Elonva 100 microgrammes solution injectable


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Elonva 100 microgrammes solution injectable

Elonva 150 microgrammes solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Elonva 100 microgrammes solution injectable

Chaque seringue préremplie contient 100 microgrammes de corifollitropine alfa * dans 0,5 ml de solution injectable.

Elonva 150 microgrammes solution injectable

Chaque seringue préremplie contient 150 microgrammes de corifollitropine alfa * dans 0,5 ml de solution injectable.

* La corifollitropine alfa est une glycoprotéine produite dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l’ADN recombinant.

Excipient (s) avec effet connu:

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par injection, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Solution aqueuse claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Elonva est indiqué pour la stimulation des ovaires contrôlés (COS) en combinaison avec un antagoniste de la gonadotrophine libérant l’hormone (GnRH) pour le développement de follicules multiples chez les femmes participant à un programme de technologie de procréation assistée (ART).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Elonva doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement des problèmes de fertilité.

Posologie

Dans le traitement des femmes en âge de procréer, la dose d’Elonva est basée sur le poids et l’âge.

Une dose unique de 100 microgrammes est recommandée chez les femmes dont le poids est inférieur ou égal à 60 kilogrammes et qui ont 36 ans ou moins.

Une dose unique de 150 microgrammes est recommandée chez la femme:

– qui pèsent plus de 60 kilogrammes, indépendamment de l’âge.

– qui pèsent 50 kilogrammes ou plus et qui ont plus de 36 ans.

Les femmes de plus de 36 ans pesant moins de 50 kilogrammes n’ont pas été étudiées.

Poids

Moins de 50 kg

50 – 60 kg

Plus de 60 kg

Âge

36 ans ou moins

100 microgrammes

100 microgrammes

150 microgrammes

Plus de 36 ans

Pas étudié.

150 microgrammes

150 microgrammes

Les doses recommandées d’Elonva n’ont été établies que dans un cycle de traitement avec un antagoniste de la GnRH administré à partir du jour de stimulation 5 ou du jour 6 (voir également les sections 4.1, 4.4 et 5.1).

Stimulation jour 1:

Elonva doit être administré en une seule injection sous-cutanée, de préférence dans la paroi abdominale, pendant la phase folliculaire précoce du cycle menstruel.

Stimulation jour 5 ou 6:

Le traitement par un antagoniste de la GnRH doit être débuté le jour de stimulation 5 ou le jour 6 en fonction de la réponse ovarienne, c’est-à-dire du nombre et de la taille des follicules en croissance. La détermination simultanée des taux sériques d’estradiol peut également être utile. L’antagoniste de la GnRH est utilisé pour prévenir les surtensions prématurées de l’hormone lutéinisante (LH).

Stimulation jour 8:

Sept jours après l’injection d’Elonva au premier jour de stimulation, le traitement COS peut être poursuivi par des injections quotidiennes d’hormone folliculostimulante (recombinante) [(rec) FSH] jusqu’à ce que le critère de déclenchement de la maturation finale des ovocytes (3 follicules ≥ 17 mm) soit atteint. La dose quotidienne de (rec) FSH peut dépendre de la réponse ovarienne. Chez les répondeurs normaux, une dose quotidienne de 150 UI (rec) de FSH est conseillée. L’administration de (rec) FSH le jour de l’administration de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) peut être omise, en fonction de la réponse ovarienne. En général, le développement folliculaire adéquat est atteint en moyenne au neuvième jour de traitement (intervalle de 6 à 18 jours).

Dès que trois follicules ≥ 17 mm sont observés, une injection unique de 5000 à 10 000 UI d’hCG est administrée le même jour ou le jour suivant pour induire la maturation finale des ovocytes. En cas de réponse ovarienne excessive, voir les recommandations données dans la rubrique 4.4 afin de réduire le risque de développer un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Étant donné que le taux d’élimination de la corifollitropine alfa peut être réduit chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’utilisation d’Elonva chez ces femmes n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Bien que les données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ne soient pas disponibles, il est peu probable que l’insuffisance hépatique affecte l’élimination de la corifollitropine alfa (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Elonva dans l’indication approuvée dans la population pédiatrique.

Méthode d’administration

L’injection sous-cutanée d’Elonva peut être effectuée par la femme elle-même ou son partenaire, à condition que le médecin lui donne des instructions appropriées. L’auto-administration d’Elonva ne doit être pratiquée que par des femmes motivées, bien formées et ayant accès à des conseils d’experts.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Tumeurs de l’ovaire, du sein, de l’utérus, de l’hypophyse ou de l’hypothalamus.

• Saignements vaginaux anormaux (non menstruels) sans cause connue ou diagnostiquée.

• Échec ovarien primaire.

• Kystes ovariens ou ovaires agrandis.

• Un antécédent de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO).

• Un cycle de COS précédent ayant entraîné plus de 30 follicules ≥ 11 mm mesurés par échographie.

• Un nombre de follicules antraux basaux> 20.

• Tumeurs fibroïdes de l’utérus incompatibles avec la grossesse.

• Malformations des organes reproducteurs incompatibles avec la grossesse.

• Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Évaluation de l’infertilité avant de commencer le traitement

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple doit être évaluée de manière appropriée. En particulier, les femmes doivent être évaluées pour l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénale, l’hyperprolactinémie et les tumeurs hypophysaires ou hypothalamiques, et un traitement spécifique approprié doit être administré. Les conditions médicales qui contre-indiquent la grossesse devraient également être évaluées avant de commencer le traitement avec Elonva.

Dosage pendant le cycle de stimulation

Elonva est destiné à l’injection sous-cutanée unique seulement. Des injections supplémentaires d’Elonva ne doivent pas être administrées dans le même cycle de traitement. (Voir aussi la section 4.2.)

Après l’administration d’Elonva, aucun autre produit contenant de la FSH ne doit être administré avant le jour de stimulation 8 (voir également rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, le taux d’élimination de la corifollitropine alfa peut être réduit (voir rubriques 4.2 et 5.2). Par conséquent, l’utilisation d’Elonva chez ces femmes n’est pas recommandée.

Non recommandé avec un protocole agoniste de la GnRH

Les données sur l’utilisation d’Elonva en association avec un agoniste de la GnRH sont limitées. Les résultats d’une petite étude non contrôlée suggèrent une réponse ovarienne plus élevée qu’en association avec un antagoniste de la GnRH. Par conséquent, l’utilisation d’Elonva n’est pas recommandée en association avec un agoniste de la GnRH (voir également rubrique 4.2).

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Le SHO est un événement médical distinct de l’hypertrophie ovarienne non compliquée. Les signes cliniques et les symptômes de SHO léger et modéré sont des douleurs abdominales, des nausées, de la diarrhée, une hypertrophie légère ou modérée des ovaires et des kystes de l’ovaire. Un SHO grave peut mettre la vie en danger. Les signes cliniques et les symptômes de SHO sévère sont de gros kystes ovariens, des douleurs abdominales aiguës, des ascites, un épanchement pleural, un hydrothorax, une dyspnée, une oligurie, des anomalies hématologiques et une prise de poids. Dans de rares cas, une thromboembolie veineuse ou artérielle peut survenir en association avec le SHO. Des anomalies transitoires de la fonction hépatique suggérant un dysfonctionnement hépatique avec ou sans modification morphologique de la biopsie hépatique ont également été rapportées en association avec le SHO.

Le SHO peut être causé par l’administration de hCG et par la grossesse (hCG endogène). Le SHO précoce survient habituellement dans les 10 jours suivant l’administration de l’hCG et peut être associé à une réponse ovarienne excessive à la stimulation de la gonadotrophine. L’OHSS tardif survient plus de 10 jours après l’administration d’hCG, en conséquence des changements hormonaux avec la grossesse. En raison du risque de développer un SHO, les patients doivent être surveillés pendant au moins deux semaines après l’administration de l’hCG.

Les femmes ayant des facteurs de risque connus pour une réponse ovarienne élevée peuvent être particulièrement sujettes au développement du SHO après un traitement par Elonva. Pour les femmes ayant leur premier cycle de stimulation ovarienne, pour lesquelles les facteurs de risque ne sont que partiellement connus, une observation attentive des signes précoces et des symptômes du SHO est recommandée.

Pour réduire le risque de SHO, des évaluations échographiques du développement folliculaire doivent être effectuées avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. La détermination simultanée des taux sériques d’estradiol peut également être utile. En ART, il existe un risque accru de SHO avec 18 follicules ou plus de 11 mm ou plus de diamètre. Lorsqu’il y a au total 30 follicules ou plus, il est conseillé de ne pas administrer d’hCG.

Selon la réponse ovarienne, les mesures suivantes peuvent être envisagées pour réduire le risque de SHO:

– ne pas poursuivre la stimulation avec une gonadotrophine pendant un maximum de 3 jours (cabotage);

– retenir hCG et annuler le cycle de traitement;

– administrer une dose inférieure à 10 000 UI d’hCG pour déclencher la maturation finale des ovocytes, par exemple 5 000 UI d’hCG ou 250 microgrammes de rec-hCG (ce qui équivaut à environ 6 500 UI);

– annuler les embryons frais de transfert d’embryons et de cryoconservation;

– éviter l’administration de hCG pour le soutien de la phase lutéale.

L’adhésion à la dose recommandée d’Elonva et au cycle de traitement ainsi qu’un suivi attentif de la réponse ovarienne sont importants pour réduire le risque de SHO. Si le SHO se développe, une gestion standard et appropriée du SHO devrait être mise en œuvre et suivie.

Torsion ovarienne

Une torsion ovarienne a été rapportée après un traitement avec des gonadotrophines, y compris Elonva. La torsion ovarienne peut être liée à d’autres conditions, telles que le SHO, la grossesse, la chirurgie abdominale antérieure, les antécédents de torsion ovarienne et les kystes ovariens antérieurs ou actuels. Les dommages à l’ovaire dus à la réduction de l’apport sanguin peuvent être limités par un diagnostic précoce et une détorsion immédiate.

Grossesse multiple

Des grossesses multiples et des naissances ont été rapportées pour tous les traitements de gonadotrophines, y compris Elonva. La femme et son partenaire devraient être informés des risques potentiels pour la mère (complications de la grossesse et de l’accouchement) et du nouveau-né (faible poids à la naissance) avant de commencer le traitement. Chez les femmes subissant des procédures de traitement antirétroviral, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons transférés.

Grossesse extra-utérine

Les femmes infertiles subissant un traitement antirétroviral ont une incidence accrue de grossesses extra-utérines. Il est important d’avoir une confirmation échographique précoce qu’une grossesse est intra-utérine, et d’exclure la possibilité d’une grossesse extra-utérine.

Malformations congénitales

L’incidence des malformations congénitales après ART peut être légèrement plus élevée qu’après des conceptions spontanées. On pense que cela est dû aux différences dans les caractéristiques parentales (par exemple, l’âge de la mère, les caractéristiques du sperme) et à l’incidence plus élevée des grossesses multiples.

Ovaire et autres néoplasmes du système reproducteur

Des cas de tumeurs ovariennes et d’autres néoplasmes du système reproducteur, bénins ou malins, ont été rapportés chez des femmes qui ont subi plusieurs traitements pour le traitement de l’infertilité. Il n’est pas établi si le traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Complications vasculaires

Des événements thromboemboliques, associés ou non au SHO, ont été rapportés après un traitement avec des gonadotrophines, y compris Elonva. La thrombose intravasculaire, qui peut provenir de vaisseaux veineux ou artériels, peut entraîner une diminution du flux sanguin vers les organes vitaux ou les extrémités. Chez les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’événements thromboemboliques, tels que des antécédents personnels ou familiaux, une obésité sévère ou une thrombophilie, le traitement par gonadotrophines peut accroître ce risque. Chez ces femmes, les avantages de l’administration de gonadotrophines doivent être mis en balance avec les risques. Il convient de noter, cependant, que la grossesse elle-même comporte également un risque accru de thrombose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction avec Elonva et d’autres médicaments n’a été réalisée. La corifollitropine alfa n’étant pas un substrat des enzymes du cytochrome P450, aucune interaction métabolique avec d’autres médicaments n’est anticipée.

Elonva peut provoquer un test de grossesse hCG faux positif si le test est administré pendant la partie stimulation de l’ovaire du cycle ART. Cela peut être dû à la réactivité croisée de certains tests de grossesse hCG avec le peptide carboxy-terminal de la sous-unité bêta d’Elonva.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En cas d’exposition accidentelle à Elonva pendant la grossesse, les données cliniques ne sont pas suffisantes pour exclure un résultat indésirable de la grossesse. Des études de toxicité sur la reproduction ont été observées chez l’animal (voir les données précliniques de sécurité à la section 5.3). L’utilisation d’Elonva pendant la grossesse n’est pas indiquée.

Allaitement maternel

L’utilisation d’Elonva pendant l’allaitement n’est pas indiquée.

La fertilité

Elonva est indiqué pour l’utilisation dans l’infertilité (voir la section 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Elonva peut causer des vertiges. Les femmes devraient être avisées que si elles se sentent étourdies, elles ne devraient pas conduire ou utiliser de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Elonva dans les essais cliniques (N = 2 397) sont l’inconfort pelvien (6,0%), le SHSO (4,3%, voir rubrique 4.4), les maux de tête (4,0%), les douleurs pelviennes (2,9%), nausées (2,3%), fatigue (1,5%) et sensibilité des seins (1,3%).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les principaux effets indésirables observés chez les femmes traitées par Elonva dans le cadre d’essais cliniques et de surveillance post-commercialisation selon la classification et la fréquence des organes du système. très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), et pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Réactions d’hypersensibilité, à la fois locales et généralisées, y compris les éruptions cutanées *

Troubles psychiatriques

Rare

Changements d’humeur

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Rare

Vertiges

Troubles vasculaires

Rare

Bouffées de chaleur

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

La nausée

Rare

Distension abdominale, vomissements, diarrhée, constipation

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Mal au dos

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Rare

Avortement spontané

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

SHSO, douleur pelvienne, gêne pelvienne, sensibilité des seins

Rare

Torsion ovarienne, douleur de l’utérus, ovulation prématurée, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Fatigue

Rare

Hématome au site d’injection, douleur au site d’injection, irritabilité

Enquêtes

Rare

Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rare

Douleur procédurale

* Les réactions défavorables ont été identifiées par la surveillance post-marketing.

Description des effets indésirables sélectionnés

De plus, une grossesse extra-utérine et des gestations multiples ont été rapportées. Ceux-ci sont considérés comme liés au traitement antirétroviral ou à une grossesse ultérieure.

Dans de rares cas, la thrombo-embolie a été associée à la thérapie Elonva comme à d’autres gonadotrophines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Plus d’une injection d’Elonva dans un cycle de traitement ou une dose trop élevée d’Elonva et / ou de (rec) FSH peut augmenter le risque de SHO. Pour les mesures visant à réduire le risque de SHO, voir la rubrique 4.4.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: hormones sexuelles et modulateurs du système génital, gonadotrophines,

Code ATC: G03GA09

Mécanisme d’action

Corifollitropin alfa est conçu comme un stimulant folliculaire soutenu avec le même profil pharmacodynamique que la (rec) FSH, mais avec une durée nettement prolongée de l’activité de la FSH. En raison de sa capacité à initier et à maintenir une croissance folliculaire multiple pendant toute une semaine, une seule injection sous-cutanée de la dose recommandée d’Elonva peut remplacer les sept premières injections de toute préparation quotidienne (rec) de FSH dans un cycle de traitement COS. La longue durée de l’activité FSH a été atteinte en ajoutant le peptide carboxy-terminal de la sous-unité ß de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à la chaîne ß de la FSH humaine. La corifollitropine alfa n’affiche aucune activité intrinsèque LH / hCG.

Efficacité clinique et sécurité

Dans trois essais cliniques randomisés, en double aveugle, le traitement par une seule injection sous-cutanée d’Elonva, 100 microgrammes (étude ENSURE) ou 150 microgrammes (étude ENGAGE et PURSUE), pendant les sept premiers jours de COS a été comparé au traitement par jour. dose de 150, 200 ou 300 UI de recFSH, respectivement. Une suppression hypophysaire avec un antagoniste de la GnRH (injection d’acétate de ganirelix à une dose quotidienne de 0,25 mg) a été utilisée dans chacun des trois essais cliniques.

Dans l’étude ENSURE, 396 femmes ovulatoires normales en bonne santé, âgées de 18 à 36 ans et pesant moins de 60 kg, ont été traitées pour un cycle avec 100 microgrammes d’Elonva et une hypophyse avec un antagoniste de la GnRH dans le cadre d’un TAR. programme. Le critère principal d’efficacité était le nombre d’ovocytes récupérés. La durée totale médiane de la stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de recFSH étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du jour de stimulation 8 (recFSH a été administré le jour de l’hCG pour cette étude).

Dans l’étude ENGAGE, 1 506 femmes ovulatoires normales en bonne santé, âgées de 18 à 36 ans, pesant plus de 60 kg et pesant moins de 90 kg, ont été traitées pour un cycle avec 150 microgrammes d’Elonva et une hypophyse avec un antagoniste de la GnRH dans le cadre d’un programme ART. Les critères d’efficacité co-primaires étaient le taux de grossesses en cours et le nombre d’ovocytes récupérés. La durée totale médiane de la stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de recFSH étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du jour de stimulation 8 (recFSH a été administré le jour de l’hCG pour cette étude).

Dans l’étude PURSUE, 1 390 femmes ovulatoires normales en bonne santé, âgées de 35 à 42 ans et pesant plus de 50 kg, ont été traitées pour un cycle avec 150 microgrammes d’Elonva et une hypophyse avec un antagoniste de la GnRH dans le cadre d’un TAR. programme. Le critère principal d’efficacité était le taux de grossesse vital. Le nombre d’ovocytes récupérés était un paramètre d’efficacité secondaire clé. La durée totale médiane de la stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant qu’un jour de recFSH était nécessaire pour compléter la stimulation ovarienne à partir du jour de stimulation 8 (aucun recFSH n’a été administré le jour de l’hCG pour cette étude).

Nombre d’ovocytes récupérés

Dans les trois études, le traitement par une seule injection d’Elonva, 100 ou 150 microgrammes, pendant les sept premiers jours de COS, a entraîné une augmentation du nombre d’ovocytes récupérés par rapport à une dose quotidienne de recFSH. Cependant, les différences se situaient dans les marges d’équivalence prédéfinies (ENGAGE et ENSURE) ou de non-infériorité (PURSUE). Voir le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1: Nombre moyen d’ovocytes récupérés à partir d’ENSURE, ENGAGE et PURSUE

Population en intention de traiter (ITT)

Paramètre

ASSURER

(18-36 ans)

(poids corporel inférieur ou égal à 60 kg)

ENGAGER

(18-36 ans)

(poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg)

POURSUIVRE

(35-42 ans)

(poids corporel supérieur ou égal à 50 kg)

Elonva

100 μg

recFSH

150 UI

Elonva

150 μg

recFSH

200 UI

Elonva

150 μg

recFSH

300 UI

N = 268

N = 128

N = 756

N = 750

N = 694

N = 696

Nombre moyen d’ovocytes

13,3

10,6

13,8

12,6

10,7

10,3

Différence [IC à 95%]

2,5 [1,2; 3.9]

1,2 [0,5, 1,9]

0,5 [-0,2, 1,2]

Grossesse des nouveaux cycles d’ENGAGE et PURSUE

Dans l’étude ENGAGE, la non-infériorité a été démontrée dans les taux de grossesse en cours entre Elonva et recFSH, avec un taux de grossesse en cours défini comme la présence d’au moins un fœtus avec une activité cardiaque évaluée au moins 10 semaines après le transfert embryonnaire.

Dans l’étude PURSUE, la non-infériorité a été démontrée dans le taux de grossesse vital entre Elonva et recFSH, le taux de grossesse vital étant défini comme le pourcentage de sujets ayant au moins un fœtus avec une activité cardiaque évaluée 5 à 6 semaines après le transfert embryonnaire.

Les résultats de grossesse des nouveaux cycles d’ENGAGE et de PURSUE sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2: Résultats de grossesse des cycles frais d’ENGAGE et de PURSUE

Population en intention de traiter (ITT)

Paramètre

Cycles frais d’ENGAGE

(18-36 ans)

(poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg)

Cycles frais de POURSUITE

(35-42 ans)

(poids corporel supérieur ou égal à 50 kg)

Elonva

150 μg

recFSH

200 UI

Différence

[IC 95%]

Elonva

150 μg

recFSH

300 UI

Différence

[IC 95%]

N = 756

N = 750

N = 694

N = 696

Taux de grossesse vital

39,9%

39,1%

1,1 [-3,8, 5,9]

23,9%

26,9%

-3,0 [-7,3, 1,4]

Taux de grossesse en cours

39,0%

38,1%

1,1 [-3,8, 5,9]

22,2%

24,0%

-1,9 [-6,1, 2,3]

Taux de naissance vivante *

35,6%

34,4%

1,3 [-3,5, 6,1]

21,3%

23,4%

-2,3 [-6,5, 1,9]

Le principal paramètre d’efficacité de l’étude ENGAGE était la grossesse en cours (évaluée au moins 10 semaines après le transfert de l’embryon).

Le critère principal d’efficacité dans l’étude PURSUE était le taux de grossesse vital défini comme le pourcentage de sujets ayant au moins un fœtus avec une activité cardiaque évalué 5 à 6 semaines après le transfert de l’embryon.

* Le taux de naissance vivante était un critère secondaire d’efficacité dans ENGAGE et PURSUE.

Dans ces essais cliniques, le profil de sécurité d’une seule injection avec Elonva était comparable aux injections quotidiennes avec recFSH.

Grossesse des cycles de transfert d’embryons congelés-dégelés (FTET) d’ENGAGE et de PURSUE

L’essai FTET de suivi pour ENGAGE a inclus des femmes dont au moins un embryon avait été décongelé pendant au moins un an après la cryoconservation. Le nombre moyen d’embryons transférés dans les cycles FTET d’ENGAGE était de 1,7 dans les deux groupes de traitement.

L’essai FTET de suivi pour PURSUE a inclus des femmes dont au moins un embryon avait été décongelé pour utilisation dans les deux ans suivant la date de la dernière cryoconservation pour cet essai. Le nombre moyen d’embryons transférés dans les cycles FTET de PURSUE était de 2,4 dans les deux groupes de traitement. Cet essai a également fourni des données de sécurité sur les nourrissons nés d’embryons cryoconservés.

Le nombre maximal de cycles FTET était de 5 et 4 pour l’essai FTET de suivi pour ENGAGE et PURSUE, respectivement. Les résultats de grossesse des deux premiers cycles FTET d’ENGAGE et de PURSUE sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3: Résultats de grossesse des cycles FTET d’ENGAGE et de PURSUE

Population en intention de traiter (ITT)

Cycles FTET d’ENGAGE

(1836 ans)

(poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg)

FTET Cycles de PURSUE

(3542 ans)

(poids corporel supérieur ou égal à 50 kg)

Elonva

150 μg

recFSH

200 UI

Elonva

150 μg

recFSH

300 UI

n

N

%

n

N

%

n

N

%

n

N

%

FTET Cycle 1 a

Grossesse en cours

55

148

37.2

45

147

30,6

43

152

28,3

42

145

29,0

Naissance vivante

43

152

28,3

41

145

28,3

FTET Cycle 2 a

Grossesse en cours

9

38

23,7

9

31

29,0

8

23

34,8

6

14

42,9

Naissance vivante

8

23

34,8

6

14

42,9

n = nombre de sujets avec l’événement; N = nombre total de sujets

un transfert par embryon.

Malformations congénitales rapportées chez les nourrissons nés après un cycle de transfert d’embryons décongelés-décongelés (FTET)

Après l’utilisation d’Elonva, 61 enfants sont nés après un cycle FTET dans le suivi de l’étude PURSUE, et 607 nourrissons sont nés après de nouveaux cycles d’ART dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinées. Les taux de malformations congénitales (majeures et mineures) rapportés chez les nourrissons nés après un cycle FTET dans le suivi de l’étude PURSUE (16,4%) étaient similaires à ceux rapportés chez les nourrissons nés après des cycles de TARV frais dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinés (16,8%).

Immunogénicité

Sur les 2 511 femmes traitées par Elonva qui ont été évaluées pour la formation d’anticorps post-traitement, quatre (0,16%) présentaient des signes de formation d’anticorps, dont trois avaient été exposés une fois à Elonva et deux à Elonva. Dans chaque cas, ces anticorps n’étaient pas neutralisants et n’interféraient pas avec la réponse à la stimulation ou les réponses physiologiques normales de l’axe hypothalamo-hypophysaire-ovarien (HPO). Deux de ces quatre femmes sont devenues enceintes au cours du même cycle de traitement dans lequel des anticorps ont été détectés, suggérant que la présence d’anticorps non neutralisants après une stimulation par Elonva n’est pas cliniquement pertinente.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Elonva dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hypogonadisme hypogonadotrophique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la corifollitropine alfa ont été évalués après administration sous-cutanée chez des femmes subissant un cycle de traitement par COS.

En raison de la longue demi-vie d’élimination, après l’administration de la dose recommandée, les concentrations sériques de corifollitropine alfa sont suffisantes pour maintenir une croissance folliculaire multiple pendant une semaine entière. Ceci justifie le remplacement des sept premières injections de FSH par jour (rec) par une seule injection sous-cutanée d’Elonva dans le COS pour le développement de follicules multiples et la grossesse dans un programme de TAR (voir rubrique 4.2).

Le poids corporel est un déterminant de l’exposition à la corifollitropine alfa. L’exposition à la corifollitropine alfa après une seule injection sous-cutanée est de 665 heures * ng / mL (ASC, 426-1 037 heures * ng / mL 1 ) et est similaire après l’administration de 100 microgrammes de corifollitropine alfa aux femmes ayant un poids corporel inférieur ou égal à 60 kilogrammes et de 150 microgrammes corifollitropine alfa pour les femmes ayant un poids supérieur à 60 kilogrammes.

Absorption

Après une seule injection sous-cutanée d’Elonva, la concentration sérique maximale de corifollitropine alfa est de 4,24 ng / mL (2,49-7,21 ng / mL 1 ) et est atteinte après 44 heures (35-57 heures 1 ) après l’administration. La biodisponibilité absolue est de 58% (48-70% 1 ).

Distribution

La distribution, le métabolisme et l’élimination de la corifollitropine alfa sont très similaires à ceux des autres gonadotrophines, telles que la FSH, l’hCG et la LH. Après absorption dans le sang, la corifollitropine alfa est principalement distribuée dans les ovaires et les reins. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 9,2 L (6,5-13,1 L 1 ). L’exposition à la corifollitropine alfa augmente proportionnellement à la dose dans la plage de 60 microgrammes à 240 microgrammes.

Élimination

La corifollitropine alfa a une demi-vie d’élimination de 70 heures (59-82 heures 1 ) et une clairance de 0,13 L / h (0,10-0,18 L / h 1 ). L’élimination de la corifollitropine alfa se fait principalement par les reins, et le taux d’élimination peut être réduit chez les patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2 et 4.4). Le métabolisme hépatique contribue dans une moindre mesure à l’élimination de la corifollitropine alfa.

D’autres populations spéciales

Insuffisance hépatique

Bien que les données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ne soient pas disponibles, l’insuffisance hépatique est peu susceptible d’affecter le profil pharmacocinétique de la corifollitropine alfa.

1 Portée prévue pour 90% des sujets.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de toxicité à dose unique et répétée et de pharmacologie de sécurité.

Des études de toxicologie de la reproduction chez le rat et le lapin ont indiqué que la corifollitropine alfa n’affecte pas la fertilité. L’administration de corifollitropine alfa à des rats et des lapins, avant et immédiatement après l’accouplement, et au début de la gestation, a entraîné une embryotoxicité. Chez les lapins, lorsqu’ils ont été administrés avant l’accouplement, une tératogénicité a été observée. L’embryotoxicité et la tératogénicité sont toutes deux considérées comme une conséquence de l’état superovulatoire de l’animal incapable de supporter un certain nombre d’embryons au-dessus d’un plafond physiologique. La pertinence de ces résultats pour l’utilisation clinique d’Elonva est limitée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Citrate de sodium

Saccharose

Polysorbate 20

Méthionine

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Pour plus de commodité, le patient est autorisé à stocker le produit à une température inférieure ou égale à 25 ° C pendant une période ne dépassant pas un mois.

Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Elonva est fourni dans des seringues Luerlock préremplies de 1 mL (verre hydrolytique de type I), fermées avec un piston en élastomère de bromobutyle et un embout. La seringue est équipée d’un système de sécurité automatique pour éviter les blessures par piqûre après utilisation et est emballée avec une aiguille stérile. Chaque seringue préremplie contient 0,5 ml de solution injectable.

Elonva est disponible en boîtes de 1 seringue préremplie.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’utilisez pas Elonva si la solution n’est pas claire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Sharp et Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Elonva 100 microgrammes solution injectable: EU / 1/09/609/001

Elonva 150 microgrammes solution injectable: EU / 1/09/609/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 janvier 2010

Date du dernier renouvellement: 22 août 2014

10. Date de révision du texte

02 novembre 2017

11. CATÉGORIE JURIDIQUE

Médicament sur ordonnance seulement

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

SPC.ELV.17.UK.6213 II-038

© Merck Sharp & Dohme Limited, 2017. Tous droits réservés.