Elleste duet conti


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1. Nom du médicament

Elleste Duet Conti Comprimés

2 mg / 1 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg d’œstradiol (sous forme d’œstradiol hémihydraté) et 1 mg d’acétate de noréthistérone.

Excipient à effet notoire: 60,8 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés gris, ronds, biconvexes portant l’inscription «P2» sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hormonothérapie substitutive (THS) pour les symptômes de la carence en œstrogènes chez les femmes un an après la dernière menstruation. Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées présentant un risque élevé de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées à d’autres médicaments approuvés pour la prévention de l’ostéoporose (voir également rubrique 4.4).

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également la section 4.4) doit être utilisée.

Le produit est un HRT combiné continu. Un comprimé gris est pris quotidiennement. L’œstrogène et le progestatif sont administrés tous les jours sans interruption.

La thérapie peut commencer à n’importe quel moment chez les patients sans traitement hormonal substitutif antérieur. Les patients qui passent d’une autre préparation séquentielle cyclique ou continue doivent compléter le cycle et peuvent ensuite passer aux comprimés d’Elleste Duet Conti sans interruption de traitement. Les patients qui quittent une préparation combinée continue peuvent commencer le traitement à tout moment si l’aménorrhée est établie, ou commencer le premier jour du saignement.

Tablette manquée: Si un comprimé est manqué, il doit être pris dans les 12 heures suivant la prise normale. sinon, le comprimé doit être jeté et le comprimé habituel doit être pris le jour suivant. Si un comprimé est manqué, il y a une probabilité accrue de saignement intermenstruel ou de saignotement.

Personnes âgées

Il n’y a pas de dosage spécifique chez les patients âgés

Population pédiatrique

Ne pas utiliser chez les enfants.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

4.3 Contre-indications

Cancer du sein connu, passé ou suspecté;

Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou suspectées (cancer de l’endomètre, par exemple);

Saignement génital non diagnostiqué;

Hyperplasie endométriale non traitée;

Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4);

Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde).

Une maladie hépatique aiguë ou des antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale;

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1;

Porphyrie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation attentive des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer HRT, une histoire médicale personnelle et familiale complète doit être prise. L’examen physique (y compris pelvien et sein) doit être guidé par ceci et par les sections 4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement avec Elleste Duet Conti Comprimés, en particulier:

– Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

– Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des œstrogènes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

– Hypertension

– Troubles du foie (par exemple, adénome du foie)

– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Cholélithiase

– Migraine ou mal de tête (sévère)

– Le lupus érythémateux disséminé

– Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

– L’épilepsie

– Asthme

– Otosclérose

Raisons du retrait immédiat du traitement:

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

– Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

– Augmentation significative de la pression artérielle

– Apparition d’un mal de tête de type migraine

– Grossesse

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées.

L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou le traitement combiné œstroprogestatif continu chez les femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé au THS œstrogénique seul.

Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si un saignement intermenstruel apparaît après un certain temps de traitement ou se poursuit après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS uniquement œstrogène, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

• L’étude randomisée contrôlée par placebo de l’étude WHI (Women’s Health Initiative) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif pour le THS qui apparaît après environ 3 ans (voir rubrique 4.8 ).

Thérapie aux œstrogènes seulement

• L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogènes uniquement. Les études observationnelles ont principalement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

L’hormonothérapie substitutive, en particulier le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

• Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les preuves épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou combiné estrogène-progestagène, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt.

D’autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire, ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

• Le THS est associé à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenance d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir la section 4.8).

• Les patients avec des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et l’HTS peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

• Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV incluent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une intervention chirurgicale majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

• Comme pour tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, un arrêt temporaire de l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt est recommandé. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

• Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigneux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage). Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se dissocie avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

• Les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant chronique doivent examiner attentivement le rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS.

• Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont au courant d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

• Il n’y a aucune preuve provenant d’essais contrôlés randomisés sur la protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD qui ont reçu un THS combiné œstroprogestatif ou œstrogène.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation d’un THS estroprogestatif combiné est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge.

Estrogène seulement

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

AVC ischémique

• La combinaison œstroprogestative-œstrogène seule est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Hypothyroïdie

• Les patients qui ont besoin d’une hormonothérapie thyroïdienne doivent surveiller régulièrement leur fonction thyroïdienne pendant le traitement hormonal substitutif pour s’assurer que les taux d’hormones thyroïdiennes restent dans une fourchette acceptable.

Angioedème

• Les œstrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire.

D’autres conditions

• Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

• Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite ont été rapportés lors d’un traitement par estrogènes oraux.

• Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

• HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

• Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métaboliseurs, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, etc.). éfavirenz).

Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum Perforatum ) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

Certains tests de laboratoire peuvent être influencés par des œstrogènes, tels que des tests de la fonction thyroïdienne (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Elleste Duet Conti comprimés ne sont pas indiqués pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Elleste Duet Conti, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Cliniquement, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable de l’acétate de noréthistérone sur le fœtus. À des doses supérieures à celles normalement utilisées dans les formulations OC et HRT, on a observé une masculinisation des fœtus femelles.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition involontaire du fœtus à des combinaisons d’œstrogènes et de progestatifs n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement maternel:

Elleste Duet Conti Les comprimés ne sont pas indiqués pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Elleste Duet Conti Tablets n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la tension et la douleur au sein, la dysménorrhée, les saignements irréguliers et les céphalées.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre de gravité décroissante. Très commun (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Classe d’organe de système (niveau SOC MedDRA)

Très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥ 1/1000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

pas connu**

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Dépression *, nervosité *, affectent la labilité, trouble de la libido

Troubles du système nerveux

Mal de tête *.

Vertiges * , insomnie *

Migraine, vertiges

Paresthésie

Troubles vasculaires

Hypertension, varices

Embolie veineuse ***, thrombophlébite

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées, distension abdominale * , diarrhée * , dyspepsie * , douleurs abdominales

Vomissement

Troubles hépatobiliaires

Trouble de la vésicule biliaire, lithiase biliaire

Jaunisse cholestatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Acné * , éruption cutanée, prurit * , peau sèche

Décoloration de la peau

Hirsutisme

Alopécie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur au dos * , douleur aux extrémités *

Spasmes musculaires

Myasthénie

Système reproducteur et troubles mammaires

Douleur mammaire * , sensibilité des seins, dysménorrhée * , troubles menstruels *

Augmentation mammaire * , ménorragie * , écoulement génital * , saignements vaginaux irréguliers, spasmes utérins, infection vaginale, hyperplasie de l’endomètre

Cancer du sein

Léiomyomes utérins, kystes des trompes de Fallope, polypes endocervicaux

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur, asthénie, œdème périphérique *, augmentation du poids *

Enquêtes

Les transaminases ont augmenté

( * ) Les effets indésirables associés aux œstrogènes et aux progestatifs se sont révélés relativement moins fréquents avec la dose la plus faible.

(**) Rapporté après la commercialisation.

(***) La thromboembolie veineuse, c’est-à-dire la thrombose veineuse profonde ou pelvienne et l’embolie pulmonaire, est plus fréquente chez les utilisatrices de traitement hormonal substitutif que chez les non-utilisatrices. Pour plus d’informations, voir rubrique 4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.

Risque de cancer du sein

• On signale un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif combiné pendant plus de cinq ans.

• Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies à base d’œstrogènes seul est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

• Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir la section 4.4).

• Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women study – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans *

Rapport de risque#

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Œstrogène-progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6 (5-7)

#Ratio de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant mais augmentera avec la durée d’utilisation.

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

* Tiré des taux d’incidence de base dans les pays développés.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0) *

ECO + MPA œstrogène et progestatif ‡

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

* WHI étude chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT.

Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes uniquement n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes uniquement et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer des ovaires

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, il en résulte environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas d’HTS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation de HT (voir la section 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

Oestrogène oral seulement *

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3 – 10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

* Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

• Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices de THS combiné œstrogène-progestogène âgé de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

• L’utilisation d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes-progestatifs est associée à un risque relatif accru d’AVC ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

• Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmentera avec l’âge, voir la section 4.4.

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogen-progestogen:

– les affections cutanées et sous-cutanées: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

– démence probable de plus de 65 ans (voir rubrique 4.4)

– yeux secs

– changements de composition de film lacrymal

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les symptômes de surdosage avec des œstrogènes par voie orale sont la sensibilité des seins, la nausée, les vomissements et / ou la métrorragie. Une surdose de progestatifs peut entraîner une humeur dépressive, de la fatigue, de l’acné et de l’hirsutisme. Si le surdosage est découvert en deux ou trois heures et est si important que le traitement semble souhaitable, un lavage gastrique peut être envisagé. Il n’y a pas d’antidotes spécifiques pour le surdosage et le traitement ultérieur devrait être symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Progestatifs et oestrogènes, associations

Code ATC: G03F A01

Estradiol

L’ingrédient actif, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie. La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à un renouvellement osseux croissant et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

Les résultats de l’étude WHI et des essais méta-analysés montrent que l’utilisation actuelle du THS, seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes prédominantes – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

Acétate de noréthistérone

Comme les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, les œstrogènes non conjugués augmentent le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer. L’ajout d’un progestatif réduit considérablement le risque d’hyperplasie de l’endomètre induite par l’œstrogène chez les femmes non-hystérectomisées.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques des comprimés d’Elleste Duet Conti (2 mg d’estradiol + 1 mg de comprimés de noréthistérone) sont fournis dans le tableau ci-dessous. Les données ont été obtenues à partir d’une étude pharmacocinétique croisée bidirectionnelle en ouvert, dans laquelle le traitement a été administré pendant 7 jours pour atteindre l’état d’équilibre (n = 24). Les données pharmacocinétiques ont été recueillies en 24 heures.

Estradiol non-conjugué

dire (SD)

Estrone non conjuguée de sérum

dire (SD)

Norethisterone

dire (SD)

AUC 0-24

967,8 (0,5) pg.h / ml

8366 (1,7) pg.h / ml

43,2 (0,4) ng.h / ml

C max

61,6 (0,4) pg / ml

648,5 (1,5) pg / ml

11,8 (0,4) ng / ml

C min

19,3 (0,6) pg / ml

131,1 (2,5) pg / ml

0,5 (0,5) ng / ml

T max

3,4 (2,1) h

5,07 (1,8) h

0,9 (0,3) h

Estradiol

Facilement absorbés par le tube digestif lorsqu’ils sont administrés par voie orale, les pics sont généralement observés 3 à 6 heures après l’ingestion, mais après 24 heures, les concentrations sont revenues à la valeur initiale.

Estradiol est converti en estrone et estriol principalement dans le foie. Ceux-ci sont excrétés dans la bile et subissent une recirculation entérohépatique et une dégradation supplémentaire avant d’être excrétés dans l’urine (90-95%) sous forme de conjugués glucuronide et sulfate biologiquement inactifs ou dans les fèces (5-10%), pour la plupart non conjugués.

Acétate de noréthistérone

L’acétate de noréthistérone est absorbé par le tractus gastro-intestinal et ses effets durent au moins 24 heures. Les concentrations sanguines maximales sont généralement atteintes 1-4 heures après l’administration. L’acétate de noréthistérone subit un effet de premier passage, se transformant en noréthistérone, qui est ensuite métabolisé et excrété principalement dans l’urine sous la forme de conjugués de glucuronide et de sulfate.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il a été démontré que l’œstradiol et l’acétate de noréthistérone induisent des effets indésirables dans les études de toxicité préclinique sur la reproduction. Principalement, l’estradiol a montré des effets embryotoxiques et induit des anomalies dans le développement du tractus urogénital, par exemple la féminisation des fœtus mâles à fortes doses. L’acétate de noréthistérone a montré des effets embryotoxiques et induit des anomalies dans le développement du tractus urogénital. Chez les souris, d’autres anomalies du développement fœtal non génito-urinaire, y compris l’hydrocéphalie et le pied bot, ont été détectées.

L’administration continue à long terme d’œstrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes du sein, de l’utérus, du col de l’utérus, du vagin, du testicule et du foie. L’administration continue à long terme de noréthistérone chez certaines espèces animales augmente la fréquence des tumeurs de l’hypophyse et de l’ovaire chez les femelles, et du foie et du sein chez les mâles.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Povidone 25

Talc (purifié)

Stéarate de magnésium.

Matériau de pelliculage:

Hydroxypropylméthylcellulose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Stocker dans l’emballage d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Feuille d’aluminium et blister UPVC emballés dans un carton.

Conditionnement: 28 comprimés pelliculés et 84 comprimés pelliculés (3 x 28).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Meda Pharmaceuticals Ltd

Skyway House

Parsonage Road

Takeley

Bishop’s Stortford

CM22 6PU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 15142/0065

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 novembre 1997

Date du dernier renouvellement: 25 novembre 2007

10. Date de révision du texte

19.04.2016