Dysport 300 unités


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1. Nom du médicament

Dysport

300 unités

Poudre pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Clostridium botulinum complexe de toxine-hémagglutinine de type A 300 unités *

* Une unité (U) est définie comme la dose létale intrapéritonéale médiane chez la souris.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Dysport est indiqué pour le traitement symptomatique de la spasticité focale de:

– Membres supérieurs chez les adultes

– Membres inférieurs chez les adultes affectant l’articulation de la cheville en raison d’un accident vasculaire cérébral ou d’une lésion cérébrale traumatique (TBI)

– Déformation dynamique du pied d’équin chez les patients atteints de paralysie cérébrale pédiatrique ambulatoire, âgés de deux ans ou plus.

Dysport est indiqué chez les adultes pour le traitement symptomatique de:

– Torticolis spasmodique

– Blépharospasme

– Spasme hémifacial

– Hyperhidrose primaire sévère des aisselles, qui ne répond pas au traitement topique avec des anti-transpirants ou antihidrotiques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les unités de Dysport sont spécifiques à la préparation et ne sont pas interchangeables avec d’autres préparations de toxine botulique.

Formation: Dysport ne doit être administré que par des médecins dûment formés.

Ipsen peut faciliter la formation à l’administration d’injections de Dysport.

Pour les instructions sur la reconstitution de la poudre pour solution injectable, la manipulation et l’élimination des flacons, veuillez vous référer à la section 6.6.

Spasticité focale chez les adultes

Membre supérieur:

Posologie

Le dosage en séances de traitement initial et séquentiel doit être adapté à l’individu en fonction de la taille, du nombre et de l’emplacement des muscles impliqués, de la sévérité de la spasticité, de la faiblesse musculaire locale, de la réponse du patient au traitement antérieur et / ou Dysport. Dans les essais cliniques, des doses de 500 unités et de 1000 unités ont été réparties entre les muscles sélectionnés au cours d’une séance de traitement donnée, comme indiqué ci-dessous.

Pas plus de 1 ml devrait généralement être administré à un site d’injection unique.

Muscles injectés

Dose recommandée

Dysport (U)

Flexor carpi radialis (FCR)

Flexor carpi ulnaris (FCU)

100-200U

100-200U

Flexor digitorum profundus (FDP)

Flexor digitorum superficiel (FDS)

Flexor pollicis longus

Addict pollicis

100-200U

100-200U

100-200U

25-50U

Brachialis

Brachioradialis

Biceps brachial (BB)

Pronateur teres

200-400U

100-200U

200-400U

100-200U

Triceps brachii (tête longue)

Grand pectoral

Sous-scapulaire

Latissimus dorsi

150-300U

150-300U

150-300U

150-300U

Bien que la localisation réelle des sites d’injection puisse être déterminée par la palpation, l’utilisation d’une technique de guidage par injection, par exemple l’électromyographie, la stimulation électrique ou l’échographie, est recommandée pour cibler les sites d’injection.

Une amélioration clinique peut être attendue une semaine après l’injection et peut durer jusqu’à 20 semaines. Les injections peuvent être répétées toutes les 12 à 16 semaines ou au besoin pour maintenir la réponse, mais pas plus fréquemment que toutes les 12 semaines. Le degré et le profil de la spasticité musculaire au moment de la réinjection peuvent nécessiter des modifications de la dose de Dysport et des muscles à injecter.

Spasticité des membres inférieurs affectant l’articulation de la cheville:

Posologie

Dans les essais cliniques, les doses de 1000U et 1500U ont été réparties entre les muscles sélectionnés.

Le dosage exact dans les séances de traitement initial et séquentiel doit être adapté à l’individu en fonction de la taille et du nombre de muscles impliqués, de la sévérité de la spasticité, en tenant compte de la faiblesse musculaire locale et de la réponse du patient au traitement précédent. Cependant, la dose totale ne doit pas dépasser 1500U.

Pas plus de 1 ml devrait généralement être administré à un site d’injection unique.

Muscle

Dose recommandée

Dysport (U)

Nombre de sites d’injection par muscle

Muscle cible primaire

Muscle soléaire

300 – 550U

2 – 4

Gastrocnémius:

Tête médiale

Tête latérale

100 – 450U

1 – 3

100 – 450U

1 – 3

Les muscles distaux

Tibialis postérieur

100 – 250U

1 – 3

Flexor digitorum longus

50 – 200U

1 – 2

Flexor digitorum brevis

50 – 200U

1 – 2

Flexor hallucis longus

50 – 200U

1 – 2

Flexor hallucis brevis

50 – 100U

1 – 2

Le degré et le profil de la spasticité musculaire au moment de la réinjection peuvent nécessiter des modifications de la dose de Dysport et des muscles à injecter.

Bien que la localisation réelle des sites d’injection puisse être déterminée par palpation, l’utilisation de techniques de guidage d’injection, par exemple l’électromyographie, la stimulation électrique ou l’échographie, est recommandée pour cibler précisément les sites d’injection.

Le traitement répété par Dysport doit être administré toutes les 12 à 16 semaines, ou plus longtemps si nécessaire, en fonction du retour des symptômes cliniques, mais au plus tôt 12 semaines après l’injection précédente.

Membres supérieurs et inférieurs:

Si un traitement est nécessaire dans les membres supérieurs et inférieurs pendant la même séance de traitement, la dose de Dysport à injecter dans chaque membre doit être adaptée aux besoins de l’individu, selon la posologie appropriée et sans dépasser une dose totale de 1500U.

Enfants: L’innocuité et l’efficacité de Dysport dans le traitement de la spasticité des membres supérieurs chez les enfants n’ont pas été démontrées.

Patients âgés (≥ 65 ans): L’expérience clinique n’a pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. En général, les patients âgés doivent être observés pour évaluer leur tolérabilité de Dysport, en raison de la plus grande fréquence de la maladie concomitante et d’autres traitements médicamenteux.

Méthode d’administration

En traitant la spasticité focale affectant les membres supérieurs et inférieurs chez les adultes, Dysport est reconstitué avec l’injection de chlorure de sodium BP (0.9% w / v) pour fournir une solution contenant 100 unités par ml, 200 unités par ml ou 500 unités par ml de Dysport (voir section 6.6).

Dysport est administré par injection intramusculaire dans les muscles comme décrit ci-dessus.

Déformation dynamique du pied équin due à une spasticité focale chez des patients ambulatoires atteints de paralysie cérébrale pédiatrique, âgés de deux ans ou plus

Posologie

Le dosage en séances de traitement initial et séquentiel doit être adapté à l’individu en fonction de la taille, du nombre et de l’emplacement des muscles impliqués, de la sévérité de la spasticité, de la faiblesse musculaire locale, de la réponse du patient au traitement antérieur et / ou toxines botuliques. Pour l’initiation du traitement, il faut envisager de commencer avec une dose plus faible.

La dose totale maximale de Dysport administrée par séance de traitement ne doit pas dépasser 15 unités / kg pour les injections unilatérales de membre inférieur ou 30 unités / kg pour les injections bilatérales. De plus, la dose totale de Dysport par séance de traitement ne doit pas dépasser 1 000 unités ou 30 unités / kg, selon la plus faible des deux. La dose totale administrée doit être répartie entre les muscles spastiques affectés du (des) membre (s) inférieur (s). Lorsque cela est possible, la dose doit être distribuée sur plus d’un site d’injection dans un seul muscle.

Pas plus de 0,5 ml de Dysport doit être administré dans un site d’injection unique. Voir le tableau ci-dessous pour le dosage recommandé:

Muscle

Gamme de doses recommandée par muscle par jambe (poids corporel U / kg)

Nombre de sites d’injection par muscle

Gastrocnémius

5 à 15 U / kg

Jusqu’à 4

Soleus

4 à 6 U / kg

Jusqu’à 2

Tibialis postérieur

3 à 5 U / kg

Jusqu’à 2

Dose totale

Jusqu’à 15 U / kg / jambe

Bien que la localisation réelle des sites d’injection puisse être déterminée par la palpation, l’utilisation d’une technique de guidage par injection, par exemple l’électromyographie, la stimulation électrique ou l’échographie, est recommandée pour cibler les sites d’injection.

Le traitement répété par Dysport doit être administré lorsque l’effet d’une injection précédente a diminué, mais pas plus tôt que 12 semaines après l’injection précédente. Une majorité de patients dans les études cliniques ont été traités de nouveau entre 16 et 22 semaines; Cependant, certains patients avaient une plus longue durée de réponse, soit 28 semaines. Le degré et le profil de la spasticité musculaire au moment de la réinjection peuvent nécessiter des modifications de la dose de Dysport et des muscles à injecter.

Une amélioration clinique peut être attendue dans les deux semaines suivant l’injection.

Méthode d’administration

Lors du traitement de la spasticité associée à la paralysie cérébrale chez les enfants, Dysport est reconstitué avec une injection de chlorure de sodium BP (0,9% p / v) et est administré par injection intramusculaire comme indiqué ci-dessus (voir également rubrique 6.6).

Torticolis spasmodique

Posologie

Les doses recommandées pour le torticolis s’appliquent aux adultes de tous les âges, à condition que les adultes aient un poids normal et que la masse musculaire du cou ne soit pas diminuée. Une dose plus faible peut être appropriée si le patient présente une insuffisance pondérale marquée ou chez les personnes âgées, où une masse musculaire réduite peut exister.

La dose initiale recommandée pour le traitement du torticolis spasmodique est de 500 unités par patient administrées en doses fractionnées et administrées dans les deux ou trois muscles du cou les plus actifs.

• Pour torticolis rotationnel distribuer les 500 unités en administrant 350 unités dans le muscle splenius capitis , ipsilatéral à la direction de la rotation du menton / tête et 150 unités dans le muscle sterno- mastoïdien, controlatéral à la rotation.

• Pour les laterocollis, répartir les 500 unités en administrant 350 unités dans le muscle splenius capitis ipsilatéral et 150 unités dans le muscle sterno- mastoïdien ipsilatéral. Dans les cas associés à l’élévation de l’épaule, les muscles itéilatéraux trapézoïdaux ou élévateurs scapulaires peuvent également nécessiter un traitement, en fonction de l’hypertrophie visible du muscle ou des résultats électromyographiques (EMG). Lorsque les injections de trois muscles sont nécessaires, répartir les 500 unités comme suit, 300 unités splenius capitis , 100 unités sternomastoïdes et 100 unités au troisième muscle.

• Pour les rétrocollis, répartir les 500 unités en administrant 250 unités dans chacun des muscles splénius capitis . Les injections spléniques bilatérales peuvent augmenter le risque de faiblesse du muscle du cou.

• Toutes les autres formes de torticolis dépendent fortement des connaissances spécialisées et de l’EMG pour identifier et traiter les muscles les plus actifs. L’EMG devrait être utilisée pour diagnostiquer toutes les formes complexes de torticolis, pour réévaluer après des injections infructueuses dans des cas non complexes, et pour guider des injections dans les muscles profonds ou chez les patients obèses avec des muscles du cou mal palpables.

Lors d’une administration ultérieure, les doses peuvent être ajustées en fonction de la réponse clinique et des effets secondaires observés. Des doses comprises entre 250 et 1000 unités sont recommandées, bien que les doses plus élevées puissent s’accompagner d’une augmentation des effets secondaires, en particulier de la dysphagie. La dose maximale administrée ne doit pas dépasser 1000 unités.

Le soulagement des symptômes du torticolis peut être attendu dans la semaine suivant l’injection.

Les injections peuvent être répétées environ toutes les 16 semaines ou au besoin pour maintenir une réponse, mais pas plus fréquemment que toutes les 12 semaines.

Enfants: La sécurité et l’efficacité de Dysport dans le traitement du torticolis spasmodique chez les enfants n’ont pas été démontrées.

Méthode d’administration

Lors du traitement du torticolis spasmodique, Dysport est reconstitué par injection de chlorure de sodium BP (0,9% p / v) pour donner une solution contenant 500 unités par ml de Dysport (voir rubrique 6.6).

Dysport est administré par injection intramusculaire comme décrit ci-dessus.

Blépharospasme et spasme hémifacial

Posologie

Dans une étude clinique portant sur l’utilisation de Dysport pour le traitement du blépharospasme bénin essentiel, une dose de 40 unités par œil était significativement efficace. Des doses de 80 unités et de 120 unités par œil ont entraîné une durée d’effet plus longue. Cependant, l’incidence des événements indésirables locaux, en particulier le ptosis, était liée à la dose. Dans le traitement du blépharospasme et du spasme hémifacial, la dose maximale utilisée ne doit pas dépasser une dose totale de 120 unités par œil.

Une injection de 10 unités (0,05 ml) en médial et de 10 unités (0,05 ml) latéralement doit être faite à la jonction entre les parties prseptale et orbitale des muscles supérieur (3 et 4) et inférieur (5 et 6) de chaque oeil. Afin de réduire le risque de ptose, les injections à proximité du levator palpebrae superioris doivent être évitées.

Pour les injections dans la paupière supérieure, l’aiguille doit être éloignée de son centre pour éviter le muscle releveur . Un diagramme pour faciliter le placement de ces injections est fourni ci-dessus. Le soulagement des symptômes devrait commencer dans les deux à quatre jours avec un effet maximal dans les deux semaines.

Les injections doivent être répétées environ toutes les douze semaines ou au besoin pour prévenir la récurrence des symptômes, mais pas plus fréquemment que toutes les douze semaines.

Lors de ces administrations ultérieures, si la réponse du traitement initial est jugée insuffisante, il peut être nécessaire d’augmenter la dose par œil pour:

– 60 unités: 10 unités (0,05 ml) en médial et 20 unités (0,1 ml) latéralement;

– 80 unités: 20 unités (0,1 ml) en milieu et 20 unités (0,1 ml) latéralement; ou

– jusqu’à 120 unités: 20 unités (0,1 ml) en milieu et 40 unités (0,2 ml) latéralement,

au-dessus et en dessous de chaque oeil de la manière décrite précédemment. Des sites supplémentaires dans le muscle frontal au-dessus du sourcil (1 et 2) peuvent également être injectés si des spasmes interfèrent avec la vision.

En cas de blépharospasme unilatéral, les injections doivent être limitées à l’œil affecté. Les patients présentant un spasme hémifacial doivent être traités comme pour un blépharospasme unilatéral. Les doses recommandées sont applicables aux adultes de tous âges, y compris les personnes âgées.

Enfants: L’innocuité et l’efficacité de Dysport dans le traitement du blépharospasme et du spasme hémifacial chez les enfants n’ont pas été démontrées.

Méthode d’administration

Lors du traitement du blépharospasme et du spasme hémifacial, Dysport est reconstitué avec une injection de chlorure de sodium BP (0,9% p / v) pour donner une solution contenant 200 unités par ml de Dysport (voir rubrique 6.6).

Dysport est administré par injection sous-cutanée médiale et latérale dans la jonction entre les parties prseptale et orbitale des muscles orbiculaire et oculaire supérieur et inférieur des yeux, comme décrit ci-dessus.

Hyperhidrose axillaire

Posologie

La posologie initiale recommandée est de 100 unités par aisselle. Si l’effet désiré n’est pas atteint, jusqu’à 200 unités par aisselle peuvent être administrées pour des injections ultérieures. La dose maximale administrée ne doit pas dépasser 200 unités par aisselle.

La zone à injecter peut être préalablement déterminée à l’aide du test à l’iode-amidon. Les deux axillae doivent être nettoyés et désinfectés. Des injections intradermiques à dix sites, chaque site recevant 10 unités, c’est-à-dire délivrant 100 unités par aisselle, sont ensuite administrées. L’effet maximal devrait être visible à la deuxième semaine après l’injection. Dans de nombreux cas, la dose recommandée assurera une suppression adéquate de la sécrétion sudorale pendant environ 48 semaines. Le point de temps pour d’autres applications doit être déterminé sur une base individuelle en fonction des besoins cliniques. Les injections ne devraient pas être répétées plus fréquemment que toutes les 12 semaines. Il existe des preuves d’un effet cumulatif des doses répétées, de sorte que le temps de chaque traitement pour un patient donné doit être évalué individuellement.

Enfants: L’innocuité et l’efficacité de Dysport dans le traitement de l’hyperhidrose axillaire chez l’enfant n’ont pas été démontrées.

Méthode d’administration:

Lors du traitement de l’hyperhidrose axillaire, Dysport est reconstitué avec une solution de chlorure de sodium BP (0,9% p / v) pour donner une solution contenant 200 unités par ml de Dysport (voir rubrique 6.6).

Dysport est administré par injection intradermique comme décrit ci-dessus.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des effets secondaires liés à la diffusion de toxines éloignées du site d’administration ont été rapportés (voir rubrique 4.8) qui, dans certains cas, étaient associés à une dysphagie, une pneumonie et / ou une débilité importante entraînant, très rarement, la mort. Les patients traités avec des doses thérapeutiques peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive. Le risque de survenue de tels effets indésirables peut être réduit en utilisant la dose efficace la plus faible possible et en ne dépassant pas la dose maximale recommandée.

Dysport ne doit être utilisé qu’avec prudence et sous étroite surveillance médicale chez les patients présentant des signes cliniques ou subcliniques de transmission neuromusculaire défectueuse marquée (par exemple, myasthénie grave). Ces patients peuvent avoir une sensibilité accrue à des agents tels que Dysport, ce qui peut entraîner une faiblesse musculaire excessive avec des doses thérapeutiques. Les patients présentant des troubles neurologiques sous-jacents sont exposés à un risque accru de cet effet secondaire.

Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients adultes en particulier les personnes âgées, avec une spasticité focale affectant les membres inférieurs, qui peuvent être à risque accru de chute. Dans les études cliniques contrôlées par placebo, où les patients ont été traités pour la spasticité des membres inférieurs, 6,3% et 3,7% des patients ont connu une chute dans les groupes Dysport et placebo, respectivement.

De très rares cas de décès, occasionnellement dans le contexte de dysphagie, de pneumopathie (y compris, mais sans s’y limiter, dyspnée, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire) et / ou chez des patients présentant une asthénie significative ont été rapportés après traitement par la toxine botulique A ou B. les troubles entraînant une transmission neuromusculaire déficiente, une difficulté à avaler ou à respirer sont plus à risque de subir ces effets. Chez ces patients, le traitement doit être administré sous le contrôle d’un spécialiste et seulement si le bénéfice du traitement l’emporte sur le risque.

Dysport doit être administré avec prudence aux patients présentant des problèmes préexistants de déglutition ou de respiration, car ceux-ci peuvent s’aggraver suite à la distribution de l’effet de la toxine dans les muscles concernés. L’aspiration s’est produite dans de rares cas et présente un risque lors du traitement de patients souffrant d’un trouble respiratoire chronique.

La posologie recommandée et la fréquence d’administration de Dysport ne doivent pas être dépassées (voir rubrique 4.2).

Les patients et leurs soignants doivent être avertis de la nécessité de rechercher un traitement médical immédiat en cas de déglutition, d’élocution ou de problèmes respiratoires.

Pour le traitement de la spasticité associée à la paralysie cérébrale chez les enfants, Dysport ne doit être utilisé chez les enfants de 2 ans ou plus.

Dysport ne doit pas être utilisé pour traiter la spasticité chez les patients qui ont développé une contracture fixe.

Comme pour toute injection intramusculaire, Dysport ne doit être utilisé que lorsque cela est strictement nécessaire chez les patients présentant des saignements prolongés, une infection ou une inflammation au (x) site (s) d’injection proposé (s).

Dysport ne doit être utilisé que pour traiter un seul patient, au cours d’une même séance. Des précautions particulières doivent être prises lors de la préparation et de l’administration du produit (voir rubrique 4.2) ainsi que pour l’inactivation et l’élimination de toute solution reconstituée non utilisée (voir rubrique 6.6).

La formation d’anticorps contre la toxine botulique a été rarement observée chez les patients traités par Dysport. Cliniquement, les anticorps neutralisants peuvent être suspectés par une détérioration substantielle de la réponse au traitement et / ou la nécessité d’une utilisation cohérente de doses plus élevées.

Une attention particulière doit être accordée avant l’injection de patients ayant déjà présenté une réaction allergique à un produit contenant la toxine botulique de type A. Le risque d’une autre réaction allergique doit être pris en compte en fonction du bénéfice du traitement.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les effets de la toxine botulique peuvent être potentialisés par des médicaments interférant directement ou indirectement avec la fonction neuromusculaire (par exemple aminoglycosides, inhibiteurs non dépolarisants de type curare, myorelaxants) et ces médicaments doivent être utilisés avec précaution chez les patients traités avec la toxine botulique potentiel d’effets indésirables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

Les données sur l’utilisation du complexe toxine-hémagglutinine Clostridium botulinum de type A chez la femme enceinte sont limitées. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées, entraînant une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).

Dysport ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice justifie un risque potentiel pour le fœtus. La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Allaitement maternel:

On ne sait pas si le complexe toxine-hémagglutinine de Clostridium botulinum de type A est excrété dans le lait maternel humain. L’excrétion du complexe toxine-hémagglutinine de Clostridium botulinum de type A dans le lait n’a pas été étudiée chez les animaux. L’utilisation du complexe toxine-hémagglutinine Clostridium botulinum de type A pendant l’allaitement ne peut être recommandée.

La fertilité:

Des études chez des rats mâles et femelles ont montré des effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il existe un risque potentiel de faiblesse musculaire ou de troubles visuels qui, s’ils sont ressentis, peuvent temporairement altérer la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Général

Des effets secondaires liés à la propagation de la toxine loin du site d’administration ont été rapportés, comme une sécheresse buccale, une faiblesse musculaire exagérée, une dysphagie, une pneumonie par aspiration / aspiration, avec des conséquences fatales dans certains cas très rares (voir rubrique 4.4). Des réactions d’hypersensibilité ont également été signalées après la commercialisation.

La fréquence des effets indésirables rapportés dans les essais contrôlés par placebo après une administration unique est définie comme suit: Très fréquent> 1/10; Commun> 1/100, <1/10; Peu fréquent> 1/1000, <1/100; Rare> 1/10 000, <1/1000.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités pour diverses indications, notamment un blépharospasme, un spasme hémifacial, un torticolis, une spasticité associée à une paralysie cérébrale ou à un accident vasculaire cérébral / un traumatisme crânien et une hyperhidrose axillaire:

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système nerveux

Rare

Amyotrophie névralgique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Prurit

Rare

Téméraire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Asthénie, fatigue, syndrome grippal et réactions au point d’injection (p. Ex. Douleur, ecchymose, prurit, œdème)

Fréquence des effets indésirables spécifiques par indication

En outre, les effets indésirables suivants spécifiques aux indications individuelles ont été rapportés:

Spasticité focale affectant les membres supérieurs

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Dysphagie *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Faiblesse musculaire, douleurs musculo-squelettiques

Rare

Douleur dans l’extrémité

* La fréquence de dysphagie a été dérivée à partir de données regroupées provenant d’études ouvertes. Aucune dysphagie n’a été observée dans les études en double aveugle dans l’indication du membre supérieur adulte (AUL).

Spasticité focale affectant les membres inférieurs

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Dysphagie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Faiblesse musculaire, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Asthénie, fatigue, syndrome grippal, réactions au point d’injection (douleur, ecchymose, éruption cutanée, prurit)

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun

Tomber

Déformation dynamique du pied équin due à une spasticité focale chez des patients ambulatoires atteints de paralysie cérébrale pédiatrique, âgés de deux ans ou plus

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Myalgie, faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Maladie de type grippal, réaction au point d’injection (p. Ex. Douleur, érythème, ecchymose, etc.), troubles de la marche, fatigue

Rare

Asthénie

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun

Tomber

Torticolis spasmodique

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système nerveux

Commun

Maux de tête, vertiges, parésie faciale

Troubles oculaires

Commun

Vision floue, acuité visuelle réduite

Rare

Diplopie, ptosis

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Dysphonie, dyspnée

Rare

Aspiration

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Dysphagie, bouche sèche

Rare

La nausée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Faiblesse musculaire

Commun

Douleurs cervicales, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, douleurs aux extrémités, raideur musculo-squelettique

Rare

Atrophie musculaire, trouble de la mâchoire

La dysphagie semblait être liée à la dose et survenait le plus souvent après l’injection dans le muscle sterno- mastoïdien. Une alimentation douce peut être nécessaire jusqu’à ce que les symptômes disparaissent. Ces effets secondaires peuvent s’attendre à disparaître dans les deux à quatre semaines.

Blépharospasme et spasme hémifacial

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système nerveux

Commun

Parésie faciale

Rare

VII e paralysie nerveuse

Troubles oculaires

Très commun

Ptosis

Commun

Diplopie, sécheresse oculaire, augmentation de la larme

Rare

Ophtalmoplégie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Œdème des paupières

Rare

Entropion

Des effets secondaires peuvent survenir en raison d’injections profondes ou mal placées de Dysport qui paralyse temporairement d’autres groupes musculaires voisins.

Hyperhidrose axillaire

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Transpiration compensatrice

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des doses excessives peuvent produire une paralysie neuromusculaire profonde et distante. Un surdosage peut entraîner un risque accru d’entrée de la neurotoxine dans la circulation sanguine et peut entraîner des complications associées aux effets de l’empoisonnement par voie orale (p. Ex., Dysphagie et dysphonie). Un soutien respiratoire peut être nécessaire lorsque des doses excessives provoquent une paralysie des muscles respiratoires. Il n’y a pas d’antidote spécifique; l’antitoxine ne devrait pas être bénéfique et des soins de soutien généraux sont recommandés. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance médicale afin de déceler tout signe et / ou symptôme de faiblesse musculaire excessive ou de paralysie musculaire. Un traitement symptomatique doit être initié si nécessaire.

Les symptômes de surdosage peuvent ne pas se manifester immédiatement après l’injection. En cas d’injection accidentelle ou d’ingestion orale, le patient doit être surveillé médicalement pendant plusieurs semaines pour détecter tout signe et / ou symptôme de faiblesse musculaire excessive ou de paralysie musculaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres myorelaxants, agents agissant en périphérie.

Code ATC: M03AX01

Le complexe toxine-hémagglutinine de Clostridium botulinum de type A bloque la transmission cholinergique périphérique à la jonction neuromusculaire par une action présynaptique sur un site proximal à la libération d’acétylcholine. La toxine agit à l’intérieur de la terminaison nerveuse pour antagoniser les événements déclenchés par Ca 2+ qui aboutissent à la libération du transmetteur. Il n’affecte pas la transmission cholinergique postganglionnaire ou la transmission sympathique postganglionnaire.

L’action de la toxine implique une étape de liaison initiale par laquelle la toxine s’attache rapidement et avidement à la membrane nerveuse présynaptique. Deuxièmement, il y a une étape d’internalisation dans laquelle la toxine traverse la membrane présynaptique, sans provoquer de paralysie. Enfin, la toxine inhibe la libération de l’acétylcholine en perturbant le mécanisme de libération de l’acétylcholine à médiation par le Ca 2+ , ce qui diminue le potentiel de la plaque d’extrémité et provoque la paralysie.

La récupération de la transmission des impulsions se produit progressivement au fur et à mesure que de nouvelles terminaisons nerveuses se développent et que le contact est établi avec la plaque d’extrémité du moteur postsynaptique, un processus qui prend de 6 à 8 semaines chez l’animal expérimental.

Spasticité focale chez les adultes

Membre supérieur:

L’efficacité et l’innocuité de Dysport pour le traitement de la spasticité des membres supérieurs ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 238 patients (159 Dysport et 79 placebo) présentant une spasticité des membres supérieurs. 6 mois après un AVC (90%) ou une lésion cérébrale post-traumatique (10%). Le groupe musculaire cible primaire (PTMG) était les fléchisseurs extrinsèques des doigts (56%), suivis du coude (28%) et des fléchisseurs du poignet (16%).

La principale variable d’efficacité était le tonus musculaire PTMG à la semaine 4, tel que mesuré par l’échelle d’Ashworth modifiée (MAS), une échelle de 5 points allant de 0 (pas d’augmentation du tonus musculaire) à 4 (affecté en partie en flexion). ou extension) et le premier critère d’évaluation secondaire était l’évaluation globale du médecin (PGA) de la réponse au traitement (échelle de 9 points allant de -4 [nettement pire] à 0 [pas de changement] à +4 [nettement amélioré]). Les principaux résultats obtenus aux semaines 4 et 12 sont indiqués ci-dessous:

Semaine 4

Semaine 12

Placebo

(N = 79)

Dysport

(500U)

(N = 80)

Dysport

(1000U)

(N = 79)

Placebo

(N = 79)

Dysport

(500U)

(N = 80)

Dysport

(1000U)

(N = 79)

LS changement moyen de base dans PTMG Muscle Tone sur le MAS

-0,3

-1,2 **

-1,4 **

-0,1

n = 75

-0,7 **

n = 76

-0,8 **

n = 76

LS Moyenne PGA de la réponse au traitement

0,7

1,4 *

1,8 **

0,4

n = 75

0.5

n = 76

1,0 *

n = 76

LS changement moyen de base dans le poignet Flexor Muscle Tone sur le MAS

-0,3

n = 54

-1,4 **

n = 57

-1,6 **

n = 58

-0,3

n = 52

-0,7 *

n = 54

-0,9 *

n = 56

LS changement moyen de base dans Finger Flexor Muscle Tone sur le MAS

-0,3

n = 70

-0,9 *

n = 66

-1,2 **

n = 73

-0,1

n = 67

-0,4 *

n = 62

-0,6 *

n = 70

LS changement moyen de base dans le coude Flexor Muscle Tone sur le MAS

-0,3

n = 56

-1,0 *

n = 61

-1,2 **

n = 48

-0,3

n = 53

-0,7 *

n = 58

-0,8 *

n = 46

Changement moyen de la ligne de base dans les muscles de l’extenseur des épaules sur le MAS (1)

-0,4

n = 12

-0,6

n = 7

-0,7

n = 6

0.0

n = 12

-0,9

n = 7

0.0

n = 6

* p <0,05; ** p <0,0001;

LS = moins de place

(1) Aucun test statistique effectué en raison de la basse fréquence par le traitement et les groupes placebo car il existe des données limitées chez les patients traités dans les muscles de l’épaule.

La cible principale de traitement (PTT) de l’échelle d’évaluation de l’invalidité (DAS) a été utilisée pour étudier l’effet du traitement sur la déficience fonctionnelle (fonction passive). Bien que certaines améliorations de la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales à la semaine 4 dans les groupes Dysport aient été observées, elles n’ont pas atteint la signification statistique par rapport au placebo, la proportion de répondeurs au score DAS (sujets obtenant au moins une amélioration) plus élevé à la dose 1000U comme indiqué ci-dessous:

Groupe de traitement

Semaine 4

% Répondeurs

Semaine 12

% Répondeurs

Dysport 500U

50,0

n = 80

p = 0,13

41,3

n = 76

p = 0,11

Dysport 1000U

62,0

n = 78

p = 0,0018

55,7

n = 76

p = 0,0004

Placebo

39.2

n = 79

32,9

n = 75

Les domaines inclus dans DAS sont l’hygiène, la position des membres, l’habillage et la douleur

En outre, des améliorations statistiquement significatives de la spasticité (grade et angle) évaluées par l’échelle de Tardieu, dans l’amplitude active du mouvement des doigts, du poignet ou du coude, et dans la facilité d’application d’une attelle par le sujet ont été observées. dose. Cependant, aucun effet du traitement n’a été observé sur la fonction active, tel qu’évalué par le score de Frenchay modifié, et sur les questionnaires sur la qualité de vie EQ5D ou SF-36.

Membre inférieur affectant l’articulation de la cheville:

L’efficacité et l’innocuité de Dysport pour le traitement de la spasticité des membres inférieurs ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo incluant 385 patients ayant subi un AVC et des lésions cérébrales (255 Dysport et 130 traités par placebo). sujets) avec spasticité des membres inférieurs affectant principalement l’articulation de la cheville. Deux doses de Dysport ont été évaluées pour l’efficacité; Dysport 1000U (N = 125), Dysport 1500U (N = 128) contre placebo (N = 128). Le principal groupe musculaire cible était le complexe gastrocnémien – soléaire (GSC). Le critère d’évaluation principal était le score de l’échelle d’Ashworth modifiée (MAS) évalué à l’articulation de la cheville (avec le genou allongé) à la semaine 4.

Dysport a été divisé entre le GSC et au moins un autre muscle du membre inférieur distal ou proximal selon la présentation clinique.

Lors de l’évaluation du critère principal, MAS à la cheville avec le genou étendu (impliquant tous les fléchisseurs plantaires ), une amélioration statistiquement significative a été observée pour 1500U. Lors de l’évaluation MAS à la cheville avec le genou fléchi (impliquant tous les fléchisseurs plantaires, sauf le gastrocnémien ), une amélioration statistiquement significative a été observée pour 1000U et 1500U.

Semaine 4

Semaine 12

Placebo

(N = 128)

Dysport

(1000U)

(N = 125)

Dysport

(1500U)

(N = 128)

Placebo

(N = 128)

Dysport

(1000U)

(N = 125)

Dysport

(1500U)

(N = 128)

LS Changement moyen de la ligne de base sur le MAS (extension du genou)

-0.5

-0,6

-0,8 *

-0,4

-0,4

-0,6 *

LS Changement moyen de la ligne de base sur le MAS (flexion du genou)

-0,4

-0,7 *

-0,8 **

-0,3

-0,5 *

-0,6 *

* p <0,05; ** p <0,001; LS = moins de place

L’évaluation de la spasticité en utilisant l’échelle de Tardieu (TS) a montré qu’il y avait des améliorations statistiquement significatives dans la qualité de la spasticité aux semaines 4 à 20 dans le groupe Dysport 1500U et aux semaines 4 à 12 dans le groupe Dysport 1000U. En outre, il a montré des différences statistiquement significatives dans Angle of Catch aux semaines 1 et 16, en favorisant la dose plus élevée de Dysport. Sur la base d’une analyse post hoc due à la non-normalité des données PGA, le traitement par Dysport a également été associé à une amélioration clinique statistiquement significative aux deux doses, telle que mesurée par le score Physician Global Assessment (PGA).

Une amélioration numérique de la dorsiflexion de la cheville pour la dose plus élevée de Dysport a été observée avec un pic de concentration 4 semaines après l’administration. Des paramètres supplémentaires tels que la réduction de la douleur, l’utilisation d’aides à la marche et les mesures de la qualité de vie n’ont pas montré d’amélioration statistiquement significative.

À la fin de cette étude, 345 patients ont participé à une étude d’extension en ouvert dans laquelle le retraitement avec Dysport 1000U ou 1500U a été déterminé en fonction des besoins cliniques. Cette étude de suivi à long terme a confirmé un effet prolongé du traitement sur les mesures de résultats liées à la spasticité après des injections répétées. Les améliorations des paramètres d’efficacité (MAS, PGA et TS) observées après 4 semaines de traitement en double aveugle avec Dysport dans le membre inférieur ont été maintenues après traitement répété.

Des améliorations de la vitesse de marche de 10 m (confortable et maximale, avec ou sans chaussures) ont été observées, qui ont augmenté avec les cycles de traitement successifs. Aucune amélioration significative de la douleur des membres inférieurs à l’aide de l’échelle SPIN, de l’utilisation d’aides à la marche ou de mesures de qualité de vie n’a été observée.

Blépharospasme

Trois doses de Dysport ont été étudiées sur 1 cycle de traitement dans une étude clinique.

L’efficacité a été mesurée par les médianes des différences dans les valeurs du Pourcentage de l’activité normale (PNA) (dérivées de l’échelle d’invalidité de Blépharospasme) entre chaque groupe de traitement et le placebo. Une amélioration dose-dépendante du blépharospasme était évidente avec l’augmentation de la dose de Dysport, tous les groupes de traitement étant supérieurs au placebo.

Différence entre la médiane des changements dans les valeurs de PNA de la ligne de base dans le groupe actif et la médiane des changements dans les valeurs de PNA par rapport à la ligne de base dans le groupe placebo

Visite

Dysport 40U

(N = 30)

Dysport 80U

(N = 31)

Dysport 120U

(N = 31)

Semaine 4:

31,2%

41,3%

48,5%

Semaine 8:

36,0%

48,3%

55,0%

Semaine 12:

36,0%

36,3%

50,0%

Semaine 16:

10,5% [a]

24,2%

31,3%

[a] valeur p> 0,001

Pour les 40 unités, 80 unités et 120 unités de traitement Dysport, les médianes des changements par rapport aux valeurs initiales de PNA étaient statistiquement significativement plus élevés comparés à ceux dans le groupe placebo aux semaines 4, 8 et 12.

Une différence statistiquement significative par rapport au groupe placebo a également été observée pour les groupes de traitement Dysport de 80 unités et de 120 unités à la semaine 16, indiquant une plus grande durée de réponse aux 80 unités et 120 unités de doses.

L’incidence des effets indésirables émergents liés au traitement (EIET), en particulier le ptosis, était plus élevée dans les groupes traités par Dysport que dans le groupe placebo et était dose-dépendante avec une incidence plus élevée observée à des doses plus élevées de Dysport. Voir le tableau ci-dessous:

Statistique

Placebo

(N = 26)

Dysport 40U

(N = 31)

Dysport 80U

(N = 31)

Dysport 120U

(N = 31)

Patients avec TEAEs apparentés

n (%)

3 (12)

19 (61)

23 (74)

26 (84)

Patients avec TEAE oculaire apparenté

n (%)

3 (12)

16 (52)

23 (74)

26 (84)

Déformation dynamique du pied équin due à une spasticité focale chez des patients ambulatoires atteints de paralysie cérébrale pédiatrique, âgés de deux ans ou plus

Une étude multicentrique en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude Y-55-52120-141) a été menée chez des enfants présentant une déformation du pied d’équin dynamique due à la spasticité chez des enfants atteints de paralysie cérébrale. Un total de 235 patients atteints de toxine botulique naïve ou non naïve avec un score d’Ashworth modifié (MAS) de grade 2 ou plus ont été recrutés pour recevoir Dysport 10 unités / kg / jambe, Dysport 15 unités / kg / jambe ou un placebo. Quarante et un pour cent des patients ont été traités bilatéralement, ce qui a entraîné une dose totale de Dysport de 20 unités / kg ou de 30 unités / kg. La variable d’efficacité primaire était le changement moyen de MAS dans les fléchisseurs plantaires de la cheville à la semaine 4. Les variables secondaires d’efficacité étaient le score moyen d’évaluation globale de Physicians (PGA) et le score d’objectif moyen d’atteinte de cible (GAS) à la semaine 4. Les patients étaient suivis pendant au moins 12 semaines après le traitement et jusqu’à un maximum de 28 semaines. À la fin de cette étude, les patients ont été invités à participer à une étude d’extension en ouvert (étude Y-55-52120-147).

Changement du MAS par rapport aux valeurs de référence à la semaine 4 et à la semaine 12, PGA et GAS à la semaine 4 et à la semaine 12 (population ITT)

Paramètre

Placebo

(N = 77)

Dysport

10 U / kg / jambe

(N = 79)

15 U / kg / jambe

(N = 79)

LS moyenne changement de la ligne de base dans le score MAS plantaire de la cheville

Semaine 4

Semaine 12

-0.5

-0.5

-0,9 **

-0,8 *

-1,0 ***

-1,0 ***

Score moyen LS pour la réponse PGA au traitement [b]

Semaine 4

Semaine 12

0,7

0,4

1,5 ***

0,8 *

1,5 ***

1,0 **

LS score moyen du GAZ [a]

Semaine 4

Semaine 12

46,2

45,9

51,5 ***

52,5 ***

50,9 **

50,5 *

* p <0,05; ** p ≤ 0,003; *** p ≤ 0,0006 par rapport au placebo; LS = moins carré

[a] Le score GAS mesure les progrès réalisés par rapport aux objectifs qui ont été sélectionnés au départ à partir d’une liste de douze catégories. Les cinq objectifs les plus souvent retenus étaient les suivants: amélioration de la marche (70,2%), amélioration de l’équilibre (32,3%), diminution de la fréquence des chutes (31,1%), diminution de la fréquence des déclenchements (19,6%) et amélioration de l’endurance (17,0%)

Une amélioration de la spasticité des fléchisseurs plantaires de la cheville a été observée, évaluée par l’échelle de Tardieu. Le score de spasticité (Y) était statistiquement significativement amélioré par rapport au placebo pour les groupes de traitement de 10 unités / kg / jambe et 15 unités / kg / jambe de Dysport aux semaines 4 et 12, et l’angle de capture (Xv3) était significatif pour le groupe Dysport de 10 unités / kg / jambe à la semaine 12 et aux semaines 4 et 12 pour le groupe Dysport de 15 unités / kg / jambe.

Les deux groupes de traitement Dysport, 10 unités / kg / jambe et 15 unités / kg / jambe, ont montré une amélioration significative par rapport aux valeurs initiales du score global de l’échelle observationnelle (GGS) à la semaine 4 par rapport au placebo et une proportion statistiquement étaient des répondeurs au traitement pour le contact initial avec les pieds sur la CGO à la semaine 4 et à la semaine 12.

Les parents ont rempli le module spécifique à la condition de la paralysie cérébrale pour l’inventaire pédiatrique de la qualité de vie. Il y avait une amélioration statistiquement significative de la fatigue à la semaine 12 dans les groupes de traitement Dysport 10 unités / kg / jambe et 15 unités / kg / jambe Dysport par rapport au placebo. Aucune autre amélioration statistiquement significative n’a été observée dans les autres sous-échelles.

À la fin de cette étude, 216 patients ont participé à une étude de prolongation ouverte (Y-55-52120-147) où ils pouvaient recevoir un nouveau traitement en fonction des besoins cliniques. Les muscles distaux ( gastrocnémien , soléaire et tibial postérieur) et proximaux (muscles ischio-jambiers et adducteurs de la hanche) ont pu être injectés, y compris des injections multiniveaux. L’efficacité a été observée au cours des sessions de traitement répété jusqu’à 1 an comme évalué par MAS, PGA et GAS.

Hyperhidrose axillaire

L’efficacité et l’innocuité de Dysport pour le traitement de l’hyperhidrose axillaire ont été évaluées dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle incluant 152 patients adultes atteints d’hyperhidrose axillaire présentant des symptômes depuis plus d’un an et n’ayant pas réussi le traitement standard. Les patients ont été injectés avec 200U dans un axilla et un placebo dans l’autre. Deux semaines plus tard, les patients ont reçu une injection de 100 U Dysport dans l’aisselle préalablement injectée avec un placebo.

Au point final primaire, c’est-à-dire deux semaines après le traitement avec Dysport, l’efficacité a été mesurée par PCF (fonction de changement proportionnel de la production de sueur sur l’analyse gravimétrique mg / min) par rapport à la ligne de base. Les résultats sont montrés plus bas:

PCF dans la production de sueur

2 semaines après l’injection

Dysport 200U

(N = 152)

Dysport 100U

(N = 151)

Placebo

(N = 152)

Réduction moyenne (SD)

-0,814 (0,239) * #

-0,769 (0,257)

-0,051 (0,546)

% réduction

81,4

76,9

5.1

Réduction médiane [plage]

-0.900

[-1.000; 0.545]

-0,845

[-1.000; 0,835]

-0.110

[-0,917; 3.079]

PCF = fonction de changement proportionnel; SD = écart-type; U = unités; vs = par rapport à

* T-test apparié Dysport 200U vs placebo: p <0.0001

# Test t-pair Dysport 200U vs Dysport 100U: p = 0.0416

Dans la même étude, la production de sueur absolue était un critère secondaire: le traitement 200 μ Dysport a entraîné une diminution de la production de sueur absolue de 165 ± 112 mg / min à 24 ± 27 mg / min deux semaines après l’injection et 86,2% taux de sudation inférieur à 50 mg / min. Le traitement à 100 U a entraîné une diminution moyenne de la production de sueur de 143 ± 111 mg / min à 31 ± 48 mg / min deux semaines après l’injection, et 83,4% des patients ont atteint un taux de sudation absolu inférieur à 50 mg / min. Le traitement placebo a entraîné une diminution moyenne de la production sudorale absolue de 173 ± 131 mg / min à 143 ± 111 mg / min deux semaines après l’injection, et 3,9% des patients ont atteint un taux de sudation absolu inférieur à 50 mg / min.

L’efficacité a été observée jusqu’à 48 semaines. Des injections ultérieures dans le cadre d’une étude ouverte de suivi ont montré une diminution similaire de la transpiration, bien qu’il y ait eu des preuves que la durée de l’effet puisse persister plus longtemps dans les cycles de traitement ultérieurs.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les études pharmacocinétiques avec la toxine botulique posent des problèmes chez les animaux en raison de la puissance élevée, des doses minimes impliquées, du poids moléculaire élevé du composé et de la difficulté de marquer la toxine pour produire une activité spécifique suffisamment élevée. Des études utilisant la toxine marquée au 125 ont montré que la liaison du récepteur est spécifique et saturable, et la forte densité des récepteurs de la toxine est un facteur contribuant à la puissance élevée. Les réponses à la dose et au temps chez les singes ont montré qu’à de faibles doses, il y avait un délai de 2 à 3 jours avec un effet maximal observé 5 à 6 jours après l’injection. La durée de l’action, mesurée par les changements d’alignement oculaire et la paralysie musculaire ont varié entre 2 semaines et 8 mois. Ce modèle est également observé chez l’homme et est attribué au processus de liaison, d’internalisation et de changements à la jonction neuromusculaire.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans une étude de toxicité chronique réalisée chez des rats, jusqu’à 12 unités / animal, il n’y avait aucune indication de toxicité systémique. Études de toxicité pour la reproduction chez des rates et des lapines gravides recevant le complexe toxine-hémagglutinine de Clostridium botulinum de type A par injection intramusculaire quotidienne, à des doses de 6,6 unités / kg (79 unités / kg dose cumulative totale) et 3,0 unités / kg (42 unités / kg total cumulatif). dose) chez le rat et le lapin, respectivement, n’a pas entraîné de toxicité embryo-fœtale. Des pertes d’implantation à des doses toxiques pour la mère ont été observées à des doses plus élevées chez les deux espèces. Le complexe toxine-hémagglutinine Clostridium botulinum de type A n’a montré aucune activité tératogène chez le rat ou le lapin et aucun effet n’a été observé dans l’étude pré et postnatale sur la génération F1 chez le rat. La fertilité des rats mâles et femelles a diminué en raison d’une accouplement réduit, secondaire à la paralysie musculaire, à des doses de 29,4 unités / kg par semaine chez les mâles et une augmentation de la perte d’implantation à 20 unités / kg par semaine chez les femelles (voir rubrique 4.6).

Dans une étude pivotale à dose unique, les juvéniles ont montré un léger retard de maturation sexuelle (non observé dans l’étude à doses répétées), un effet associé à une diminution du poids corporel, mais les performances d’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectées. Dans une étude pivotale à doses répétées sur des juvéniles, des rats traités hebdomadairement de l’âge du sevrage au jour 21 jusqu’à l’âge de 13 semaines comparables aux enfants de 2 ans jusqu’à l’âge adulte (11 administrations sur 10 semaines, jusqu’à une dose totale d’environ 33 unités / kg) ne montrent pas d’effets indésirables sur la croissance postnatale (y compris l’évaluation squelettique), le développement reproductif, neurologique et neurocomportemental.

Les effets sur la reproduction, les études non cliniques de toxicité juvénile et chronique ont été limités aux changements dans les muscles injectés liés au mécanisme d’action du complexe toxine-hémagglutinine de Clostridium botulinum de type A.

Il n’y a pas eu d’irritation oculaire après l’administration du complexe toxine-hémagglutinine de Clostridium botulinum de type A dans les yeux des lapins.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Albumine humaine

Lactose.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert:

2 ans

Solution reconstituée:

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution exclue le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacon non ouvert:

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Solution reconstituée:

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 3 ml (verre de type 1) avec un bouchon (caoutchouc bromobutyle), avec une capsule (aluminium), contenant 300 unités de poudre de type A de toxine botulique pour solution injectable.

Conditionnement de 1 ou 2 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Lors de la préparation et de la manipulation des solutions Dysport, l’utilisation de gants est recommandée. Si la poudre sèche Dysport ou la solution reconstituée doit entrer en contact avec la peau ou les muqueuses, elles doivent être soigneusement lavées avec de l’eau.

Instructions pour la reconstitution

La partie centrale exposée du bouchon en caoutchouc doit être nettoyée avec de l’alcool immédiatement avant de percer le septum. Une aiguille stérile de calibre 23 ou 25 doit être utilisée.

Chaque flacon est à usage unique seulement.

Les instructions de reconstitution sont spécifiques à chacun des flacons de 300 unités et des flacons de 500 unités. Ces volumes donnent des concentrations spécifiques à l’utilisation pour chaque indication.

Unité de dose résultante par ml

Diluant * par

Flacon 500U

Diluant * par

Flacon 300U

500U

200U

100U

1 ml

2,5 ml

5 ml

0,6 ml

1,5 ml

3 ml

* Injection de chlorure de sodium sans conservateur à 0,9%

Pour la spasticité de la paralysie cérébrale chez l’enfant, qui est dosée en utilisant une unité par poids corporel, une dilution supplémentaire peut être nécessaire pour obtenir le volume final pour l’injection.

Apparence du produit après reconstitution:

Une solution limpide et incolore, exempte de particules.

Disposition

Immédiatement après le traitement du patient, tout Dysport résiduel qui peut être présent dans un flacon ou une seringue doit être inactivé avec une solution diluée d’hypochlorite (1% de chlore disponible).

Le déversement de Dysport doit être essuyé avec un chiffon absorbant imbibé d’une solution diluée d’hypochlorite.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Ipsen Limited

190 Bath Road

Bourbier

Berkshire

SL1 3XE

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 34926/0014

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 05 janvier 2011

10. Date de révision du texte

11 juillet 2017