Duoresp spiromax 160 microgrammes / 4,5 microgrammes poudre pour inhalation


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1. Nom du médicament

DuoResp Spiromax 160 microgrammes / 4,5 microgrammes poudre pour inhalation

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque dose délivrée (la dose qui sort de l’embouchure du Spiromax) contient 160 microgrammes de budésonide et 4,5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Cela équivaut à une dose mesurée de 200 microgrammes de budésonide et de 6 microgrammes de formotérol fumarate dihydraté.

Excipient (s) avec effet connu:

Chaque dose contient environ 5 milligrammes de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre d’inhalation.

Poudre blanche.

Inhalateur blanc avec couvercle d’embouchure rouge vin semi-transparent.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

DuoResp Spiromax est indiqué chez les adultes de 18 ans et plus seulement.

Asthme

DuoResp Spiromax est indiqué dans le traitement régulier de l’asthme, où l’utilisation d’une combinaison (corticostéroïde inhalé et agoniste β 2 -adrénergique à action prolongée) est appropriée:

– chez les patients insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et, au besoin, inhalés par des agonistes des récepteurs β 2 adrénergiques à action brève.

ou

chez les patients déjà suffisamment contrôlés par les corticostéroïdes inhalés et par les agonistes β2-adrénergiques à action prolongée.

MPOC

Traitement symptomatique des patients atteints de BPCO avec volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) <70% prédit normal et des antécédents d’exacerbations répétées, qui présentent des symptômes significatifs malgré un traitement régulier avec des bronchodilatateurs à action prolongée.

4.2 Posologie et mode d’administration

DuoResp Spiromax est indiqué chez les adultes de 18 ans et plus seulement.

DuoResp Spiromax n’est pas indiqué chez les enfants de 12 ans et moins ou les adolescents de 13 à 17 ans.

Posologie

Asthme

DuoResp Spiromax n’est pas destiné à la prise en charge initiale de l’asthme.

DuoResp Spiromax n’est pas un traitement approprié pour le patient adulte ayant seulement un asthme léger qui n’est pas suffisamment contrôlé par un corticostéroïde inhalé et des agonistes β 2 adrénergiques inhalés à action brève.

La dose de DuoResp Spiromax est individuelle et doit être adaptée à la gravité de la maladie. Ceci doit être pris en compte non seulement lorsque le traitement par association de médicaments est initié mais également lorsque la dose d’entretien est ajustée. Si un patient individuel nécessite une combinaison de doses autres que celles disponibles dans l’inhalateur combiné, des doses appropriées d’agonistes β2-adrénergiques et / ou de corticostéroïdes par des inhalateurs individuels doivent être prescrites.

Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, on peut envisager de réduire graduellement la dose de DuoResp Spiromax. Les patients doivent être réévalués régulièrement par leur prescripteur / fournisseur de soins de santé afin que la dose de DuoResp Spiromax reste optimale. La dose doit être ajustée à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes.

Lorsqu’il est approprié de réduire la dose à une concentration inférieure à celle disponible pour DuoResp Spiromax, il est nécessaire de remplacer la combinaison fixe de budésonide et de fumarate de formotérol administrée en dose fixe par une dose plus faible de corticostéroïde inhalé. Lorsque le contrôle à long terme des symptômes est maintenu avec la dose recommandée la plus faible, l’étape suivante pourrait inclure un test de corticostéroïde inhalé seul.

Dans la pratique habituelle, lorsque le schéma posologique biquotidien avec un produit de plus faible concentration permet de contrôler les symptômes, le titrage à une dose efficace plus faible peut comprendre une prise quotidienne lorsque, de l’avis du prescripteur, un bronchodilatateur à action prolongée est nécessaire contrôle plutôt que le traitement avec un corticostéroïde inhalé seul.

Pour DuoResp Spiromax, il existe deux approches de traitement:

Traitement d’entretien DuoResp Spiromax: DuoResp Spiromax est utilisé comme traitement d’entretien régulier avec un inhalateur bronchodilatateur à action rapide séparé.

Traitement d’entretien et de soulagement DuoResp Spiromax : DuoResp Spiromax est un traitement d’entretien régulier et nécessaire en réponse aux symptômes.

DuoResp Spiromax traitement d’entretien

On devrait conseiller aux patients d’avoir leur inhalateur de bronchodilatateur de secours à action rapide séparé disponible pour l’usage de secours en tout temps.

Doses recommandées:

Adultes (18 ans et plus): 1-2 inhalations deux fois par jour. Certains patients peuvent nécessiter jusqu’à un maximum de 4 inhalations deux fois par jour.

L’utilisation croissante d’un bronchodilatateur à action rapide distinct indique une aggravation de l’affection sous-jacente et justifie une réévaluation du traitement de l’asthme .

DuoResp Spiromax maintenance et thérapie de soulagement

Les patients prennent une dose d’entretien quotidienne de DuoResp Spiromax et, en plus, prennent DuoResp Spiromax au besoin en réponse aux symptômes. Les patients devraient être avisés de toujours avoir DuoResp Spiromax disponible pour l’utilisation de secours.

DuoResp Le traitement d’entretien et de soulagement de Spiromax devrait particulièrement être considéré pour les patients avec:

• contrôle insuffisant de l’asthme et besoin fréquent d’un inhalateur de secours.

• exacerbations d’asthme dans le passé nécessitant une intervention médicale.

Une surveillance étroite des effets indésirables liés à la dose est nécessaire chez les patients qui prennent fréquemment un nombre élevé de DuoResp Spiromax en cas d’inhalation nécessaire.

Doses recommandées:

Adultes (18 ans et plus): La dose d’entretien recommandée est de 2 inhalations par jour, soit une inhalation le matin et le soir, soit deux inhalations le matin ou le soir. Pour certains patients, une dose d’entretien de 2 inhalations deux fois par jour peut être appropriée. Les patients doivent prendre 1 inhalation supplémentaire en fonction des symptômes. Si les symptômes persistent après quelques minutes, une inhalation supplémentaire doit être prise. Pas plus de 6 inhalations devraient être prises en une seule occasion.

Une dose quotidienne totale de plus de 8 inhalations n’est normalement pas nécessaire; cependant, une dose quotidienne totale pouvant aller jusqu’à 12 inhalations pourrait être utilisée pendant une période limitée. Les patients utilisant plus de 8 inhalations par jour devraient être fortement recommandés pour consulter un médecin. Ils devraient être réévalués et leur traitement d’entretien devrait être reconsidéré.

MPOC

Doses recommandées:

Adultes (18 ans et plus): 2 inhalations deux fois par jour

Populations particulières:

Patients âgés (≥ 65 ans)

Il n’y a pas d’exigences de dosage particulières pour les patients âgés.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’utilisation d’une association à doses fixes de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Comme le budésonide et le formotérol sont principalement éliminés par métabolisme hépatique, on peut s’attendre à une augmentation de l’exposition chez les patients atteints d’une cirrhose grave du foie.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de DuoResp Spiromax chez les enfants de 12 ans et moins et les adolescents de 13 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Ce médicament n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Méthode d’administration

Utilisation par inhalation.

Spiromax est un inhalateur inspiré par le souffle inspiré par le souffle, ce qui signifie que les substances actives sont délivrées dans les voies respiratoires lorsque le patient inhale à travers l’embout buccal. Il a été démontré que les patients asthmatiques modérés et sévères étaient capables de générer un débit inspiratoire suffisant pour que Spiromax administre la dose thérapeutique (voir rubrique 5.1).

DuoResp Spiromax doit être utilisé correctement afin d’obtenir un traitement efficace. En tant que tel, les patients devraient être invités à lire attentivement la notice d’information du patient et à suivre les instructions d’utilisation détaillées dans la notice.

L’utilisation de DuoResp Spiromax suit trois étapes simples: ouvrir, respirer et fermer, qui sont décrites ci-dessous.

Ouvert: Tenez le Spiromax avec le couvercle de l’embouchure en bas et ouvrez le couvercle de l’embouchure en le rabattant jusqu’à ce qu’il soit complètement ouvert en un clic.

Respirez: Placez l’embouchure entre les dents avec les lèvres fermées autour de l’embouchure, ne mordez pas l’embouchure de l’inhalateur. Respirez profondément et profondément à travers l’embout buccal. Retirer le Spiromax de la bouche et retenir la respiration pendant 10 secondes ou aussi longtemps que confortable pour les patients.

Fermer: Expirez doucement et fermez le couvercle de l’embouchure.

Il est également important de conseiller aux patients de ne pas agiter l’inhalateur avant de l’utiliser et de ne pas expirer à travers le Spiromax et de ne pas bloquer les bouches d’aération lors de la préparation de l’étape «Respirer».

Il faut également conseiller aux patients de se rincer la bouche avec de l’eau après inhalation (voir rubrique 4.4).

Le patient peut remarquer un goût lors de l’utilisation de DuoResp Spiromax en raison de l’excipient lactose.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’excipient énumérées à la section 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Il est recommandé que la dose soit diminuée lorsque le traitement est interrompu et ne doit pas être arrêtée brusquement.

Si les patients jugent le traitement inefficace ou dépassent la dose maximale recommandée de DuoResp Spiromax, une attention médicale doit être recherchée (voir rubrique 4.2). La détérioration soudaine et progressive du contrôle de l’asthme ou de la BPCO est potentiellement mortelle et le patient doit subir une évaluation médicale urgente. Dans cette situation, il faut envisager la nécessité d’un traitement accru par des corticostéroïdes, par exemple un corticostéroïde par voie orale, ou un traitement antibiotique en cas d’infection.

DuoResp Spiromax (pour les patients asthmatiques utilisant DuoResp Spiromax comme traitement d’entretien et de soulagement) ou un bronchodilatateur à action rapide séparé (pour les patients asthmatiques utilisant DuoResp Spiromax comme traitement d’entretien uniquement) doit être conseillé aux patients.

Il faut rappeler aux patients de prendre leur dose d’entretien de DuoResp Spiromax comme prescrit, même si elle est asymptomatique. L’utilisation prophylactique de DuoResp Spiromax, par exemple avant l’exercice, n’a pas été étudiée. Les inhalations de secours de DuoResp Spiromax doivent être prises en réponse aux symptômes, mais ne sont pas destinées à une utilisation prophylactique régulière, par exemple avant l’exercice. Pour cela, un bronchodilatateur à action rapide séparé doit être envisagé.

Symptômes de l’asthme

Les patients doivent être réévalués régulièrement par leur prescripteur / professionnel de la santé afin que la dose de DuoResp Spiromax reste optimale. La dose doit être ajustée à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes. Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, on peut envisager de réduire graduellement la dose de DuoResp Spiromax. Lorsqu’il est approprié de réduire la dose à une concentration inférieure à celle disponible pour DuoResp Spiromax, il est nécessaire de remplacer la combinaison fixe de budésonide et de fumarate de formotérol administrée en dose fixe par une dose plus faible de corticostéroïde inhalé.

L’examen régulier des patients à mesure que le traitement est annulé est important.

Les patients ne doivent pas être initiés à DuoResp Spiromax pendant une exacerbation ou s’ils ont une aggravation significative de l’asthme ou une aggravation de l’asthme.

Des réactions indésirables et des exacerbations graves liées à l’asthme peuvent survenir pendant le traitement par DuoResp Spiromax. Les patients doivent être invités à poursuivre le traitement mais à consulter un médecin si les symptômes d’asthme restent incontrôlés ou s’aggravent après l’initiation avec DuoResp Spiromax.

Il n’y a aucune donnée d’étude clinique sur DuoResp Spiromax disponible chez les patients atteints de BPCO avec un VEMS pré-bronchodilatateur supérieur à 50% de la normale et un VEMS post-bronchodilatateur inférieur à 70% de la normale (voir rubrique 5.1).

Un bronchospasme paradoxal peut survenir, avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l’essoufflement, après l’administration. Si le patient présente un bronchopasme paradoxal, DuoResp Spiromax doit être arrêté immédiatement, le patient doit être évalué et un traitement alternatif doit être instauré, si nécessaire. Le bronchopasme paradoxal répond à un bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement (voir rubrique 4.8).

Effets systémiques

Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier à fortes doses prescrites pendant de longues périodes. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire avec un traitement par inhalation qu’avec les corticostéroïdes oraux.

Le syndrome de Cushing, la suppression surrénalienne, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, la diminution de la densité minérale osseuse, la cataracte et le glaucome et, plus rarement, une gamme d’effets psychologiques ou comportementaux comprennent l’hyperactivité psychomotrice, les troubles du sommeil et l’anxiété. , dépression ou agression (en particulier chez les enfants) (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de surveiller régulièrement la taille des enfants recevant un traitement prolongé par des corticostéroïdes inhalés. Si la croissance est ralentie, le traitement doit être réévalué dans le but de réduire la dose de corticoïde inhalé à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace de l’asthme est maintenu, si possible. Les avantages de la corticothérapie et les risques possibles de suppression de la croissance doivent être soigneusement pesés. En outre, il faudrait envisager de référer le patient à un spécialiste respiratoire pédiatrique.

Des données limitées provenant d’études à long terme suggèrent que la plupart des enfants et des adolescents traités avec du budésonide inhalé atteindront en fin de compte leur taille cible adulte. Cependant, une réduction initiale faible mais transitoire de la croissance (environ 1 cm) a été observée. Cela se produit généralement au cours de la première année de traitement.

Perturbation visuelle

Des troubles visuels peuvent être signalés avec l’utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, le patient devrait être référé à un ophtalmologiste pour évaluation des causes possibles pouvant inclure la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) qui ont été rapportés après l’utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.

Effets sur la densité osseuse

Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être pris en compte, en particulier chez les patients recevant de fortes doses pendant des périodes prolongées présentant des facteurs de risque co-existants d’ostéoporose.

Des études à long terme sur le budésonide inhalé chez des enfants à des doses quotidiennes moyennes de 400 microgrammes (dose mesurée) ou chez des adultes à des doses quotidiennes de 800 microgrammes (dose mesurée) n’ont pas montré d’effets significatifs sur la densité minérale osseuse. Aucune information concernant l’effet d’une combinaison fixe de budésonide / fumarate de formotérol dihydraté à des doses plus élevées n’est disponible.

Fonction surrénalienne

S’il y a des raisons de supposer que la fonction surrénalienne est altérée par un traitement stéroïdien systémique antérieur, il faut faire attention lors du transfert des patients vers un traitement combiné à base de fumarate de budésonide / formotérol.

Les avantages de la thérapie au budésonide par inhalation réduiraient normalement le besoin de stéroïdes oraux, mais les patients qui passent de stéroïdes par voie orale peuvent demeurer à risque d’avoir une réserve surrénalienne altérée pendant un temps considérable. Le rétablissement peut prendre beaucoup de temps après l’arrêt de la corticothérapie orale et, par conséquent, les patients sous corticoïdes oraux transférés vers le budésonide inhalé peuvent demeurer à risque d’une altération de la fonction surrénalienne pendant un temps considérable. Dans de telles circonstances, la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) doit être surveillée régulièrement.

Corticostéroïdes à haute dose

Le traitement prolongé par de fortes doses de corticoïdes inhalés, en particulier par rapport aux doses recommandées, peut également entraîner une suppression surrénalienne cliniquement significative. Par conséquent, une couverture corticostéroïde systémique supplémentaire doit être envisagée pendant les périodes de stress telles que les infections sévères ou les interventions chirurgicales programmées. La réduction rapide de la dose de stéroïdes peut induire une crise surrénale aiguë. Les symptômes et les signes qui peuvent être observés dans la crise surrénalienne aiguë peuvent être vagues mais peuvent inclure: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, diminution du niveau de conscience, convulsions, hypotension et hypoglycémie.

Le traitement par des stéroïdes systémiques supplémentaires ou par le budésonide inhalé ne doit pas être interrompu brutalement.

Transfert de la thérapie orale

Pendant le transfert d’un traitement oral à un traitement combiné à base de fumarate de budésonide et de fumarate de formotérol, on observe une action stéroïdienne systémique généralement plus faible qui peut entraîner l’apparition de symptômes allergiques ou arthritiques tels que la rhinite, l’eczéma et les douleurs musculaires et articulaires. Un traitement spécifique doit être initié pour ces conditions. Un effet glucocorticostéroïde général insuffisant doit être suspecté si, dans de rares cas, des symptômes tels que la fatigue, des maux de tête, des nausées et des vomissements surviennent. Dans ces cas, une augmentation temporaire de la dose de glucocorticostéroïdes par voie orale est parfois nécessaire.

Infections buccales

Pour minimiser le risque d’infection candidose oropharyngée, le patient doit être informé de se rincer la bouche avec de l’eau après avoir inhalé la dose. En cas de mycose oropharyngée, les patients doivent également se rincer la bouche avec de l’eau après les inhalations nécessaires.

Pneumonie chez les patients atteints de BPCO

Une augmentation de l’incidence de la pneumonie, y compris la pneumonie nécessitant une hospitalisation, a été observée chez les patients atteints de BPCO recevant des corticostéroïdes inhalés. Il y a des preuves d’un risque accru de pneumonie avec l’augmentation de la dose de stéroïdes, mais cela n’a pas été démontré de manière concluante dans toutes les études.

Il n’y a aucune preuve clinique concluante pour les différences intra-classe dans l’ampleur du risque de pneumonie entre les corticostéroïdes inhalés.

Les médecins doivent rester vigilants face au développement possible d’une pneumonie chez les patients atteints de MPOC, car les caractéristiques cliniques de ces infections chevauchent les symptômes d’exacerbation de la MPOC.

Les facteurs de risque de pneumonie chez les patients atteints de MPOC comprennent le tabagisme actuel, âge avancé, faible indice de masse corporelle (IMC) et BPCO sévère.

Interaction avec d’autres médicaments

Un traitement concomitant par l’itraconazole, le ritonavir ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5). Si cela n’est pas possible, l’intervalle de temps entre les administrations des médicaments en interaction doit être aussi long que possible. Chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, une association fixe budésonide / fumarate de formotérol n’est pas recommandée.

Attention aux maladies particulières

Une association à dose fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté doit être administrée avec prudence chez les patients atteints de thyréotoxicose, de phéochromocytome, de diabète sucré, d’hypokaliémie non traitée, de cardiomyopathie obstructive hypertrophique, de sténose aortique sousvalval idiopathique, d’hypertension sévère, d’anévrisme ou d’autres troubles cardiovasculaires graves. cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.

La prudence devrait être observée en traitant des patients avec l’allongement de l’intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l’intervalle QTc.

Le besoin et la dose de corticostéroïdes inhalés doivent être réévalués chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d’infections fongiques et virales dans les voies respiratoires.

Des contrôles supplémentaires de la glycémie doivent être envisagés chez les patients diabétiques.

agonistes β 2adrénergiques

Une hypokaliémie potentiellement grave peut résulter de fortes doses d’agonistes β2-adrénergiques. Un traitement concomitant des agonistes β2-adrénergiques avec des médicaments pouvant induire une hypokaliémie ou potentialiser un effet hypokaliémique, par exemple des dérivés de xanthine, des stéroïdes et des diurétiques, peut ajouter à un éventuel effet hypokaliémique de l’agoniste β2-adrénergique.

Le traitement par des agonistes des récepteurs β2-adrénergiques peut entraîner une augmentation des taux sanguins d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de corps cétoniques.

Une prudence particulière est recommandée dans l’asthme instable avec l’utilisation variable de bronchodilatateurs de secours, dans l’asthme sévère aigu, car le risque associé peut être augmenté par l’hypoxie et dans d’autres conditions lorsque la probabilité d’hypokaliémie est augmentée. Il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium dans ces circonstances.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. L’excipient lactose contient de petites quantités de protéines de lait pouvant provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacocinétiques

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les inhibiteurs de protéase du VIH) sont susceptibles d’augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de budésonide et d’éviter l’utilisation concomitante. Si cela n’est pas possible, l’intervalle de temps entre l’administration de l’inhibiteur et le budésonide doit être aussi long que possible (voir rubrique 4.4). Chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4, une association à dose fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté et d’un traitement de soulagement n’est pas recommandée.

Le puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, à raison de 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations plasmatiques de budésonide administré par voie orale de façon concomitante (dose unique de 3 mg) en moyenne six fois. Lorsque le kétoconazole a été administré 12 heures après le budésonide, la concentration n’était en moyenne augmentée que de trois fois, ce qui montre que la séparation des temps d’administration peut réduire l’augmentation des taux plasmatiques. Des données limitées sur cette interaction pour le budésonide inhalé à forte dose indiquent que des augmentations marquées des concentrations plasmatiques (en moyenne quatre fois) peuvent survenir si l’itraconazole, 200 mg une fois par jour, est administré en concomitance avec le budésonide inhalé (dose unique de 1000 microgrammes).

Un co-traitement avec les inhibiteurs du CYP3A, y compris les produits contenant du cobicistat, devrait augmenter le risque d’effets secondaires systémiques. La combinaison doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Interactions pharmacodynamiques

Les bloqueurs adrénergiques β peuvent affaiblir ou inhiber l’effet du formotérol. Une association de doses fixes de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit donc pas être administrée en même temps que les inhibiteurs β- adrénergiques (y compris les collyres), à moins de raisons impérieuses.

Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques (terfénadine) et les antidépresseurs tricycliques peut prolonger l’intervalle QTc et augmenter le risque d’arythmie ventriculaire.

En outre, la L-Dopa, la L-thyroxine, l’oxytocine et l’alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque vis-à-vis des sympathomimétiques β 2 .

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, y compris des médicaments ayant des propriétés similaires, telles que la furazolidone et la procarbazine, peut déclencher des réactions hypertensives.

Il existe un risque élevé d’arythmies chez les patients recevant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments β- adrénergiques et de médicaments anticholinergiques peut avoir un effet bronchodilatateur potentiellement additif.

L’hypokaliémie peut augmenter la prédisposition aux arythmies chez les patients traités avec des glycosides digitaliques.

Il n’a pas été observé que le budésonide et le formotérol interagissent avec d’autres médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Dans le cas d’une association à doses fixes de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ou d’un traitement concomitant avec le formotérol et le budésonide, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les données d’une étude de développement embryo-fœtal chez le rat n’ont montré aucun effet supplémentaire de la combinaison.

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du formotérol chez les femmes enceintes. Lors d’études chez l’animal, le formotérol a provoqué des réactions indésirables dans les études de reproduction à des niveaux d’exposition systémique très élevés (voir rubrique 5.3).

Les données sur environ 2000 grossesses exposées n’indiquent aucun risque tératogène associé à l’utilisation du budésonide inhalé. Dans les études animales, il a été démontré que les glucocorticostéroïdes induisent des malformations (voir rubrique 5.3). Ceci n’est probablement pas pertinent pour les humains, étant donné les doses recommandées.

Des études animales ont également identifié une augmentation des risques de retard de croissance intra-utérin, de maladie cardiovasculaire chez l’adulte et de modification permanente de la densité des récepteurs glucocorticoïdes, du renouvellement des neurotransmetteurs et du comportement à des expositions inférieures à la dose tératogène.

Pendant la grossesse, une association à dose fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit être utilisée que lorsque les avantages l’emportent sur les risques potentiels. La dose efficace la plus faible de budésonide nécessaire pour maintenir un contrôle adéquat de l’asthme doit être utilisée.

Allaitement maternel

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Cependant, à doses thérapeutiques, aucun effet sur l’enfant allaité n’est anticipé. On ne sait pas si le formotérol passe dans le lait maternel humain. Chez le rat, de petites quantités de formotérol ont été détectées dans le lait maternel. L’administration d’une association de doses fixes de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté à des femmes qui allaitent ne devrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque possible pour l’enfant.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du budésonide sur la fertilité. Des études de reproduction animale avec le formotérol ont montré une fertilité quelque peu réduite chez les rats mâles à forte exposition systémique (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

DuoResp Spiromax n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Étant donné que DuoResp Spiromax contient à la fois du budésonide et du formotérol, le même profil de réactions indésirables que celles signalées pour ces substances peut survenir. Aucune incidence accrue d’effets indésirables n’a été observée après l’administration concomitante des deux composés. Les réactions défavorables les plus communes sont des réactions défavorables pharmacologiquement prévisibles de la thérapie d’agoniste β 2 adrénergiques, telle que le tremblement et les palpitations. Ceux-ci tendent à être doux et disparaissent habituellement dans quelques jours de traitement. Dans un essai clinique de trois ans sur le budésonide dans la MPOC, des ecchymoses cutanées et une pneumonie sont survenues respectivement à 10% et 6%, comparativement à 4% et 3% dans le groupe placebo (p <0,001 et p <0,01, respectivement ).

DuoResp Spiromax n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été associés au budésonide ou au formotérol sont donnés ci-dessous et listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100, <1/10), rare (≥1 / 1.000, <1/100), rare (≥1 / 10.000, <1 / 1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Commun

Infections à Candida dans l’oropharynx, pneumonie (chez les patients atteints de BPCO)

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions d’hypersensibilité immédiates et différées, ex: exanthème, urticaire, prurit, dermatite, angio-œdème et réaction anaphylactique

Troubles endocriniens

Très rare

Syndrome de Cushing, suppression des surrénales, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hypokaliémie

Très rare

Hyperglycémie

Troubles psychiatriques

Rare

Agression, hyperactivité psychomotrice, anxiété, troubles du sommeil

Très rare

Dépression, changements de comportement

(principalement chez les enfants)

Troubles du système nerveux

Commun

Maux de tête, tremblements

Rare

Vertiges

Très rare

Perturbations du goût

Troubles oculaires

Très rare

Cataracte et glaucome

Rare

Vision, floue (voir aussi section 4.4)

Troubles cardiaques

Commun

Palpitations

Rare

Tachycardie

Rare

Arythmies cardiaques, p.ex. fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles

Très rare

Angine de poitrine. Prolongation de l’intervalle QTc

Troubles vasculaires

Très rare

Variations de la pression artérielle

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Légère irritation de la gorge, toux, enrouement

Rare

Bronchospasme

Très rare

Bronchospasme paradoxal

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

La nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Contusions

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Crampes musculaires

Description des effets indésirables sélectionnés

L’infection à Candida dans l’oropharynx est due au dépôt de substance active. Conseiller au patient de se rincer la bouche avec de l’eau après chaque dose minimisera le risque. L’infection à Candida oropharyngée répond habituellement à un traitement antifongique topique sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le corticostéroïde inhalé.

Un bronchospasme paradoxal peut survenir très rarement, touchant moins de 1 personne sur 10 000, avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l’essoufflement après l’administration. Le bronchopasme paradoxal répond à un bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement. DuoResp Spiromax doit être arrêté immédiatement, le patient doit être évalué et un traitement alternatif est instauré si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Des effets systémiques des corticostéroïdes inhalés peuvent survenir, en particulier à des doses élevées prescrites pendant de longues périodes. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire qu’avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles comprennent le syndrome de Cushing, les caractéristiques de Cushingoid, la suppression surrénalienne, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, la diminution de la densité minérale osseuse, la cataracte et le glaucome. Une susceptibilité accrue aux infections et une altération de la capacité d’adaptation au stress peuvent également survenir. Les effets dépendent probablement de la dose, du temps d’exposition, de l’exposition concomitante et antérieure aux stéroïdes et de la sensibilité individuelle.

Le traitement par des agonistes des récepteurs β2-adrénergiques peut entraîner une augmentation des taux sanguins d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de corps cétoniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Un surdosage de formotérol entraînerait probablement des effets typiques des agonistes des récepteurs β2-adrénergiques: tremblements, céphalées, palpitations. Les symptômes rapportés dans des cas isolés sont: tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, intervalle QTc prolongé, arythmie, nausées et vomissements. Un traitement de soutien et symptomatique peut être indiqué. Une dose de 90 microgrammes administrée pendant trois heures chez des patients présentant une obstruction bronchique aiguë n’a soulevé aucun problème de sécurité.

Un surdosage aigu avec le budésonide, même à des doses excessives, ne devrait pas poser de problème clinique. Lorsqu’il est utilisé de façon chronique à des doses excessives, les effets systémiques des glucocorticostéroïdes, tels que l’hypercorticisme et la suppression des surrénales, peuvent apparaître.

Si le traitement par DuoResp Spiromax doit être arrêté en raison d’un surdosage du composant formotérol du médicament, un traitement approprié par corticoïdes inhalés doit être envisagé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments contre les maladies obstructives des voies respiratoires, adrénergiques et autres médicaments contre les maladies obstructives des voies respiratoires.

Code ATC: R03AK07

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

DuoResp Spiromax contient du formotérol et du budésonide, qui ont différents modes d’action et montrent des effets additifs en termes de réduction des exacerbations de l’asthme. Les propriétés spécifiques du budésonide et du formotérol permettent d’utiliser la combinaison soit comme traitement d’entretien et de soulagement, soit comme traitement d’entretien de l’asthme. Les mécanismes d’action des deux substances sont respectivement discutés ci-dessous.

Budesonide

Le budésonide est un glucocorticostéroïde qui, lorsqu’il est inhalé, a une action anti-inflammatoire dose-dépendante dans les voies aériennes, entraînant une réduction des symptômes et une diminution des exacerbations de l’asthme. Le budésonide inhalé a des effets indésirables moins graves que les corticostéroïdes systémiques. Le mécanisme exact responsable de l’effet anti-inflammatoire des glucocorticostéroïdes est inconnu.

Formoterol

Le formotérol est un agoniste β 2 -adrénergique sélectif qui, lorsqu’il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et prolongée du muscle lisse bronchique chez les patients présentant une obstruction réversible des voies respiratoires. L’effet bronchodilatateur est dose-dépendante, avec un début d’effet dans les 1-3 minutes. La durée de l’effet est d’au moins 12 heures après une dose unique.

Efficacité clinique et sécurité

Asthme

Budésonide / Formoterol thérapie d’entretien

Des études cliniques chez l’adulte ont montré que l’addition de formotérol au budésonide améliorait les symptômes de l’asthme et la fonction pulmonaire, et réduisait les exacerbations.

Dans deux études de 12 semaines, l’effet sur la fonction pulmonaire du budésonide / formotérol était égal à celui de la combinaison libre de budésonide et de formotérol et dépassait celui du budésonide seul. Tous les bras de traitement utilisaient un agoniste β 2 -adrénergique à courte durée d’action si nécessaire. Il n’y avait aucun signe d’atténuation de l’effet anti-asthmatique au fil du temps.

Deux études pédiatriques de 12 semaines ont été menées chez 265 enfants âgés de 6 à 11 ans avec une dose d’entretien de budésonide / formotérol (2 inhalations de 80 microgrammes / 4,5 microgrammes / inhalation deux fois par jour) et un β 2 adrénergique à action brève agoniste au besoin. Dans les deux études, la fonction pulmonaire a été améliorée et le traitement a été bien toléré par rapport à la dose correspondante de budésonide seul.

Budésonide / formotérol maintenance et traitement de soulagement

Un total de 12076 patients asthmatiques ont été inclus dans 5 études cliniques en double aveugle (4447 ont été randomisés pour le traitement par budésonide / formotérol et traitement de soulagement) pendant 6 ou 12 mois. Les patients devaient être symptomatiques malgré l’utilisation de glucocorticostéroïdes inhalés.

Le budésonide / formotérol et la thérapie de soulagement ont entraîné des réductions statistiquement significatives et cliniquement significatives des exacerbations graves pour toutes les comparaisons dans les 5 études. Cela comprenait une comparaison avec le budésonide / formotérol à dose d’entretien plus élevée avec la terbutaline comme analgésique (étude 735) et le budésonide / formotérol à la même dose d’entretien avec le formotérol ou la terbutaline comme médicament de secours (étude 734) (voir tableau ci-dessous). Dans l’étude 735, la fonction pulmonaire, le contrôle des symptômes et l’utilisation de l’analgésique étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Dans l’étude 734, les symptômes et l’utilisation des analgésiques ont été réduits et la fonction pulmonaire améliorée, comparativement aux deux traitements de comparaison. Dans les 5 études combinées, les patients sous budésonide / formotérol et en traitement de soulagement ont utilisé, en moyenne, pas d’inhalations de soulagement pendant 57% des jours de traitement. Il n’y avait aucun signe de développement de la tolérance au fil du temps.

Vue d’ensemble des exacerbations graves dans les études cliniques

N ° d’étude Durée

Groupes de traitement

N

Exacerbations graves a

Événements

Evénements / patient-année

Étude 735

6 mois

Budésonide / formotérol Furmarate dihydraté 160 / 4,5 μg bd + au besoin

1103

125

0,23 b

Budésonide / formotérol Furmarate dihydraté 320/9 μg bd + terbutaline 0,4 mg au besoin

1099

173

0,32

Salmétérol / fluticasone 2 x 25/125 μg bd + terbutaline 0,4 mg au besoin

1119

208

0,38

Étude 734

12 mois

Budésonide / formotérol Furmarate dihydraté 160 / 4,5 μg bd + au besoin

1107

194

0,19 b

Budésonide / formotérol Furmarate dihydraté 160 / 4,5 μg bd + formotérol 4,5 μg au besoin

1137

296

0,29

Budésonide / formotérol Furmarate dihydraté 160 / 4,5 μg bd + terbutaline 0,4 mg au besoin

1138

377

0,37

un traitement d’hospitalisation / d’urgence ou un traitement avec des stéroïdes oraux

b La réduction du taux d’exacerbation est statistiquement significative (valeur P <0,01) pour les deux comparaisons

Dans 2 autres études portant sur des patients ayant consulté un médecin en raison de symptômes d’asthme aigus, le budésonide / formotérol a produit un soulagement rapide et efficace de la bronchoconstriction semblable au salbutamol et au formotérol.

MPOC

Dans deux études de 12 mois, l’effet sur la fonction pulmonaire et le taux d’exacerbation (défini comme des cours de stéroïdes oraux et / ou cours d’antibiotiques et / ou d’hospitalisations) chez les patients atteints de BPCO sévère a été évaluée. Le VEMS médian à l’inclusion dans les essais était de 36% de la normale prédite. Le nombre moyen d’exacerbations par an (tel que défini ci-dessus) était significativement réduit avec le budésonide / formotérol comparativement au formotérol seul ou au placebo (taux moyen 1,4 comparé à 1,8-1,9 dans le groupe placebo / formotérol). Le nombre moyen de jours de corticostéroïdes par voie orale / patient au cours des 12 mois a été légèrement réduit dans le groupe budésonide / formotérol (7-8 jours / patient / année par rapport à 11-12 et 9-12 jours dans les groupes placebo et formotérol, respectivement ). Pour les changements dans les paramètres de la fonction pulmonaire, tels que le VEMS, le budésonide / formotérol n’était pas supérieur au traitement avec le formotérol seul.

Débit inspiratoire de pointe à travers le dispositif Spiromax

Une étude placebo randomisée en ouvert a été réalisée chez des enfants et des adolescents asthmatiques (âgés de 6 à 17 ans), adultes souffrant d’asthme (âgés de 18 à 45 ans), adultes atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (âgés de plus de 50 ans). volontaires sains (âgés de 18 à 45 ans) pour évaluer le débit inspiratoire maximal (PIFR) et d’autres paramètres d’inhalation associés après l’inhalation d’un appareil Spiromax (contenant un placebo) par rapport à l’inhalation d’un inhalateur multidose en poudre sèche déjà commercialisé (contenant placebo). L’impact d’une formation améliorée sur la technique d’inhalation d’inhalateurs de poudre sèche sur la vitesse et le volume d’inhalation a également été évalué dans ces groupes de sujets. Les données de l’étude indiquent que, indépendamment de l’âge et de la sévérité de la maladie, les enfants, les adolescents et les adultes asthmatiques ainsi que les patients atteints de MPOC peuvent atteindre des débits inspiratoires similaires à ceux générés par le marché. dispositif d’inhalation de poudre sèche à doses multiples. Le PIFR moyen atteint par les patients souffrant d’asthme ou de BPCO était supérieur à 60L / min, un débit auquel les deux dispositifs étudiés sont connus pour délivrer des quantités comparables de médicament dans les poumons. Très peu de patients avaient des PIFR inférieurs à 40L / min; lorsque les PIFR étaient inférieurs à 40 L / min, il ne semblait pas y avoir de regroupement selon l’âge ou la gravité de la maladie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La combinaison à dose fixe de budésonide et de formotérol et les monoproduits correspondants se sont révélés bioéquivalents en ce qui concerne l’exposition systémique du budésonide et du formotérol, respectivement. Malgré cela, une légère augmentation de la suppression du cortisol a été observée après l’administration d’une combinaison à dose fixe par rapport aux monoproduits. La différence est considérée comme n’ayant pas d’impact sur la sécurité clinique.

Il n’y avait aucune preuve d’interactions pharmacocinétiques entre le budésonide et le formotérol.

Les paramètres pharmacocinétiques pour les substances respectives étaient comparables après l’administration de budésonide et de formotérol en tant que monoproduits ou en association à dose fixe. Pour le budésonide, l’ASC était légèrement plus élevée, le taux d’absorption plus rapide et la concentration plasmatique maximale plus élevée après l’administration de l’association fixe. Pour le formotérol, la concentration plasmatique maximale était similaire après l’administration de l’association fixe. Le budésonide inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 minutes suivant l’inhalation. Dans les études, le dépôt pulmonaire moyen de budésonide après inhalation par l’inhalateur de poudre variait de 32% à 44% de la dose administrée. La biodisponibilité systémique est d’environ 49% de la dose administrée. Chez les enfants de 6 à 16 ans, les dépôts pulmonaires se situent dans la même fourchette que chez les adultes pour la même dose donnée. Les concentrations plasmatiques résultantes n’ont pas été déterminées.

Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 10 minutes suivant l’inhalation. Dans les études, le dépôt pulmonaire moyen de formotérol après inhalation par l’inhalateur de poudre variait de 28% à 49% de la dose administrée. La biodisponibilité systémique est d’environ 61% de la dose administrée.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50% pour le formotérol et de 90% pour le budésonide. Le volume de distribution est d’environ 4 L / kg pour le formotérol et de 3 L / kg pour le budésonide. Le formotérol est inactivé par des réactions de conjugaison (des métabolites O-déméthylés actifs et déformylés sont formés, mais ils sont principalement vus comme des conjugués inactivés). Le budésonide subit un degré important (environ 90%) de biotransformation lors du premier passage dans le foie vers des métabolites à faible activité glucocorticostéroïde. L’activité glucocorticostéroïde des principaux métabolites, le 6-bêta-hydroxy-budésonide et la 16-alfa-hydroxy-prednisolone, est inférieure à 1% de celle du budésonide. Il n’y a aucune indication d’interactions métaboliques ou de réactions de déplacement entre le formotérol et le budésonide.

Élimination

La majeure partie d’une dose de formotérol est transformée par le métabolisme hépatique suivi de l’élimination rénale. Après inhalation, 8% à 13% de la dose administrée de formotérol est excrétée non métabolisée dans l’urine. Le formotérol a une clairance systémique élevée (environ 1,4 L / min) et la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est éliminé par métabolisme principalement catalysé par l’enzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans l’urine en tant que telle ou sous forme conjuguée. Seules des quantités négligeables de budésonide inchangé ont été détectées dans l’urine. Le budésonide a une clairance systémique élevée (environ 1,2 L / min) et la demi-vie d’élimination plasmatique après administration intraveineuse est en moyenne de 4 heures.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

La pharmacocinétique du budésonide ou du formotérol chez les enfants et les patients atteints d’insuffisance rénale est inconnue. L’exposition au budésonide et au formotérol peut être augmentée chez les patients atteints d’une maladie du foie.

Profil pharmacocinétique DuoResp Spiromax

Dans des études de pharmacocinétique avec et sans blocage de charbon, DuoResp Spiromax a été évalué en le comparant à un autre médicament inhalé à dose fixe autorisé contenant les mêmes substances actives, le budésonide et le formotérol, et il a été démontré que l’exposition systémique était équivalente (sécurité) et le dépôt pulmonaire (efficacité).

Linéarité / non-linéarité

L’exposition systémique au budésonide et au formotérol est corrélée de façon linéaire à la dose administrée.

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité observée dans les études chez l’animal avec le budésonide et le formotérol, administrés en association ou séparément, étaient des effets associés à une activité pharmacologique exagérée.

Dans les études sur la reproduction chez l’animal, il a été démontré que les corticostéroïdes tels que le budésonide induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Cependant, ces résultats expérimentaux chez l’animal ne semblent pas pertinents chez l’homme aux doses recommandées. Des études de reproduction animale avec le formotérol ont montré une diminution de la fertilité chez les rats mâles à forte exposition systémique et des pertes d’implantation ainsi qu’une diminution de la survie postnatale précoce et du poids de naissance à des expositions systémiques considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique. Cependant, ces résultats expérimentaux chez l’animal ne semblent pas pertinents chez l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Après l’ouverture du film d’emballage: 6 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Gardez le couvercle de l’embouchure fermé après le retrait de l’emballage en aluminium.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

L’inhalateur est blanc avec un couvre-bec rouge vineux semi-transparent. Les parties en contact médicament / muqueuse de l’inhalateur sont en acrylonitrile-butadiène-styrène (ABS), en polyéthylène (PE) et en polypropylène (PP). Chaque inhalateur contient 120 doses et est emballé sous film d’aluminium.

Conditionnements de 1, 2 ou 3 inhalateurs.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma BV

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/14/920/001

EU / 1/14/920/002

EU / 1/14/920/003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 28 avril 2014

10. Date de révision du texte

05/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.com