdexamfétamine n’a aucun effet sur l’ASC et la C max du composé de la venlafaxine et de l’o-desméthylvenlafaxine. Ces petits changements ne devraient pas avoir de signification clinique. Dans cette étude, aucun effet sur l’exposition à la dexamfétamine n’a été observé après l’administration concomitante de venlafaxine à libération prolongée et d’Elvanse.

Agents et états qui modifient le pH urinaire et ont un impact sur l’excrétion urinaire et la demi-vie de l’amfétamine

L’acide ascorbique et d’autres agents et états (diurétiques thiazidiques, régimes riches en protéines animales, diabète, acidose respiratoire) qui acidifient l’urine augmentent l’excrétion urinaire et diminuent la demi-vie de l’amfétamine. Le bicarbonate de sodium et d’autres agents et conditions (régimes riches en fruits et légumes, infections des voies urinaires et vomissements) qui alcalinisent l’urine diminuent l’excrétion urinaire et prolongent la demi-vie de l’amfétamine.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

L’amfétamine ne doit pas être administrée pendant ou dans les 14 jours suivant l’administration d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), car elle peut augmenter la libération de norépinéphrine et d’autres monoamines. Cela peut causer des maux de tête sévères et d’autres signes de crise hypertensive. Une variété d’effets neurologiques toxiques et d’hyperpyrexie maligne peuvent survenir, parfois avec des conséquences fatales (voir rubrique 4.3).

Médicaments sérotoninergiques

Le syndrome sérotoninergique est rarement associé à l’utilisation d’amphétamines comme Elvanse, en association avec des médicaments sérotoninergiques, y compris des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la sérotonine et de la réabsorption de la noradrénaline (IRSN). Il a également été rapporté en association avec une surdose d’amphétamines, y compris Elvanse (voir la section 4.9).

Les agents dont les effets peuvent être réduits par les amfétamines

Antihypertenseurs: Les amfétamines peuvent diminuer l’efficacité de la guanéthidine ou d’autres médicaments antihypertenseurs.

Les agents dont les effets peuvent être potentialisés par les amfétamines

Les amfétamines potentialisent l’effet analgésique des analgésiques narcotiques.

Les agents qui peuvent réduire les effets des amfétamines

Chlorpromazine: La chlorpromazine bloque les récepteurs de la dopamine et de la noradrénaline, inhibant ainsi les effets stimulants centraux des amfétamines.

Haloperidol: Haloperidol bloque les récepteurs de la dopamine, inhibant ainsi les effets stimulants centraux des amfetamines.

Carbonate de lithium: Les effets anorexigènes et stimulants des amfétamines peuvent être inhibés par le carbonate de lithium.

Utiliser avec de l’alcool

Les données sur l’interaction possible avec l’alcool sont limitées.

Interactions médicament / médicament de laboratoire

Les amfétamines peuvent causer une élévation significative des taux de corticostéroïdes plasmatiques. Cette augmentation est la plus grande dans la soirée. L’amfétamine peut interférer avec les déterminations de stéroïdes urinaires.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées d’Elvanse chez les femmes enceintes. La dexamfétamine, le métabolite actif de la lisdexamfétamine, traverse le placenta.

Le dimesylate de lisdexamfétamine n’a eu aucun effet sur le développement embryofoetal ou la survie lorsqu’il est administré par voie orale à des rates et des lapines gravides (voir rubrique 5.3). L’administration de dimésylate de lisdexamfétamine à des rats juvéniles a été associée à des réductions des mesures de croissance à des expositions cliniquement pertinentes.

Le médecin devrait discuter du traitement par Elvanse avec des patientes ayant commencé leurs règles. Elvanse ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Les amfétamines sont excrétées dans le lait maternel. Elvanse ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

L’amfétamine n’a montré aucun effet nocif sur la fertilité dans une étude chez le rat (voir rubrique 5.3). L’effet d’Elvanse sur la fertilité humaine n’a pas été étudié.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Elvanse peut causer des étourdissements, de la somnolence et des troubles visuels, y compris des difficultés d’accommodation, une diplopie et une vision floue. Ceux-ci pourraient avoir une influence modérée sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Les patients doivent être avertis de ces effets possibles et doivent être avertis que s’ils sont affectés, ils doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu du paragraphe 5a du Road Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

• Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire.

• Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte.

• Conduire sous l’influence de ce médicament est une infraction.

• Cependant, vous ne commettrez pas d’infraction (appelée «défense statutaire») si:

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical et

o Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament et

o Cela n’affectait pas votre capacité à conduire en toute sécurité.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables observés avec le traitement par Elvanse reflètent principalement les effets secondaires généralement associés à l’utilisation de stimulants. Les réactions défavorables très communes incluent l’appétit diminué, l’insomnie, la bouche sèche, le mal de tête, la douleur abdominale supérieure, et le poids diminué.

Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau suivant présente tous les effets indésirables d’après les essais cliniques et les déclarations spontanées.

Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie de fréquence utilisée ci-après:

Très commun (≥ 1/10)

Commun (≥ 1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence non connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Un astérisque (*) indique que des informations supplémentaires sur les effets indésirables respectifs sont fournies sous le tableau.

Système / Classe d’organe

Réaction indésirable

Enfants

(6 à 12 ans)

Adolescents

(13 à 17 ans)

Adultes

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Hypersensibilité

Rare

Rare

Rare

Métabolisme et troubles nutritionnels

Diminution de l’appétit

Très commun

Très commun

Très commun

Troubles psychiatriques

*Insomnie

Très commun

Très commun

Très commun

Agitation

Rare

Rare

Commun

Anxiété

Rare

Commun

Commun

Logorrhée

Rare

Rare

Rare

La libido a diminué

N’est pas applicable

Non reporté

Commun

Dépression

Rare

Commun

Rare

Tic

Commun

Rare

Rare

Affecter la labilité

Commun

Rare

Commun

Dysphorie

Rare

Rare

Rare

Euphorie

Fréquence non connue

Rare

Rare

Hyperactivité psychomotrice

Rare

Rare

Commun

Bruxisme

Rare

Rare

Commun

Dermatillomanie

Rare

Rare

Rare

Épisodes psychotiques

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Fréquence non connue

La manie

Rare

Rare

Rare

Hallucination

Rare

Rare

Fréquence non connue

Agression

Commun

Rare

Fréquence non connue

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Très commun

Très commun

Très commun

Vertiges

Commun

Commun

Commun

Agitation

Rare

Commun

Commun

Tremblement

Rare

Commun

Commun

Somnolence

Commun

Commun

Rare

Saisie

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Dyskinésie

Rare

Rare

Rare

Dysgueusie

Rare

Rare

Rare

Troubles oculaires

Vision floue

Rare

Fréquence non connue

Rare

Mydriasis

Rare

Rare

Fréquence non connue

Troubles cardiaques

Tachycardie

Commun

Commun

Commun

Palpitation

Rare

Commun

Commun

Cardiomyopathie

Fréquence non connue

Rare

Fréquence non connue

Troubles vasculaires

Phénomène de raynaud

Rare

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Rare

Commun

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

Bouche sèche

Commun

Commun

Très commun

La diarrhée

Commun

Commun

Commun

Constipation

Commun

Rare

Commun

Douleur abdominale supérieure

Très commun

Commun

Commun

La nausée

Commun

Commun

Commun

Vomissement

Commun

Commun

Rare

Troubles hépatobilaires

* Hépatite éosinophile

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose

Rare

Rare

Commun

Urticaire

Rare

Rare

Rare

Téméraire

Commun

Rare

Rare

* Angioedème

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Fréquence non connue

* Syndrome de Stevens-Johnson

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Fréquence non connue

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile

N’est pas applicable

Rare

Commun

Troubles généraux et conditions du site d’administration

Douleur de poitrine

Rare

Rare

Commun

Irritabilité

Commun

Commun

Commun

Fatigue

Commun

Commun

Commun

Se sentir nerveux

Rare

Commun

Commun

Pyrexie

Commun

Commun

Rare

Enquêtes

La pression artérielle a augmenté

Rare

Rare

Commun

* Poids diminué

très commun

très commun

Commun

Description des effets indésirables sélectionnés

Insomnie

Comprend l’insomnie, l’insomnie initiale, l’insomnie moyenne et l’insomnie terminale.

Poids diminué

Dans un essai contrôlé de 4 semaines chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, la perte de poids moyenne entre le début et la fin de l’étude était de 0,4, 0,9 et 1,1 kg chez les patients recevant respectivement 30 mg, 50 mg et 70 mg d’Elvanse , comparativement à un gain de poids de 0,5 kg chez les patients recevant le placebo. Des doses plus élevées ont été associées à une perte de poids plus importante avec 4 semaines de traitement. Un suivi attentif du poids chez les enfants âgés de 6 à 12 ans ayant reçu Elvanse pendant 12 mois suggère qu’un traitement continu (traitement de 7 jours par semaine tout au long de l’année) ralentit le taux de croissance mesuré par le poids corporel changement moyen normalisé selon le sexe par rapport aux valeurs initiales en percentile de -13,4 sur 1 an. Les percentiles moyens au départ (n = 271) et 12 mois (n = 146) étaient de 60,9 et 47,2, respectivement.

Dans un essai contrôlé de 4 semaines sur Elvanse chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, la perte de poids moyenne entre le début et la fin de l’étude était de 1,2, 1,9 et 2,3 kg chez les patients recevant respectivement 30 mg, 50 mg et 70 mg d’Elvanse, comparativement à un gain de poids de 0,9 kg chez les patients recevant le placebo. Un suivi attentif du poids chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans ayant reçu Elvanse pendant 12 mois suggère qu’un traitement continu (traitement de 7 jours par semaine tout au long de l’année) ralentit le taux de croissance mesuré par le poids corporel changement moyen normalisé selon le sexe par rapport aux valeurs initiales en percentile de -6,5 sur 1 an. Les percentiles moyens au départ (n = 265) et 12 mois (n = 156) étaient de 66,0 et 61,5, respectivement.

Chez les enfants et les adolescents (âgés de 6 à 17 ans) ayant reçu Elvanse pendant deux ans, une surveillance attentive du poids a suggéré que des médicaments cohérents (c.-à-d. 7 jours par semaine pendant les deux années) entraînaient un ralentissement de la croissance . Chez les enfants et les adolescents, les percentiles de poids moyens et écarts-types (SD) au départ (n = 314) et 24 mois (semaine 104, n = 189) étaient respectivement de 65,4 (SD 27,11) et 48,2 (SD 29,94). La variation moyenne normalisée selon l’âge et le sexe par rapport aux valeurs initiales en percentile sur 2 ans était de -16,9 (ET17,33).

Hépatite éosinophile

Aucun cas n’a été signalé dans les études cliniques.

Angioedème

Aucun cas n’a été signalé dans les études cliniques.

Syndrome de Stevens-Johnson

Aucun cas n’a été signalé dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune (Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

La libération prolongée de dexamfétamine après l’administration d’Elvanse doit être envisagée lors du traitement de patients ayant un surdosage.

Les manifestations de surdosage aigu d’amfétamines comprennent l’agitation, les tremblements, l’hyperréflexie, la respiration rapide, la confusion, l’assautisme, les hallucinations, les états de panique, l’hyperpyrexie et la rhabdomyolyse. La fatigue et la dépression suivent généralement la stimulation du système nerveux central. Les effets cardiovasculaires comprennent les arythmies, l’hypertension ou l’hypotension et l’effondrement circulatoire. Les symptômes gastro-intestinaux comprennent des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des crampes abdominales. L’empoisonnement mortel est habituellement précédé de convulsions et de coma.

La prise en charge de l’intoxication aiguë par l’amfétamine est largement symptomatique et comprend le lavage gastrique, l’administration de charbon actif, l’administration d’un cathartique et la sédation. L’acidification de l’urine augmente l’excrétion d’amfétamine, mais on croit qu’elle augmente le risque d’insuffisance rénale aiguë en présence de myoglobinurie. Si une hypertension aiguë sévère complique le surdosage d’amfétamine, l’administration intraveineuse de phentolamine a été suggérée. Cependant, une baisse graduelle de la pression artérielle se produira habituellement lorsque la sédation sera suffisante.

La lisdexamfétamine et la dexamfétamine ne sont pas dialysables.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Sympathomimétiques à action centrale, code ATC: N06 BA12.

Mécanisme d’action

Elvanse est un promédicament pharmacologiquement inactif. Après administration orale, la lisdexamfétamine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal et hydrolysée principalement par les globules rouges en dexamfétamine, responsable de l’activité du médicament.

Les amfétamines sont des amines sympathomimétiques non catécholaminiques ayant une activité stimulante sur le SNC. Le mode d’action thérapeutique de l’amfétamine dans le TDAH n’est pas entièrement établi, mais on pense qu’il est dû à sa capacité à bloquer la recapture de la norépinéphrine et de la dopamine dans le neurone présynaptique et à augmenter la libération de ces monoamines dans l’espace extraneuronal. Le promédicament, la lisdexamfétamine, ne se lie pas aux sites responsables de la recapture de la norépinéphrine et de la dopamine in vitro .

Efficacité clinique et sécurité

Les effets d’Elvanse dans le traitement du TDAH ont été démontrés dans trois essais contrôlés chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, trois études contrôlées chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, trois études contrôlées chez des enfants et des adolescents (6 à 17 ans), et quatre essais contrôlés chez des adultes répondant aux critères du DSM-IV-TR pour le TDAH.

Dans les études cliniques conduites chez les enfants et les adultes, les effets d’Elvanse étaient en cours à 13 heures après l’administration chez les enfants et à 14 heures chez les adultes lorsque le produit était pris une fois par jour le matin.

Population pédiatrique

Trois cent trente-six patients âgés de 6-17 ans ont été évalués dans l’étude pivot de phase 3 européenne SPD489-325. Dans cette étude randomisée en double aveugle, dose-optimisée, contrôlée contre placebo et contrôle actif de sept semaines, Elvanse a montré une efficacité significativement supérieure à celle du placebo.

L’échelle d’évaluation du TDAH est une mesure des principaux symptômes du TDAH. La réduction moyenne ajustée du placebo par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par Elvanse sur le score total ADHD-RS-IV était de 18,6 (p <0,001). À chaque visite de traitement et à Endpoint, les pourcentages de sujets répondant à des critères de réponse prédéfinis (une réduction ≥ 30% du score total ADHD-RS-IV et une valeur CGI-I de 1 ou 2) étaient significativement plus élevés (p <0,001) pour Elvanse par rapport au placebo. Le point final de cette étude est défini dans le tableau 1. Les résultats étaient également significativement plus élevés pour Elvanse par rapport au placebo lorsque les composants individuels des critères de réponse ont été évalués. En outre, les scores moyens pour les symptômes du TDAH après l’arrêt du traitement n’ont pas dépassé les scores de base avant le traitement, indiquant qu’il n’y avait pas d’effet rebond.

En plus d’une réduction des symptômes, des études cliniques ont démontré qu’Elvanse améliore significativement les résultats fonctionnels. Plus précisément, dans l’étude SPD489-325, 75,0% des sujets traités par Elvanse présentaient une amélioration (définie comme «très améliorée» ou «très améliorée») sur l’échelle d’évaluation Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) comparativement à 14,2% dans le groupe placebo. (p <0,001).

Elvanse a montré une amélioration significative de la performance des enfants dans la performance scolaire, mesurée par l’instrument de qualité de vie liée à la santé, formulaire de rapport parent du domaine d’accomplissement Child-Child Health and Illness Profile-Child Edition (CHIP-CE: PRF). Elvanse a montré une amélioration significative par rapport aux valeurs initiales par rapport au placebo (Elvanse: 9,4 versus Placebo -1,1) avec une différence moyenne entre les deux groupes de traitement de 10,5 (p <0,001).

Tableau 1: Résultats des résultats de l’étude SPD489-325 à l’extrémité 1 (ensemble d’analyse complet)

Lisdexamfetamine dimesylate

Placebo

Chlorhydrate de méthylphénidate

Changement du score total ADHD-RS IV

Moyenne carrée au moins

-24.3

-5,7

-18,7

Taille de l’effet (versus Placebo)

1.804

N / A

1.263

Valeur P (versus Placebo)

<0,001

N / A

<0,001

Répondeurs ADHD-RS-IV

Patients montrant une réponse 2

83,7% (87/104)

22,6% (24/106)

68,2% (73/107)

Différence de réponse par rapport au placebo

61,0

N / A

45,6

Valeur P (versus Placebo)

<0,001

N / A

<0,001

Répondeurs CGI-I

Patients montrant l’amélioration 3

75,0% (78/104)

14,2% (15/106)

58,9% (63/107)

Différence d’amélioration par rapport au placebo

60,8

N / A

44,7

Valeur P (versus Placebo)

<0,001

N / A

<0,001

Changement dans CHIP-CE: Domaine d’accomplissement PRF

Moyenne carrée au moins

9.4

-1,1

6.4

Taille de l’effet (versus Placebo)

1.280

N / A

0,912

Valeur P (versus Placebo)

<0,001

N / A

<0,001

1 Endpoint = la dernière visite post-traitement de la période d’optimisation de la dose ou de maintien de la dose en cours de traitement (visites 1-7) avec une valeur valide

2 La réponse est définie comme un pourcentage de réduction de la ligne de base de la note totale TDAH-RS-IV ≥ 30%

3 Amélioration (“très amélioré” ou “beaucoup amélioré”)

Des résultats similaires pour ADHD-RS et CGI-I ont été montrés dans deux études contrôlées contre placebo, l’une chez les enfants (n = 297) et l’autre chez les adolescents (n = 314), les deux menées aux États-Unis.

Une étude à double insu, randomisée, à contrôle actif et à optimisation de la dose a été menée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (n = 267) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH. Dans cette étude de neuf semaines, les patients ont été randomisés (1: 1) à une dose quotidienne matinale d’Elvanse (30, 50 ou 70 mg / jour) ou d’atomoxétine (dosée selon le poids du sujet jusqu’à 100 mg). Au cours d’une période d’optimisation de la dose de 4 semaines, les patients ont été titrés jusqu’à ce qu’une dose optimale, basée sur les effets indésirables émergents du traitement et le jugement clinique, a été atteinte. Les patients traités par Elvanse ont eu un délai de réponse plus court que les patients traités par atomoxétine (médiane 13,0 vs 21,0 jours, respectivement, p = 0,003), où la réponse a été définie comme ayant un score CGI-I de 1 (très amélioré) ou 2 (beaucoup améliorée) à l’une des visites de traitement en double aveugle. Dans toutes les visites de traitement en double aveugle, la proportion de répondeurs dans le groupe Elvanse était systématiquement plus élevée que la proportion de répondeurs dans le groupe atomoxétine. La différence variait de 16 à 24 points de pourcentage. À la fin de l’étude, les changements moyens des moindres carrés par rapport aux valeurs initiales du score total ADHD-RS-IV pour Elvanse et l’atomoxétine étaient de -26,1 et -19,7, respectivement, avec une différence entre les groupes de -6,4.

Deux études à double insu, en groupes parallèles et à contrôle actif (OROS-MPH [Concerta]) ont été menées chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de TDAH. Les deux études ont également inclus un bras de référence placebo. L’étude de 8 semaines sur l’optimisation de la dose (SPD489-405) comportait une période d’optimisation de la dose de 5 semaines et une période de maintien de la dose de 3 semaines. Pendant la période d’optimisation de dose, les sujets ont été titrés une fois par semaine en fonction des EIET et de la réponse clinique à une dose optimale de 30, 50 ou 70 mg / jour (chez les sujets SPD489) ou de 18, 36, 54 ou 72 mg / jour ( pour les sujets OROS-MPH), qui a été maintenue pendant une période de maintien de la dose de 3 semaines. Les doses moyennes au point final étaient respectivement de 57,9 mg et de 55,8 mg pour SPD489 et OROS-MPH. Dans cette étude, ni SPD489 ni OROS-MPH n’ont été statistiquement supérieurs à l’autre produit à la semaine 8. L’étude de 6 semaines à dose fixe (SPD489-406) a eu une période de titration forcée de 4 semaines et une 2 -semaine dose-maintenance période. Aux doses les plus élevées de SPD489 (70 mg) et d’OROS-MPH (72 mg), le traitement SPD489 s’est avéré supérieur à OROS-MPH tel que mesuré par l’analyse d’efficacité primaire (changement par rapport à la semaine 6 sur le TDAH-RS Score total) et l’analyse d’efficacité secondaire clé (lors de la dernière visite d’étude sur le CGI-I) (voir Tableau 2).

Tableau 2: Changement par rapport aux données de référence sur le score total ADHD-RS-IV et le point final sur CGI-I (ensemble d’analyse complet)

SPD489-405

Primaire à la semaine 8 ADHD-RS-IV

Placebo

SPD489

OROS-MPH

Score total de référence

N

Moyenne (SE)

89

38,2 (0,73)

179

36,6 (0,48)

184

37,8 (0,45)

Changement par rapport aux valeurs de référence à la semaine 8

N

LS Moyenne (SE) [a]

67

-13,4 (1,19)

139

-25,6 (0,82)

152

-23,5 (0,80)

Lisdexamfetamine vs OROS-MPH différence

LS Moyenne (SE) [a]

(IC 95%) [a]

Taille de l’effet [b]

valeur p

N / A

-2,1 (1,15)

-4,3, 0,2

0,2

0.0717

N / A

Différence Active vs Placebo

LS Moyenne (SE) [a]

(IC 95%) [a]

Taille de l’effet [b]

valeur p

N / A

-12,2 (1,45)

-15,1, -9,4

1,16

<0.0001

-10,1 (1,43)

-13,0, -7,3

0,97

<0.0001

Point clé secondaire secondaire CGI-I

Sujets analysés (n)

89

178

184

Amélioré (%) [c]

Non amélioré (%) [d]

31 (34,8)

58 (65,2)

148 (83,1)

30 (16,9)

149 (81,0)

35 (19,0)

Lisdexamfétamine vs OROS-MPH [e]

Traitement actif vs Placebo [e]

N / A

N / A

0.6165

<0.0001

N / A

<0.0001

SPD489-406

Primaire à la semaine 6 ADHD-RS-IV

Placebo

SPD489

OROS-MPH

Score total de référence

N

Moyenne (SE)

106

36,1 (0,58)

210

37,3 (0,44)

216

37,0 (0,44)

Changement par rapport à la ligne de base à la semaine 6

N

LS Moyenne (SE) [a]

93

-17,0 (1,03)

175

-25,4 (0,74)

181

-22,1 (0,73)

Lisdexamfetamine vs OROS-MPH différence

LS Moyenne (SE) [a]

(IC 95%) [a]

Taille de l’effet [b]

valeur p

N / A

-3,4 (1,04)

-5,4, -1,3

0,33

0,0013

N / A

Différence Active vs Placebo

LS Moyenne (SE) [a]

(IC 95%) [a]

Taille de l’effet [b]

valeur p

N / A

-8,5 (1,27)

-11,0, -6,0

0,82

<0.0001

-5,1 (1,27)

-7,6, -2,6

0,50

<0.0001

Point clé secondaire secondaire CGI-I

Sujets analysés (n)

106

210

216

Amélioré (%) [c]

Non amélioré (%) [d]

53 (50,0)

53 (50,0)

171 (81,4)

39 (18,6)

154 (71,3)

62 (28,7)

Lisdexamfétamine vs OROS-MPH [e]

Traitement actif vs Placebo [e]

N / A

N / A

0.0188

<0.0001

N / A

0,0002

[a] A partir d’un modèle à effets mixtes pour les mesures répétées (MMRM) qui inclut le groupe de traitement, la visite nominale, l’interaction du groupe de traitement avec la visite comme facteurs, le score total TDAH-RS-IV initial comme covariable et un ajustement pour la interaction du score total de base ADHD-RS-IV avec la visite. Le modèle est basé sur une méthode d’estimation REML et utilise un type de covariance non-structurée.

[b] La taille de l’effet est la différence de la moyenne LS divisée par l’écart type estimé par rapport à la matrice de covariance non structurée.

[c] La catégorie «Améliorée» comprend les réponses «Très bien amélioré» et «Beaucoup amélioré».

[d] La catégorie «Pas amélioré» comprend les réponses «Amélioration minimale», «Pas de changement», «Minimalement pire», «Bien pire» et «Très pire».

[e] A partir d’un test CMH stratifié par CGI-S de base.

Remarque: N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement, n = nombre de sujets analysés.

Une étude ouverte de 2 ans sur l’innocuité chez des enfants et des adolescents (âgés de 6 à 17 ans) atteints de TDAH a été menée auprès de 314 patients. Parmi ceux-ci, 191 patients ont terminé l’étude.

De plus, le maintien de l’effet a été démontré dans une étude de retrait randomisée en double aveugle contre placebo, menée chez des enfants et des adolescents de 6 à 17 ans (n = 157) ayant répondu au diagnostic de TDAH (critères DSM-IV). Les patients ont été optimisés pour ouvrir Elvanse pour une période prolongée (au moins 26 semaines) avant l’entrée dans la période de sevrage randomisé de 6 semaines. Les patients admissibles ont été randomisés pour continuer à recevoir leur dose optimisée d’Elvanse ou pour passer au placebo. Les patients ont été observés pour une rechute (échec du traitement) au cours de la phase à double insu de 6 semaines. L’échec du traitement a été défini comme une augmentation ≥50% (aggravation) du score total ADHD-RS et une augmentation ≥2 points du score CGI-S par rapport aux scores à l’entrée dans la phase de sevrage randomisé en double aveugle. L’échec du traitement était significativement plus faible (p <0,001) chez les sujets Elvanse (15,8%) comparé au placebo (67,5%). Pour la majorité des sujets (70,3%) qui présentaient des échecs de traitement quel que soit le traitement, les symptômes du TDAH se sont aggravés au cours de la visite de la semaine 2 suivant la randomisation ou avant.

Population adulte

L’efficacité d’Elvanse dans le traitement du TDAH a été établie dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo et en groupes parallèles menée auprès de 420 patients adultes âgés de 18 à 55 ans répondant aux critères du DSM-IV pour le TDAH. Des améliorations significatives dans les symptômes du TDAH, basées sur les évaluations des investigateurs sur le TDAH-RS avec le score total des invites adultes, ont été observées pour toutes les doses d’Elvanse par rapport au placebo. Le traitement par Elvanse a significativement réduit le degré de déficience fonctionnelle, mesuré par l’amélioration de l’échelle d’évaluation CGI-I par rapport au placebo.

En outre, le maintien de l’effet a été démontré dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur le sevrage chez des adultes (n = 123) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH et qui avaient été traités avec Elvanse. pour un minimum de 6 mois. Une proportion significativement plus faible de patients traités par Elvanse répondait aux critères de rechute (8,9%) par rapport aux patients recevant le placebo (75,0%) dans la phase de retrait randomisé en double aveugle. La rechute a été définie comme une augmentation de 50% de la randomisation du score total ADHD-RS-IV et une augmentation de 2 points du score CGI-S par rapport au score CGI-S lors de la randomisation.

Etudes sur la responsabilité en matière d’abus

Dans une étude sur la responsabilité de l’abus humain, lorsque des doses orales équivalentes de 100 mg de lisdexamfétamine dimésylate et 40 mg de sulfate de dexamfétamine à libération immédiate ont été administrées à des personnes ayant des antécédents d’abus de drogues, le dimesylate de lisdexamfétamine a produit des réponses subjectives. “(Critère principal) significativement inférieur à la libération immédiate de 40 mg de dexamfétamine. Cependant, l’administration par voie orale de 150 mg de lisdexamfétamine dimésylate a entraîné une augmentation des réponses subjectives positives à cette échelle. comparable aux réponses subjectives positives produites par 40 mg de dexamfétamine à libération immédiate par voie orale et 200 mg de diéthylpropion.

L’administration intraveineuse de 50 mg de lisdexamfétamine dimésylate à des personnes ayant des antécédents d’abus de drogues a produit des réponses subjectives positives sur des échelles mesurant «Drug Aimer», «Euphoria», «Amfetamine Effects» et «Benzedrine Effects» qui étaient supérieures au placebo mais moins élevées. produit par une dose équivalente (20 mg) de dexamfétamine par voie intraveineuse.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le dimésylate de lisdexamfétamine est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal d’adultes et d’enfants en bonne santé (6 à 12 ans) atteints de TDAH, que l’on pense être véhiculé par le transporteur PEPT1 à haute capacité.

Les aliments ne modifient pas l’ASC et la Cmax de la dexamfétamine chez les adultes en bonne santé après administration orale unique de capsules d’Elvanse 70 mg mais prolongent la T max d’environ 1 heure (de 3,8 heures à jeun à 4,7 heures après un repas riche en graisses) . Après un jeûne de 8 heures, les ASC de la dexamfétamine après l’administration orale de dimesylate de lisdexamfétamine en solution et de capsules intactes étaient équivalentes.

Distribution

Chez 18 enfants (de 6 à 12 ans) atteints de TDAH, la T max de la dexamfétamine était d’environ 3,5 heures après l’administration orale unique de dimesylate de lisdexamfétamine à 30 mg, 50 mg ou 70 mg après une nuit de jeûne de 8 heures. La Tmax du dimésylate de lisdexamfétamine était d’environ 1 heure. La pharmacocinétique linéaire de la dexamfétamine après l’administration d’une dose unique de dimésylate de lisdexamfétamine par voie orale a été établie entre 30 mg et 70 mg chez les enfants âgés de 6 à 12 ans.

L’ASC et la C max normalisées selon le poids et la dose étaient respectivement de 22% et de 12% plus faibles chez les femelles adultes que chez les mâles au jour 7 après une dose de lisdexamfétamine de 70 mg / jour pendant 7 jours. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax normalisées selon le poids et la dose étaient les mêmes chez les filles et les garçons après des doses uniques de 30 à 70 mg.

Il n’y a pas d’accumulation de dexamfétamine à l’état d’équilibre chez les adultes en bonne santé et aucune accumulation de dimésylate de lisdexamfétamine après une prise quotidienne unique pendant 7 jours consécutifs.

Biotransformation

Lisdexamfetamine dimesylate est converti en dexamfetamine et l-lysine, qui se produit par le métabolisme dans le sang principalement en raison de l’activité hydrolytique des globules rouges. Les globules rouges ont une capacité élevée pour le métabolisme de la lisdexamfétamine, car des données in vitro démontrent qu’une hydrolyse substantielle se produit même à de faibles niveaux d’hématocrite. La lisdexamfétamine n’est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.

L’amfétamine est oxydée en position 4 du noyau benzénique pour former la 4-hydroxyamfétamine, ou sur les chaînes carbonées α ou β de la chaîne latérale pour former l’alpha-hydroxy-amfétamine ou la noréphédrine, respectivement. La noréphédrine et la 4-hydroxy-amfétamine sont toutes les deux actives et chacune est ensuite oxydée pour former la 4-hydroxy-noréphédrine. L’alpha-hydroxy-amfétamine subit une désamination pour former du phénylacétone, qui forme finalement l’acide benzoïque et son glucuronide et l’acide hippurique conjugué à la glycine. Bien que les enzymes impliquées dans le métabolisme de l’amfétamine n’aient pas été clairement définies, le CYP2D6 est connu pour être impliqué dans la formation de la 4-hydroxy-amfétamine.

Élimination

Après l’administration orale d’une dose de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine radiomarqué à 6 sujets en bonne santé, environ 96% de la radioactivité par voie orale a été retrouvée dans l’urine et seulement 0,3% dans les fèces sur une période de 120 heures. De la radioactivité récupérée dans l’urine, 42% de la dose était liée à l’amfétamine, 25% à l’acide hippurique et 2% à la lisdexamfétamine intacte. Les concentrations plasmatiques de lisdexamfétamine non convertie sont faibles et transitoires, devenant généralement non quantifiables 8 heures après l’administration. La demi-vie d’élimination plasmatique de la lisdexamfétamine est généralement de moins d’une heure dans les études sur le dimesylate de lisdexamfétamine chez les volontaires. La demi-vie de la dexamfétamine est de 11 heures.

Populations spéciales

La pharmacocinétique de la dexamfétamine, évaluée par clairance, est similaire chez les enfants (âgés de 6 à 12 ans) et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TDAH et chez les volontaires adultes en bonne santé après correction du poids corporel.

L’exposition systémique à la dexamfétamine est similaire chez les hommes et les femmes recevant la même dose de mg / kg.

Des études pharmacocinétiques formelles n’ont pas été menées. Il n’y a aucune preuve de l’impact de l’appartenance ethnique sur la pharmacocinétique d’Elvanse.

Dans une étude pharmacocinétique de 40 sujets (8 sujets dans chacun des cinq groupes fonctionnels rénaux: normale, légère, modérée, sévère et rénale au stade terminal), la clairance de la dexamfétamine a été réduite de 0,7 L / hr / kg 0,4 L / h / kg chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFG 15 à <30 mL / min1.73m 2 ou CrCl <30 mL / min).

Dans une étude portant sur 47 sujets âgés de 55 ans ou plus, la clairance de l’amfétamine était d’environ 0,7 L / h / kg chez les sujets de 55 à 74 ans et de 0,55 L / h / kg chez les sujets de 75 ans ou plus. Ceci est légèrement réduit par rapport aux adultes plus jeunes (environ 1 L / h / kg pour les sujets âgés de 18 à 45 ans).

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité à doses répétées, les principaux résultats étaient des changements de comportement, tels qu’une activité accrue typique de l’administration de stimulants, avec des réductions du gain de poids corporel, des mesures de croissance et des apports alimentaires considérés comme une conséquence d’une réponse pharmacologique exagérée.

Le dimesylate de lisdexamfétamine n’était pas génotoxique lorsqu’il était testé in vitro dans le test d’Ames et le test du lymphome chez la souris ou in vivo dans le test du micronoyau sur la moelle osseuse chez la souris. Aucune étude de cancérogénicité du dimésylate de lisdexamfétamine n’a été réalisée. Aucune preuve de cancérogénicité n’a été trouvée dans des études dans lesquelles la d-l- amfétamine (rapport énantiomère de 1: 1) a été administrée à des souris et à des rats pendant 2 ans à des doses allant jusqu’à 30 mg / kg / jour chez des souris mâles. , 19 mg / kg / jour chez les souris femelles et 5 mg / kg / jour chez les rats mâles et femelles.

Le dimesylate de lisdexamfétamine n’a eu aucun effet sur le développement embryofœtal ou la survie lorsqu’il est administré par voie orale à des rates gravides à des doses allant jusqu’à 40 mg / kg / jour et à des lapines à des doses allant jusqu’à 120 mg / kg / jour.

Aucun effet indésirable sur le développement du système nerveux ou la fonction reproductrice n’a été observé après l’administration répétée de dimesylate de lisdexamfétamine à des rats et des chiens juvéniles.

Le taux d’amfétamine (rapport de 3: 1 entre le d et le l) n’a pas nui à la fertilité ou au développement embryonnaire précoce chez le rat à des doses allant jusqu’à 20 mg / kg / jour.

Un certain nombre d’études chez les rongeurs indiquent que l’exposition prénatale ou postnatale précoce à l’amfétamine ( d – ou d, l- ) à des doses similaires à celles utilisées cliniquement peut entraîner des altérations neurochimiques et comportementales à long terme. Les effets comportementaux rapportés comprennent les déficits d’apprentissage et de mémoire, l’altération de l’activité locomotrice et les changements de la fonction sexuelle. Des études similaires n’ont pas été menées pour Elvanse.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

La cellulose microcristalline.

Croscarmellose sodique.

Stéarate de magnésium.

Coquilles de capsules

Gélatine.

Encre noire (shellac et oxyde de fer noir E172).

Colorants de la gélule

20 mg: dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).

30 mg: dioxyde de titane (E171) et érythrosine (E127).

40 mg: dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), oxyde de fer noir (E172) et oxyde de fer jaune (E172).

50 mg: dioxyde de titane (E171) et bleu brillant FCF (E133).

60 mg: dioxyde de titane (E171) et bleu brillant FCF (E133).

70 mg: dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133) et érythrosine (E127).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité et un bouchon en polypropylène résistant aux enfants avec un joint intérieur en aluminium.

Pack tailles: 28 ou 30.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Shire Pharmaceutical Contracts Limited

1 rue du Royaume

Londres

W2 6BD

ROYAUME-UNI

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

30 mg: PL 08081/0050

50 mg: PL 08081/0051

70 mg: PL 08081/0052

20 mg: PL 08081/0062

40 mg: PL 08081/0063

60 mg: PL 08081/0064

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

01/02/2013

10. Date de révision du texte

12/2017