Elocta en poudre et solvant pour solution injectable


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Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

ELOCTA 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 750 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

ELOCTA 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 250 UI d’éfmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 83 UI d’éfmoroctocog alfa.

ELOCTA 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 500 UI d’éfmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 167 UI d’éfmoroctocog alfa.

ELOCTA 750 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 750 UI d’éfmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 250 UI d’éfmoroctocog alfa.

ELOCTA 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1000 UI d’éfmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 333 UI d’éfmoroctocog alfa.

ELOCTA 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1500 UI d’éfmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 500 UI d’éfmoroctocog alfa.

ELOCTA 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 2000 UI d’efmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 667 UI d’éfmoroctocog alfa.

ELOCTA 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 3000 UI d’éfmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 1 000 UI d’éfmoroctocog alfa.

L’activité (Unités Internationales) est déterminée en utilisant le test chromogène de la Pharmacopée Européenne par rapport à un standard interne référencé à l’étalon OMS du facteur VIII. L’activité spécifique d’ELOCTA est de 4000-10200 UI / mg de protéine.

Efmoroctocog alfa (facteur de coagulation humain recombinant humain, protéine de fusion Fc (rFVIIIFc)) a 1890 acides aminés. Il est produit par la technologie de l’ADN recombinant dans une lignée cellulaire de rein embryonnaire humain (HEK) sans addition de toute protéine exogène humaine ou animale dérivée dans le processus de culture cellulaire, la purification ou la formulation finale.

Excipient à effet connu

0,6 mmol (ou 14 mg) de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre: lyophilisée, poudre ou gâteau blanc à blanc cassé.

Solvant: eau pour préparations injectables, solution limpide et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des saignements chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

ELOCTA peut être utilisé pour tous les groupes d’âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Patients précédemment non traités

L’innocuité et l’efficacité d’ELOCTA chez des patients n’ayant jamais été traités auparavant n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Posologie

La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la gravité de la déficience en facteur VIII, de l’emplacement et de l’étendue du saignement et de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII Fc recombinant administré est exprimé en unités internationales (UI), qui sont liées à la norme OMS actuelle pour les produits du facteur VIII. L’activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport à un étalon international de facteur VIII dans le plasma).

Une UI d’activité recombinante du facteur VIII Fc est équivalente à la quantité de facteur VIII dans un mL de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose requise de facteur VIII recombinant Fc repose sur la découverte empirique que 1 unité internationale de facteur VIII (UI) par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI / dL. La dose requise est déterminée à l’aide de la formule suivante:

Unités requises = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du facteur VIII (%) (UI / dl) x 0,5 (UI / kg par UI / dl)

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être orientées vers l’efficacité clinique dans chaque cas (voir rubrique 5.2). Le délai d’activité maximale ne devrait pas être retardé.

Dans le cas des événements hémorragiques suivants, l’activité du facteur VIII ne devrait pas être inférieure au niveau d’activité plasmatique donné (en% de la normale ou en UI / dl) au cours de la période correspondante. Le tableau 1 peut être utilisé pour guider le dosage dans les épisodes hémorragiques et la chirurgie:

Tableau 1: Guide de dosage d’ELOCTA pour le traitement des épisodes de saignement et de la chirurgie

Degré d’hémorragie / Type d’intervention chirurgicale

Niveau de facteur VIII requis (%) (UI / dl)

Fréquence des doses (heures) / Durée du traitement (jours)

Hémorragie

Hémarthrose précoce, saignement musculaire ou saignement buccal

20-40

Répétez l’injection toutes les 12 à 24 heures pendant au moins 1 jour, jusqu’à ce que l’épisode de saignement indiqué par la douleur soit résolu ou que la guérison soit obtenue. 1

Hémarthrose plus étendue, saignement musculaire ou hématome

30-60

Répétez l’injection toutes les 12 à 24 heures pendant 3-4 jours ou plus jusqu’à ce que la douleur et l’incapacité aiguë soient résolues. 1

Hémorragies menaçant la vie

60-100

Répétez l’injection toutes les 8 à 24 heures jusqu’à ce que la menace soit résolue.

Chirurgie

Chirurgie mineure incluant l’extraction dentaire

30-60

Répéter l’injection toutes les 24 heures, pendant au moins 1 jour, jusqu’à guérison.

Une intervention chirurgicale majeure

80-100

(pré et post-opératoire)

Répéter l’injection toutes les 8 à 24 heures si nécessaire jusqu’à guérison adéquate de la plaie, puis poursuivre la thérapie pendant au moins 7 jours pour maintenir une activité du facteur VIII de 30% à 60% (UI / dl).

1 Chez certains patients et dans certaines circonstances, l’intervalle posologique peut être prolongé jusqu’à 36 heures. Voir rubrique 5.2 pour les données pharmacocinétiques.

Prophylaxie

Pour la prophylaxie à long terme, la dose recommandée est de 50 UI / kg tous les 3 à 5 jours. La dose peut être ajustée en fonction de la réponse du patient dans la plage de 25 à 65 UI / kg (voir rubriques 5.1 et 5.2). Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles de dosage plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Surveillance du traitement

Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteur VIII (par des tests de coagulation en une étape ou des tests chromogéniques) est conseillée pour guider la dose à administrer et la fréquence des injections répétées. La réponse au facteur VIII varie d’un patient à l’autre, démontrant ainsi des demi-vies et des récupérations différentes. Une dose basée sur le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. Dans le cas d’interventions chirurgicales majeures en particulier, un suivi précis de la thérapie de substitution au moyen d’une analyse de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Lors de l’utilisation d’un test de coagulation en une étape basé sur la thromboplastine in vitro (aPTT) pour déterminer l’activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, l’activité du facteur VIII plasmatique peut être significativement affectée par le type de réactif aPTT et l’étalon de référence. le test. Ceci est particulièrement important lors du changement du laboratoire et / ou du réactif utilisé dans le test.

Population âgée

L’expérience chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée.

Population pédiatrique

Pour les enfants de moins de 12 ans, des doses plus fréquentes ou plus fortes peuvent être nécessaires (voir rubrique 5.1). Pour les adolescents de 12 ans et plus, les recommandations de dose sont les mêmes que pour les adultes.

Méthode d’administration

Utilisation intraveineuse.

ELOCTA doit être injecté par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. Le taux d’administration doit être déterminé par le niveau de confort du patient et ne doit pas dépasser 10 mL / min.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (facteur VIII de coagulation humain recombinant et / ou domaine Fc) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles avec ELOCTA. Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, il faut conseiller aux patients de cesser immédiatement l’utilisation du médicament et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes de réactions d’hypersensibilité, y compris l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, la respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie.

En cas de choc anaphylactique, un traitement médical standard du choc doit être mis en place.

Inhibiteurs

La formation d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue dans la prise en charge des hémophiles A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité procoagulante du facteur VIII, quantifiées en unités Bethesda (UB) par mL de plasma en utilisant le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la sévérité de la maladie ainsi qu’à l’exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé dans les 20 premiers jours d’exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent se développer après les 100 premiers jours d’exposition.

Des cas d’inhibiteurs récidivants (faible titre) ont été observés après le passage d’un produit du facteur VIII à un autre chez des patients déjà traités avec plus de 100 jours d’exposition ayant des antécédents de développement d’inhibiteurs. Par conséquent, il est recommandé de surveiller attentivement tous les patients en ce qui concerne la présence d’inhibiteurs après tout changement de produit.

La pertinence clinique du développement de l’inhibiteur dépendra du titre de l’inhibiteur, avec des inhibiteurs à faible titre qui sont présents de manière transitoire ou qui restent constamment bas, posant moins de risque de réponse clinique insuffisante que les inhibiteurs à titre élevé.

En général, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de la coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour le développement d’inhibiteurs par des observations cliniques et des tests de laboratoire appropriés. Si les niveaux plasmatiques d’activité du facteur VIII attendus ne sont pas atteints, ou si le saignement n’est pas contrôlé avec une dose appropriée, il faut effectuer un test de présence d’inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients ayant des taux élevés d’inhibiteurs, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être dirigée par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire existants, un traitement de substitution par le facteur VIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, y compris les infections locales, la bactériémie et la thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Enregistrement du numéro de lot

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ELOCTA à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du médicament.

Population pédiatrique

Les avertissements et les précautions énumérés s’appliquent aux adultes et aux enfants.

Considérations relatives aux excipients

Ce médicament contient 0,6 mmol (ou 14 mg) de sodium par flacon. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune interaction du facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec d’autres médicaments n’a été rapportée. Aucune étude d’interaction avec ELOCTA n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse et l’allaitement

Des études de reproduction animale n’ont pas été menées avec ELOCTA. Une étude de transfert placentaire chez la souris a été réalisée (voir rubrique 5.3). Compte tenu de la rareté de l’hémophilie A chez les femmes, l’expérience concernant l’utilisation du facteur VIII pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas disponible. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement que s’il est clairement indiqué.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la fertilité disponibles. Aucune étude de fertilité n’a été menée chez les animaux avec ELOCTA.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ELOCTA n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Hypersensibilité ou réactions allergiques (pouvant inclure gonflement du visage, éruption cutanée, urticaire, oppression thoracique et difficulté à respirer, brûlure et picotements au point de perfusion, frissons, bouffées congestives, urticaire généralisée, céphalée, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie) ont rarement été observés et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (choc compris).

Le développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) peut survenir chez les patients atteints d’hémophilie A traités par le facteur VIII, y compris avec ELOCTA. Si de tels inhibiteurs se produisent, la maladie se manifestera comme une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences du tableau 2 ci-dessous ont été observées chez un total de 233 patients atteints d’hémophilie A sévère dans des études cliniques de phase III et une étude d’extension. Le nombre total de jours d’exposition était de 34 746 avec une médiane de 129 jours d’exposition (intervalle de 1 à 326) par sujet.

Le tableau 2 présenté ci-dessous est basé sur la classification des organes du système MedDRA (COS et Preferred Level Level).

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés pour ELOCTA dans les essais cliniques

MedDRA System Organ Class

Effets indésirables

Catégorie de fréquence

Troubles du système sanguin et lymphatique

Inhibition du FVIII

Peu fréquent (PTPs) 1

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Dysgueusie

Rare

Rare

Rare

Troubles cardiaques

Bradycardie

Rare

Troubles vasculaires

Hypertension

Bouffées de chaleur

Angiopathie 2

Rare

Rare

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale, inférieure

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Myalgie

Mal au dos

Gonflement des articulations

Rare

Rare

Rare

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Malaise

Douleur de poitrine

Avoir froid

Avoir chaud

Rare

Rare

Rare

Rare

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Hypotension procédurale

Rare

1 La fréquence est basée sur des études portant sur tous les produits du FVIII qui incluaient des patients atteints d’hémophilie A grave.

PTP = patients déjà traités.

2 Terme expérimental: douleur vasculaire après injection d’ELOCTA

Population pédiatrique

Aucune différence d’âge entre les effets indésirables n’a été observée entre les enfants et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n’a été signalé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, facteur VIII de coagulation sanguine, code ATC: B02BD02

Mécanisme d’action

Le complexe facteur VIII / facteur de von Willebrand est constitué de 2 molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) avec différentes fonctions physiologiques. Lors de l’activation de la cascade de coagulation, le facteur VIII est converti en facteur VIII activé et libéré du facteur von Willebrand. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé sur les surfaces des phospholipides. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former.

L’hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au chromosome X lié à une diminution du taux de facteur VIII fonctionnel et qui entraîne des saignements dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanément ou à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Par une thérapie de remplacement, les taux plasmatiques de facteur VIII sont augmentés, ce qui permet une correction temporaire de la déficience en facteur et une correction des tendances hémorragiques.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante à demi-vie prolongée. ELOCTA est composé de facteur VIII de coagulation humain à domaine B recombinant, lié par covalence au domaine Fc de l’immunoglobuline humaine G1. La région Fc de l’immunoglobuline humaine G1 se lie au récepteur Fc néonatal. Ce récepteur est exprimé tout au long de la vie et fait partie d’une voie naturelle qui protège les immunoglobulines contre la dégradation lysosomale en recyclant ces protéines dans la circulation, ce qui entraîne leur longue demi-vie plasmatique. L’éfmoroctocog alfa se lie au récepteur Fc néonatal, utilisant ainsi cette même voie naturelle pour retarder la dégradation lysosomale et permettre une demi-vie plasmatique plus longue que le facteur VIII endogène.

Efficacité clinique et sécurité

L’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique d’ELOCTA ont été évaluées dans deux études pivots multinationales en ouvert; une étude de phase 3, appelée étude I et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II (voir Population pédiatrique).

L’étude I a comparé l’efficacité de chacun des deux schémas thérapeutiques prophylactiques (individualisés et hebdomadaires) à un traitement à la demande. L’étude a inclus un total de 165 patients masculins précédemment traités (âgés de 12 à 65 ans) atteints d’hémophilie A sévère. Les sujets sous traitement prophylactique avant d’entrer dans l’étude ont été assignés au groupe de traitement prophylactique individualisé. Les sujets sous traitement à la demande avant l’admission sont soit entrés dans le bras de prophylaxie individualisé, soit ont été randomisés à la prophylaxie hebdomadaire ou à la demande. Dans le bras de prophylaxie individualisé, les sujets ont commencé avec un régime bihebdomadaire composé de 25 UI / kg le premier jour suivi de 50 UI / kg le quatrième jour. La dose et l’intervalle de prophylaxie individualisés ont été ajustés entre 25 et 65 UI / kg tous les 3 à 5 jours. La dose hebdomadaire de prophylaxie était de 65 UI / kg. En outre, l’étude I évalué l’efficacité hémostatique dans le traitement des épisodes de saignement; et déterminé l’efficacité hémostatique au cours de la prise en charge périopératoire chez des sujets subissant des interventions chirurgicales majeures.

Prophylaxie individualisée : Chez 117 sujets évaluables inclus dans le groupe prophylactique individualisé de l’étude I, l’intervalle médian était de 3,51 (intervalle interquartile 3,17-4,43) jours et la dose hebdomadaire médiane totale était de 77,90 (intervalle interquartile 72,35-91,20) UI / kg.

Les taux d’hémorragies annualisées médians chez les sujets évaluables pour l’efficacité étaient de 1,60 (intervalle interquartile: 0,0-4,69) chez les sujets du groupe traité par prophylaxie individualisée, de 3,59 (1,86-8,36) chez les sujets du groupe prophylaxie hebdomadaire et de 33,57 (21,14-48,69) chez les sujets du groupe bras de traitement à la demande. Aucun épisode hémorragique n’a été observé chez 45,3% des sujets sous prophylaxie individualisée et chez 17,4% des sujets sous prophylaxie hebdomadaire.

Traitement des saignements : Sur les 757 événements hémorragiques observés au cours de l’étude I, 87,3% ont été contrôlés avec 1 injection et globalement 97,8% avec 2 injections ou moins. La dose médiane par injection pour traiter un épisode hémorragique était de 27,35 UI / kg (intervalle interquartile 22,73-32,71). La dose globale médiane pour traiter un épisode hémorragique était de 31,32 UI / kg (23,53; 52,53) dans le bras de prophylaxie individualisé et dans le bras de prophylaxie hebdomadaire et de 27,35 UI / kg (22,59, 32,71) dans le bras de traitement à la demande.

Gestion périopératoire (prophylaxie chirurgicale) : Un total de 23 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 22 sujets dans l’étude I et une étude d’extension. La plupart des sujets (95,7%) ont reçu une seule dose préopératoire pour maintenir l’hémostase pendant la chirurgie. La dose médiane par injection pour maintenir l’hémostase au cours de la chirurgie était de 58,3 (extrêmes 45-102) UI / kg. Le jour de la chirurgie, la plupart des sujets ont reçu une deuxième injection. La dose totale le jour de l’intervention variait de 50,8 à 126,6 UI / kg.

Population pédiatrique <12 ans

L’étude II a inclus un total de 71 patients pédiatriques masculins précédemment traités atteints d’hémophilie A grave. Parmi les 71 sujets inclus, 69 ont reçu au moins 1 dose d’ELOCTA et étaient évaluables pour leur efficacité. Les sujets étaient âgés de moins de 12 ans (35 avaient moins de 6 ans et 34 avaient entre 6 et 12 ans). Le régime prophylactique de départ était de 25 UI / kg le premier jour suivi de 50 UI / kg le quatrième jour. Un dosage allant jusqu’à 80 UI / kg et un intervalle posologique aussi court que 2 jours ont été autorisés et utilisés chez un nombre limité de patients de l’étude.

Prophylaxie individualisée : Chez les enfants traités par prophylaxie individualisée, l’intervalle de dose médian était de 3,49 (intervalle interquartile de 3,46-3,51) jours et la dose hebdomadaire totale médiane était de 91,63 (intervalle interquartile 84,72-104,56) UI / kg pour les sujets de moins de 6 ans et 86,88 (intervalle interquartile 79,12-103,08) UI / kg pour les sujets de 6 à <12 ans. Une majorité de patients (78,3%) sont restés sous traitement en alternant les doses (médiane de 31,73 UI / kg de plus faible dose et de 55,87 UI / kg de plus forte dose). Le taux de saignement annualisé global médian était de 1,96 (intervalle interquartile de 0,00 à 3,96). Aucun épisode hémorragique n’a été observé chez 46,4% des sujets pédiatriques.

Traitement des saignements : Sur les 86 saignements observés au cours de l’étude II, 81,4% ont été contrôlés avec 1 injection, et dans l’ensemble 93,0% des épisodes de saignements ont été contrôlés avec 2 injections ou moins. La dose médiane par injection pour traiter un épisode hémorragique était de 49,69 (intervalle interquartile 29,41-56,82) UI / kg. La dose globale médiane pour traiter un épisode hémorragique était de 54,90 UI / kg (29,41, 71,09).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec ELOCTA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la déficience héréditaire en facteur VIII (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ELOCTA ont été réalisées chez des patients préalablement traités avec une hémophilie A sévère. Les données présentées dans cette section ont été obtenues par des tests de coagulation chromogéniques et en une étape. Les paramètres pharmacocinétiques des données du test chromogénique étaient similaires à ceux obtenus pour le test en une étape.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez 28 sujets (≥ 15 ans) traités par ELOCTA (rFVIIIFc). Après une période d’élimination d’au moins 96 heures (4 jours), les sujets ont reçu une dose unique de 50 UI / kg d’ELOCTA. Les échantillons pharmacocinétiques ont été prélevés avant la dose, puis plus tard, à 7 reprises, jusqu’à 120 heures (5 jours) après l’administration. Les paramètres pharmacocinétiques après 50 UI / kg de dose d’ELOCTA sont présentés dans les tableaux 3 et 4.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA en utilisant le test de coagulation en une étape

Paramètres pharmacocinétiques 1

ELOCTA

(IC à 95%)

N = 28

Récupération incrémentale (UI / dl par UI / kg)

2,24

(2.11-2.38)

AUC / Dose

(UI * h / dL par UI / kg)

51.2

(45.0-58.4)

C max (IU / dL)

108

(101-115)

CL (mL / h / kg)

1,95

(1.71-2.22)

t ½ (h)

19,0

(17.0-21.1)

MRT (h)

25,2

(22.7-27.9)

V ss (mL / kg)

49,1

(46.6-51.7)

1 Les paramètres pharmacocinétiques sont présentés en moyenne géométrique (IC 95%)

Abréviations: CI = intervalle de confiance; C max = activité maximale; ASC = aire sous la courbe d’activité du FVIII; t ½ = demi-vie terminale; CL = clairance; V ss = volume de distribution à l’état stable; MRT = temps de résidence moyen.

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA en utilisant le test chromogène

Paramètres pharmacocinétiques 1

ELOCTA

(IC à 95%)

N = 27

Récupération incrémentale (UI / dl par UI / kg)

2,49

(2,28-2,73)

AUC / Dose

(UI * h / dL par UI / kg)

47.5

(41,6-54,2)

C max (IU / dL)

131

(104-165)

CL (mL / h / kg)

2,11

(1,85-2,41)

t ½ (h)

20,9

(18.2-23.9)

MRT (h)

25,0

(22.4-27.8)

V ss (mL / kg)

52,6

(47.4-58.3)

1 Les paramètres pharmacocinétiques sont présentés en moyenne géométrique (IC 95%)

Abréviations: CI = intervalle de confiance; C max = activité maximale; ASC = aire sous la courbe d’activité du FVIII; t ½ = demi-vie terminale; CL = clairance; V ss = volume de distribution à l’état stable; MRT = temps de résidence moyen.

Les données pharmacocinétiques démontrent qu’ELOCTA a une demi-vie circulante prolongée.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA ont été déterminés chez les adolescents de l’étude I (pré-dosage pharmacocinétique suivi d’une évaluation à plusieurs reprises jusqu’à 120 heures (5 jours) après la dose) et chez les enfants de l’étude II (prétraitement pharmacocinétique pré -dose suivie d’une évaluation à plusieurs reprises jusqu’à 72 heures (3 jours) après la dose). Les tableaux 5 et 6 présentent les paramètres pharmacocinétiques calculés à partir des données pédiatriques des sujets de moins de 18 ans.

Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA pour la pédiatrie en utilisant le test de coagulation en une étape

Paramètres pharmacocinétiques 1

Étude II

Étude I *

<6 années

6 à <12 ans

De 12 à <18 ans

N = 23

N = 31

N = 11

Récupération incrémentale (UI / dl par UI / kg)

1,90

(1.79-2.02)

2,30

(2,04-2,59)

1,81

(1.56-2.09)

AUC / Dose

(UI * h / dL par UI / kg)

28,9

(25,6-32,7)

38,4

(33.2-44.4)

38,2

(34.0-42.9)

t ½ (h)

12,3

(11.0-13.7)

13.5

(11.4-15.8)

16,0

(13,9-18,5)

inMRT (h)

16,8

(15.1-18.6)

19,0

(16.2-22.3)

22,7

(19.7-26.1)

CL (mL / h / kg)

3,46

(3,06-3,91)

2,61

(2.26-3.01)

2,62

(2,33-2,95)

V ss (mL / kg)

57,9

(54.1-62.0)

49.5

(44.1-55.6)

59,4

(52.7-67.0)

1 Les paramètres pharmacocinétiques sont présentés en moyenne géométrique (IC 95%)

Abréviations: CI = intervalle de confiance; ASC = aire sous la courbe d’activité du FVIII; t ½ = demi-vie terminale; CL = clairance; MRT = temps de résidence moyen; V ss = volume de distribution à l’état stable

* Les paramètres pharmacocinétiques de 12 à <18 ans incluaient des sujets de tous les bras de l’étude I avec différents schémas d’échantillonnage.

Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA pour la pédiatrie à l’aide du test chromogène

Paramètres pharmacocinétiques 1

Étude II

Étude I *

<6 années

6 à <12 ans

De 12 à <18 ans

N = 24

N = 27

N = 11

Récupération incrémentale (UI / dl par UI / kg)

1,88

(1.73-2.05)

2,08

(1,91-2,25)

1,91

(1.61-2.27)

AUC / Dose

(UI * h / dL par UI / kg)

25,9

(23.4-28.7)

32,8

(28.2-38.2)

40,8

(29.3-56.7)

t ½ (h)

14,3

(12.6-16.2)

15,9

(13,8-18,2)

17.5

(12.7-24.0)

MRT (h)

17,2

(15.4-19.3)

20,7

(18.0-23.8)

23.5

(17.0-32.4)

CL (mL / h / kg)

3,86

(3,48-4,28)

3,05

(2,62-3,55)

2,45

(1.76-3.41)

V ss (mL / kg)

66.5

(59,8-73,9)

63,1

(56.3-70.9)

57,6

(50.2-65.9)

1 Les paramètres pharmacocinétiques sont présentés en moyenne géométrique (IC 95%)

Abréviations: CI = intervalle de confiance; ASC = aire sous la courbe d’activité du FVIII; t ½ = demi-vie terminale; CL = clairance; MRT = temps de résidence moyen; V ss = volume de distribution à l’état stable

* Les paramètres pharmacocinétiques de 12 à <18 ans incluaient des sujets de tous les bras de l’étude I avec différents schémas d’échantillonnage.

En comparaison avec les adolescents et les adultes, les enfants de moins de 12 ans peuvent avoir une clairance plus élevée et une demi-vie plus courte, ce qui est cohérent avec les observations d’autres facteurs de coagulation. Ces différences doivent être prises en compte lors du dosage.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études de toxicité aiguë et répétée (comprenant des évaluations de la toxicité locale et de la pharmacologie de sécurité). Des études visant à étudier la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité pour la reproduction ou le développement embryofœtal n’ont pas été menées. Dans une étude de transfert placentaire, ELOCTA a été montré pour traverser le placenta en petites quantités chez la souris.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Chlorure de sodium

L-Histidine

Chlorure de calcium dihydraté

Polysorbate 20

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Solvant

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Seul l’ensemble de perfusion fourni doit être utilisé car une défaillance du traitement peut survenir suite à l’adsorption du facteur VIII de coagulation sur les surfaces internes de certains équipements d’injection.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

4 années

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 30 ° C) pendant une période unique n’excédant pas 6 mois. La date à laquelle le produit est retiré de la réfrigération doit être enregistrée sur la boîte. Après stockage à température ambiante, le produit ne peut pas être renvoyé au réfrigérateur . Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption imprimée sur le flacon ou six mois après avoir retiré le carton de la réfrigération, selon la première éventualité.

Après reconstitution

Après reconstitution, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante (jusqu’à 30 ° C). Protéger le produit de la lumière directe du soleil. Après reconstitution, si le produit n’est pas utilisé dans les 6 heures, il doit être jeté. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque pack contient:

– poudre dans un flacon en verre de type 1 avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle sans latex

– 3 ml de solvant dans une seringue préremplie en verre de type 1 avec un bouchon de piston en caoutchouc bromobutyle sans latex

– une tige de piston

– un adaptateur de flacon stérile pour la reconstitution

– un set de perfusion stérile

– deux tampons d’alcool

– deux pansements

– un tampon de gaze.

Taille de l’emballage de 1.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le flacon de produit lyophilisé en poudre pour injection doit être reconstitué avec le solvant fourni (eau pour préparations injectables) de la seringue préremplie à l’aide de l’adaptateur de flacon stérile pour reconstitution.

Le flacon doit être doucement tourbillonné jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute.

S’il vous plaît voir la notice, pour plus d’informations sur la reconstitution et l’administration.

La solution reconstituée doit être claire à légèrement opalescente et incolore. N’utilisez pas de solutions qui sont troubles ou qui ont des dépôts. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Suédois Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1046/001

EU / 1/15/1046/002

EU / 1/15/1046/003

EU / 1/15/1046/004

EU / 1/15/1046/005

EU / 1/15/1046/006

EU / 1/15/1046/007

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 novembre 2015

10. Date de révision du texte

16 novembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu