Duodopa gel intestinal


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1. Nom du médicament

Duodopa 20 mg / ml + 5 mg / ml de gel intestinal

2. Composition qualitative et quantitative

1 ml contient 20 mg de lévodopa et 5 mg de monohydrate de carbidopa.

100 ml contiennent 2000 mg de lévodopa et 500 mg de monohydrate de carbidopa.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Gel intestinal.

Gel blanc cassé à légèrement jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le traitement de la maladie de Parkinson avancée, sensible à la lévodopa, avec des fluctuations motrices sévères et une hyperkinésie ou une dyskinésie lorsque les combinaisons disponibles de médicaments contre la maladie de Parkinson n’ont pas donné de résultats satisfaisants.

4.2 Posologie et mode d’administration

Duodopa est un gel pour l’administration intestinale continue. Pour l’administration à long terme, le gel doit être administré avec une pompe portable directement dans le duodénum ou le jéjunum supérieur par un tube permanent par gastrostomie endoscopique percutanée avec un tube transabdominal externe et un tube intestinal interne. Alternativement, une gastrojéjunostomie radiologique peut être envisagée si la gastrostomie endoscopique percutanée ne convient pas pour une raison quelconque. L’établissement du port transabdominal et les ajustements de dose devraient être effectués en association avec une clinique neurologique.

Un tube nasoduodénal / nasojéjunal temporaire doit être envisagé pour déterminer si le patient répond favorablement à cette méthode de traitement avant la pose d’une gastrostomie endoscopique percutanée permanente avec tube jéjunal (PEG-J). Dans les cas où le médecin estime que cette évaluation n’est pas nécessaire, la phase de test nasojéjunale peut être abandonnée et le traitement peut être initié directement avec le placement du PEG-J. La dose doit être ajustée à une réponse clinique optimale pour chaque patient, ce qui signifie maximiser le temps de fonctionnement pendant la journée en minimisant le nombre et la durée des épisodes OFF (bradykinésie) et en minimisant le temps d’activité avec dyskinésie invalidante. Voir les recommandations sous Dosage.

Duodopa devrait d’abord être administré en monothérapie. Si nécessaire, d’autres médicaments contre la maladie de Parkinson peuvent être pris simultanément. Pour l’administration de Duodopa, seule la pompe CADD-legacy 1400 (CE 0473) doit être utilisée. Un manuel avec les instructions d’utilisation de la pompe portative est livré avec la pompe.

Le traitement par Duodopa en utilisant un tube permanent peut être interrompu à tout moment en retirant le tube et en laissant la plaie cicatriser. Le traitement doit ensuite être poursuivi avec des médicaments oraux, y compris la lévodopa / carbidopa.

Dosage :

La dose totale / jour de Duodopa est composée de trois doses ajustées individuellement: la dose du bolus du matin, la dose d’entretien continu et les doses supplémentaires de bolus administrées sur environ 16 heures. En plus de la journée, si Duodopa médicalement justifié peut être administré pendant la nuit.

Les cassettes de médicaments sont à usage unique et ne doivent pas être utilisées pendant plus de 16 heures, même s’il reste des médicaments. Ne réutilisez pas une cassette ouverte.

À la fin du temps de stockage, le gel peut devenir légèrement jaune. Cela n’influence pas la concentration du médicament ou le traitement.

Dose matinale: La dose de bolus du matin est administrée par la pompe pour atteindre rapidement le niveau de dose thérapeutique (dans les 10-30 minutes). La dose doit être basée sur l’apport de lévodopa du matin du patient + le volume nécessaire pour remplir la tubulure. La dose totale du matin est habituellement de 5-10 ml, ce qui correspond à 100-200 mg de lévodopa. La dose totale du matin ne doit pas dépasser 15 ml (300 mg de lévodopa).

Dose d’entretien continu: La dose d’entretien est réglable par paliers de 2 mg / heure (0,1 ml / heure). La dose doit être calculée en fonction de l’apport quotidien antérieur en lévodopa du patient. Lorsque les médicaments supplémentaires sont arrêtés, la dose de Duodopa doit être ajustée. La dose d’entretien continu est ajustée individuellement. Il devrait être maintenu dans une gamme de 1-10 ml / heure (20-200 mg de lévodopa / heure) et est habituellement de 2-6 ml / heure (40-120 mg de lévodopa / heure). La dose quotidienne maximale recommandée est de 200 ml (voir rubrique 4.4). Dans des cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être nécessaire.

Exemple:

Prise quotidienne de lévodopa en tant que Duodopa: 1640 mg / jour

Dose de bolus du matin: 140 mg = 7 ml (à l’exclusion du volume pour remplir le tube intestinal)

Dose d’entretien continu: 1500 mg / jour

1500 mg / jour: 20 mg / ml = 75 ml de Duodopa par jour

L’apport est calculé sur 16 heures: 75 ml / 16 heures = 4,7 ml / heure.

Dose de bolus supplémentaire: A administrer si nécessaire si le patient devient hypokinétique pendant la journée. La dose supplémentaire doit être ajustée individuellement, normalement de 0,5 à 2,0 ml. Dans de rares cas, une dose plus élevée peut être nécessaire. Si le besoin de doses de bolus supplémentaires dépasse 5 par jour, la dose d’entretien doit être augmentée.

Après le réglage de la dose initiale, des ajustements précis de la dose de bolus du matin, la dose d’entretien et des doses de bolus supplémentaires doivent être effectuées sur quelques semaines.

Surveillance du traitement: Une détérioration soudaine de la réponse au traitement avec des fluctuations récurrentes du moteur devrait conduire à soupçonner que la partie distale du tube a été déplacée du duodénum / jéjunum dans l’estomac. L’emplacement du tube doit être déterminé par rayons X et l’extrémité du tube doit être repositionnée sur le duodénum / jéjunum.

Populations spéciales

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Duodopa dans la population pédiatrique dans l’indication d’une maladie de Parkinson avancée, sensible à la lévodopa, avec des fluctuations motrices sévères et une hyper- / dyskinésie.

Population gériatrique

Il existe une expérience considérable dans l’utilisation de la lévodopa / carbidopa chez les patients âgés. Les doses pour tous les patients, y compris la population gériatrique, sont ajustées individuellement par titration.

Insuffisance rénale / hépatique

Il n’y a pas d’études sur la pharmacocinétique de la carbidopa et de la lévodopa chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. L’administration de Duodopa est individualisée par titrage à effet optimal (ce qui correspond à des expositions plasmatiques optimisées de la lévodopa et de la carbidopa); par conséquent, les effets potentiels de l’insuffisance hépatique ou rénale sur l’exposition à la lévodopa et à la carbidopa sont indirectement pris en compte dans le titrage des doses. La posologie doit être prudente chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Interruption de la thérapie

Les patients doivent être surveillés attentivement au cas où une réduction soudaine de la dose est nécessaire ou s’il est nécessaire d’interrompre le traitement par Duodopa, en particulier si le patient reçoit des antipsychotiques, voir rubrique 4.4.

En cas de démence soupçonnée ou diagnostiquée avec un seuil de confusion diminué, la pompe du patient doit être manipulée uniquement par le personnel soignant ou un soignant.

Lorsqu’une cassette est sur le point d’être utilisée, elle doit être attachée à la pompe portable et le système doit être connecté au tube nasoduodénal ou au tube duodénal / jéjunal pour l’administration, conformément aux instructions données.

4.3 Contre-indications

Duodopa est contre-indiqué chez les patients présentant:

• hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

• glaucome à angle fermé

• insuffisance cardiaque sévère

• arythmie cardiaque sévère

• AVC aigu

• les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et les inhibiteurs sélectifs de la MAO de type A sont contre-indiqués pour une utilisation avec Duodopa. Ces inhibiteurs doivent être interrompus au moins deux semaines avant le début du traitement par Duodopa. Duodopa peut être administré en concomitance avec la dose recommandée par le fabricant d’un inhibiteur de la MAO avec une sélectivité pour le MAO de type B (par exemple, selegiline HCl) (voir rubrique 4.5).

• les conditions dans lesquelles les adrénergiques sont contre-indiqués, p.ex. phéochromocytome, hyperthyroïdie et syndrome de Cushing.

Parce que la lévodopa peut activer le mélanome malin, Duodopa ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des lésions cutanées suspectes non diagnostiquées ou des antécédents de mélanome.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Plusieurs avertissements et précautions ci-dessous sont génériques pour la lévodopa et, par conséquent, également pour Duodopa.

• Duodopa n’est pas recommandé pour le traitement des réactions extrapyramidales induites par des médicaments.

• Le traitement par duodopa doit être administré avec prudence aux patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire grave, d’un asthme bronchique, d’une maladie rénale, hépatique ou endocrinienne, ou d’antécédents d’ulcère peptique ou de convulsions.

• Chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde qui présentent des arythmies auriculaires ou ventriculaires résiduelles, la fonction cardiaque doit être surveillée avec un soin particulier pendant la période d’ajustement posologique initial.

• Tous les patients traités par Duodopa doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout changement mental, toute dépression avec tendance suicidaire et tout autre changement mental grave. Les patients ayant une psychose passée ou présente doivent être traités avec prudence.

• L’administration concomitante d’antipsychotiques avec des propriétés de blocage des récepteurs dopaminergiques, en particulier les antagonistes des récepteurs D 2 , doit être effectuée avec précaution, et le patient doit être soigneusement observé pour la perte d’effet antiparkinsonien ou l’aggravation des symptômes parkinsoniens, voir rubrique 4.5.

• Les patients atteints de glaucome chronique à angle large peuvent être traités avec Duodopa avec précaution, à condition que la pression intra-oculaire soit bien contrôlée et que le patient soit surveillé attentivement pour déceler toute variation de la pression intra-oculaire.

• Duodopa peut induire une hypotension orthostatique. Par conséquent, Duodopa doit être administré avec prudence aux patients prenant d’autres médicaments susceptibles de provoquer une hypotension orthostatique, voir rubrique 4.5.

• La lévodopa a été associée à une somnolence et à des épisodes d’apparition soudaine du sommeil chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et il convient donc de faire preuve de prudence lors de la conduite et de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

• Un complexe symptomatique ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques (SMN), incluant rigidité musculaire, augmentation de la température corporelle, troubles mentaux (agitation, confusion, coma) et élévation de la créatine phosphokinase sérique, a été rapporté lorsque des médicaments antiparkinsoniens ont été brutalement retirés. Une rhabdomyolyse secondaire au syndrome malin des neuroleptiques ou des dyskinésies sévères ont été rarement observées chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, les patients doivent être soigneusement observés lorsque la dose de combinaisons lévodopa / carbidopa est brusquement réduite ou interrompue, en particulier si le patient reçoit des antipsychotiques. Ni le NMS ni la rhabdomyolyse n’ont été rapportés en association avec Duodopa.

• Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et soignants doivent être conscients que les symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, l’augmentation de la libido et de l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, l’hyperphagie boulimique et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par dopaminergiques. Duodopa. L’examen du traitement est recommandé si de tels symptômes apparaissent.

• Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un risque plus élevé de développer un mélanome que la population générale. On ne sait pas si le risque accru observé était dû à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson. Il est donc conseillé aux patients et aux prestataires de surveiller régulièrement les mélanomes lors de l’utilisation de Duodopa pour toute indication. Idéalement, des examens cutanés périodiques devraient être effectués par des personnes qualifiées (par exemple des dermatologues).

• Si une anesthésie générale est requise, le traitement par Duodopa peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit être arrêté temporairement, Duodopa à la même dose que précédemment peut être redémarré dès que la prise orale de liquide est autorisée.

• La dose de Duodopa peut devoir être ajustée à la baisse afin d’éviter les dyskinésies induites par la lévodopa.

• Une évaluation périodique de la fonction hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale est recommandée lors d’un traitement prolongé par Duodopa.

• Duodopa contient de l’hydrazine, un produit de dégradation de la carbidopa qui peut être génotoxique et possiblement cancérogène. La dose quotidienne moyenne recommandée de Duodopa est de 100 ml, contenant 2 g de lévodopa et 0,5 g de carbidopa. La dose quotidienne maximale recommandée est de 200 ml. Cela inclut l’hydrazine jusqu’à une exposition moyenne de 4 mg / jour, avec un maximum de 8 mg / jour. La signification clinique de cette exposition à l’hydrazine n’est pas connue.

• Une intervention chirurgicale antérieure dans la partie supérieure de l’abdomen peut entraîner des difficultés à pratiquer une gastrostomie ou une jéjunostomie.

• Les complications rapportées dans les études cliniques et post-commercialisation incluent le bézoard, l’iléus, l’érosion / ulcération du site implantaire, l’hémorragie intestinale, l’ischémie intestinale, l’occlusion intestinale, la perforation intestinale, l’intussusception, la pancréatite, la péritonite, le pneumopéritoine et l’infection post-opératoire . Les bézoards sont des concrétions retenues de matériaux non digestibles (tels que des fibres végétales ou non digestibles de fruits) dans le tractus intestinal. La plupart des bezoars résident dans l’estomac mais les bézoards peuvent être rencontrés ailleurs dans le tractus intestinal. Un bezoar autour de la pointe du tube jéjunal peut servir de point de départ pour l’obstruction intestinale ou la formation d’invagination intestinale. La douleur abdominale peut être un symptôme des complications énumérées ci-dessus. Certains événements peuvent entraîner des résultats graves, tels que la chirurgie et / ou la mort. On devrait conseiller aux patients d’informer leur médecin s’ils éprouvent n’importe quels symptômes associés aux événements ci-dessus.

• Une capacité réduite à manipuler le système (pompe, raccords de tuyaux) peut entraîner des complications. Chez ces patients, un soignant (par exemple une infirmière, une infirmière assistante ou un parent proche) devrait aider le patient.

• Une aggravation soudaine ou progressive de la bradykinésie peut indiquer une obstruction dans l’appareil pour une raison quelconque et doit être explorée.

• Le syndrome de dystrophie de la dopamine (DDS) est un trouble addictif qui entraîne une utilisation excessive du produit chez certains patients traités par la lévodopa / carbidopa. Avant le début du traitement, les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel de développer un DDS (voir également rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Duodopa. Les interactions suivantes sont connues à partir de la combinaison générique de lévodopa / carbidopa.

La prudence est nécessaire lors de l’administration concomitante de Duodopa avec les médicaments suivants:

Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique s’est produite lorsque des associations de lévodopa et d’un inhibiteur de la décarboxylase ont été ajoutées au traitement de patients recevant déjà des antihypertenseurs. Un ajustement posologique de l’agent antihypertenseur peut être nécessaire.

Antidépresseurs

De rares cas d’effets indésirables, y compris l’hypertension et la dyskinésie, ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’antidépresseurs tricycliques et de préparations de carbidopa / lévodopa.

Anticholinergiques

Les anticholinergiques peuvent agir en synergie avec la lévodopa pour diminuer les tremblements. Cependant, l’utilisation combinée peut exacerber les mouvements involontaires anormaux. Les anticholinergiques peuvent diminuer les effets de la lévodopa en retardant son absorption. Un ajustement de la dose de Duodopa peut être nécessaire.

Inhibiteurs de la COMT (tolcapone, entacapone)

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la COMT (catéchol-O-méthyltransférase) et de Duodopa peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa. La dose de Duodopa peut nécessiter un ajustement.

Autres médicaments

Les antagonistes des récepteurs de la dopamine (certains antipsychotiques, par exemple les phénothiazines, le butyrophénone et la rispéridone et les antiémétiques, par exemple le métoclopramide), les benzodiazépines, l’isoniazide, la phénytoïne et la papaverine peuvent réduire l’effet thérapeutique de la lévodopa. Les patients prenant ces médicaments en association avec Duodopa doivent être surveillés attentivement pour détecter une perte de réponse thérapeutique.

Duodopa peut être pris de façon concomitante avec la dose recommandée d’un inhibiteur de la MAO, qui est sélectif pour le MAO de type B (par exemple sélégiline-HCl). La dose de lévodopa peut devoir être réduite quand un inhibiteur de MAO sélectif pour le type B est ajouté.

L’utilisation concomitante de la sélégiline et de la lévodopa-carbidopa a été associée à une hypotension orthostatique grave.

L’amantadine a un effet synergique avec la lévodopa et peut augmenter les événements indésirables liés à la lévodopa. Un ajustement de la dose de Duodopa peut être nécessaire.

Les sympathomimétiques peuvent augmenter les effets indésirables cardiovasculaires liés à la lévodopa.

La lévodopa forme un chélate avec du fer dans le tractus gastro-intestinal conduisant à une absorption réduite de la lévodopa.

Comme la lévodopa est compétitive avec certains acides aminés, l’absorption de la lévodopa peut être perturbée chez les patients qui suivent un régime riche en protéines.

L’effet de l’administration d’antiacides et de Duodopa sur la biodisponibilité de la lévodopa n’a pas été étudié.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de la lévodopa / carbidopa chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Duodopa n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception sauf si les avantages pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Allaitement maternel

La lévodopa et possiblement les métabolites de la lévodopa sont excrétés dans le lait maternel. Il existe des preuves que la lactation est supprimée pendant le traitement par la lévodopa.

On ne sait pas si la carbidopa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des études animales ont montré l’excrétion de la carbidopa dans le lait maternel.

Les informations sur les effets de la lévodopa / carbidopa ou de ses métabolites chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Duodopa.

La fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé dans les études précliniques sur la carbidopa ou la lévodopa seule. Les études de fertilité chez les animaux n’ont pas été menées avec l’association de la lévodopa et de la carbidopa.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Duodopa peut avoir une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. La lévodopa et la carbidopa peuvent causer des étourdissements et une hypotension orthostatique. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la conduite ou de l’utilisation de machines. Les patients traités par Duodopa et présentant une somnolence et / ou des épisodes soudains de sommeil doivent être avisés de ne pas conduire ou de participer à des activités où une perte de vigilance pourrait les exposer à de graves blessures ou à la mort (p.ex. les épisodes récurrents et la somnolence ont été résolus, voir également rubrique 4.4.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables liés au médicament qui surviennent fréquemment avec le système Duodopa comprennent la nausée et la dyskinésie.

Les effets indésirables liés au dispositif et au protocole fréquemment observés avec le système Duodopa comprennent des douleurs abdominales, des complications d’insertion, un excès de granulation, un érythème au site d’incision, une infection postopératoire, une décharge postopératoire, une douleur procédurale et une réaction au site opératoire.

La plupart de ces effets indésirables ont été signalés au début des études, à la suite de la procédure de gastrostomie endoscopique percutanée et se sont produits au cours des 28 premiers jours.

Effets indésirables rapportés avec Duodopa

L’innocuité de Duodopa a été comparée à la formulation orale standard de lévodopa / carbidopa (100 mg / 25 mg) chez un total de 71 patients atteints de la maladie de Parkinson avancée qui ont participé à une étude randomisée, double aveugle, double durée des semaines. Des renseignements supplémentaires sur l’innocuité ont été recueillis dans le cadre d’une étude ouverte de 12 mois auprès de 354 patients atteints de la maladie de Parkinson avancée et d’études de prolongation en ouvert.

Une analyse a été réalisée pour les patients ayant reçu Duodopa dans toutes les études, quel que soit le modèle d’étude (en double aveugle ou en ouvert) pour permettre un résumé des effets indésirables liés au médicament. Une autre analyse a été réalisée chez les patients ayant reçu Duodopa ou un gel placebo par PEG-J pour permettre un résumé des effets indésirables liés au protocole et au dispositif dans toutes les études, quel que soit le protocole de l’étude (en double aveugle ou en ouvert) .

Les effets indésirables liés au médicament, à la procédure et au dispositif fondés sur les fréquences émergentes du traitement, indépendamment de la causalité attribuée, en plus des effets indésirables observés au cours de l’utilisation post-approbation de Duodopa sont présentés au tableau 1.

Tableau 1. Données sur les effets indésirables découlant des essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation

MedDRA System Organ Class

Très commun a

(≥ 1/10)

Commun a

(≥ 1/100 à <1/10)

B peu fréquent

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare b

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Fréquence inconnue

Post-marketing

Réactions indésirables liées au médicament

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

Leucopénie,

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Poids diminué

Poids accru,

Le niveau d’acides aminés a augmenté (l’acide métylmalonique a augmenté),

Homocystéine sanguine augmentée,

Diminution de l’appétit,

Carence en vitamine B6,

Carence en vitamine B12

Troubles psychiatriques

Anxiété,

Dépression,

Insomnie

Rêves anormaux,

Agitation,

État confus,

Hallucination,

Comportement impulsif c ,

Trouble psychotique,

Attaques de sommeil,

Troubles du sommeil

Suicide terminé,

Démence,

Désorientation,

Humeur euphorique,

Peur,

La libido a augmenté (voir la section 4.4),

Cauchemar,

Tentative de suicide

Pensée anormale

Dopamine dysrégulation syndrome d

Troubles du système nerveux

Dyskinésie,

la maladie de Parkinson

Vertiges,

Dystonie,

Mal de tête,

Hypoesthésie,

Phénomène de marche et d’arrêt,

Paresthésie,

Polyneuropathie,

Somnolence,

Syncope,

Tremblement

Ataxie,

Convulsion,

Troubles de la marche

Troubles oculaires

Glaucome à angle fermé,

Blépharospasme,

Diplopia,

Neuropathie ischémique optique,

Vision floue

Troubles cardiaques

Fréquence cardiaque irrégulière

Palpitations

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique

Hypertension,

Hypotension

Phlébite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée,

Douleur oropharyngée,

Pneumonie d’aspiration

Douleur de poitrine,

Dysphonie

Respiration anormale

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée,

Constipation

Distension abdominale,

La diarrhée,

Bouche sèche,

Dysgeusie,

Dyspepsie,

Dysphagie,

Flatulence,

Vomissement

Hypersécrétion salivaire

Le bruxisme,

Décoloration de la salive,

Glossodynie,

Hoquet

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Contact dermatite,

Hyperhidrose,

Oedème périphérique,

Prurit,

Téméraire

Alopécie,

Érythème,

Urticaire

La décoloration de la sueur,

Mélanome malin (voir rubrique 4.4)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires,

La douleur du cou

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire,

Rétention urinaire

Chromaturie

Priapisme

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue,

Douleur,

Asthénie

Malaise

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Tomber

Réactions indésirables liées au dispositif et à la procédure

Infections et infestations

Infection de la plaie post-opératoire

Cellite d’incision,

Infection post-opératoire

Abcès post-opératoire

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Douleur abdominale,

Douleur abdominale supérieure,

Péritonite,

Pneumo-péritoine

Bezoar (voir section 4.4),

Colite ischémique,

Ischémie gastro-intestinale,

Obstruction gastro-intestinale,

Intussusception,

Pancréatite,

Hémorragie intestinale,

Ulcère de l’intestin grêle,

Perforation du gros intestin

Perforation gastrique,

Perforation gastro-intestinale,

Ischémie du petit intestin,

Perforation intestinale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Tissu de granulation excessif

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Complications de l’insertion de l’appareil e

Dislocation de l’appareil,

Occlusion de l’appareil

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Site d’incision érythème,

Décharge post-procédure,

Douleur procédurale,

Réaction de site procédural

Complication stomacale gastro-intestinale,

Douleur au site d’incision,

Iléus postopératoire,

Complication post-opératoire,

Gêne post-procédurale,

Hémorragie post-opératoire

un ADR observé dans les essais cliniques. Les fréquences assignées reflètent les fréquences des événements indésirables et sont indépendantes de la causalité attribuée par l’investigateur

b ADR observés avec Duodopa pour lesquels les estimations de fréquences n’étaient pas disponibles. Les fréquences attribuées sont basées sur des données historiques pour la lévodopa / carbidopa par voie orale.

c Troubles du contrôle des impulsions: Le jeu pathologique, l’augmentation de la libido et de l’hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, l’hyperphagie boulimique et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par agonistes dopaminergiques ou autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa (voir rubrique 4.4. Précautions d’emploi’).

d Le syndrome de dystrophie de la dopamine (DDS) est un trouble addictif observé chez certains patients traités par la lévodopa / carbidopa. Les patients affectés présentent un schéma compulsif d’abus de drogues dopaminergiques au-dessus des doses adéquates pour contrôler les symptômes moteurs, ce qui peut dans certains cas entraîner des dyskinésies sévères (voir également rubrique 4.4).

e La complication de l’insertion du dispositif était un effet indésirable fréquemment rapporté à la fois pour le tube nasojéjunal et le PEG-J. Cet effet indésirable a été rapporté avec un ou plusieurs des effets indésirables suivants pour le tube nasojéjunal: douleur oropharyngée, distension abdominale, douleur abdominale, gêne abdominale, douleur, irritation de la gorge, lésion gastro-intestinale, hémorragie œsophagienne, anxiété, dysphagie et vomissements . Pour le PEG-J, cette réaction indésirable a été co-rapportée avec un ou plusieurs des effets indésirables suivants: douleurs abdominales, gêne abdominale, distension abdominale, flatulence ou pneumopéritoine. Les autres effets indésirables non graves signalés avec complication de l’insertion du dispositif comprenaient un inconfort abdominal, une douleur abdominale supérieure, un ulcère duodénal, une hémorragie ulcéreuse duodénale, une duodénite érosive, une gastrite érosive, une hémorragie gastro-intestinale, une péritonite, un pneumopéritoine, un ulcère de l’intestin grêle.

La dislocation du tube intestinal vers l’arrière dans l’estomac ou une obstruction dans le dispositif entraîne la réapparition des fluctuations du moteur.

Les effets indésirables supplémentaires suivants (listés dans les termes préférés de MedDRA) ont été observés avec la lévodopa / carbidopa par voie orale et peuvent survenir avec Duodopa:

La table 2. La réaction défavorable Observée avec Levodopa / Carbidopa Oral

Classe d’organe système MedDRA

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare

(> 1/100 000 à 1/10 000)

Troubles du système sanguin et lymphatique

L’anémie hémolytique

Agranulocytose

Troubles du système nerveux

Trismus,

Syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4)

Troubles oculaires

Le syndrome de Horner,

Mydriase,

Crises oculogyriques

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Angiooedème,

Purpura de Henoch-Schönlein

Valeurs de laboratoire: Les anomalies de laboratoire suivantes ont été rapportées avec le traitement par lévodopa / carbidopa et doivent donc être reconnues chez les patients traités par Duodopa: élévation de l’azote uréique, des phosphatases alcalines, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubine, glycémie, la créatinine, l’acide urique et le test de Coomb positif, et les valeurs abaissées de l’hémoglobine et de l’hématocrite. Des leucocytes, des bactéries et du sang dans l’urine ont été rapportés. La lévodopa / carbidopa, et donc la duodopa, peuvent provoquer un faux résultat positif lorsqu’une bandelette réactive est utilisée pour tester la présence de cétone urinaire; cette réaction n’est pas modifiée en faisant bouillir l’échantillon d’urine. L’utilisation des méthodes de glucose oxydase peut donner des résultats faux négatifs pour la glucosurie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune:

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Les symptômes cliniques les plus importants d’un surdosage avec la lévodopa / carbidopa sont la dystonie et la dyskinésie. Les blépharospasmes peuvent être un signe précoce de surdosage.

Le traitement d’un surdosage aigu de Duodopa est en général le même que celui d’un surdosage aigu de lévodopa: Cependant, la pyridoxine n’a aucun effet sur l’inversion de l’action de Duodopa. La surveillance électrocardiographique doit être utilisée et le patient doit être surveillé attentivement pour le développement d’arythmies cardiaques; si nécessaire, un traitement antiarythmique approprié doit être administré. La possibilité que le patient prenne d’autres médicaments avec Duodopa doit être prise en considération. À ce jour, aucune expérience de dialyse n’a été rapportée. Par conséquent, sa valeur dans le traitement du surdosage est inconnue.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: médicaments anti-parkinsoniens, lévodopa et inhibiteur de la décarboxylase

Code ATC: N04BA02.

Mécanisme d’action

Duodopa est une combinaison de lévodopa et de carbidopa (ratio 4: 1) dans un gel pour perfusion intestinale continue dans la maladie de Parkinson avancée avec de graves fluctuations motrices et une hyper / dyskinésie. La lévodopa est un précurseur métabolique de la dopamine qui soulage les symptômes de la maladie de Parkinson après la décarboxylation en dopamine dans le cerveau. La carbidopa, qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, inhibe la décarboxylation extracérébrale de la lévodopa, ce qui signifie qu’une plus grande quantité de lévodopa est disponible pour le transport vers le cerveau et la transformation en dopamine. Sans l’administration simultanée de carbidopa, des quantités beaucoup plus importantes de lévodopa seraient nécessaires pour obtenir l’effet désiré. La perfusion intestinale de doses individualisées de Duodopa maintient les concentrations plasmatiques de lévodopa à des niveaux stables dans les fenêtres thérapeutiques individuelles.

Effets pharmacodynamiques

La thérapie intestinale avec Duodopa réduit les fluctuations motrices et diminue le temps d’arrêt pour les patients atteints de la maladie de Parkinson avancée qui ont reçu un traitement par comprimé avec l’inhibiteur de la lévodopa / décarboxylase pendant de nombreuses années. Les fluctuations motrices et les hyper- / dyskinésies sont réduites en raison de concentrations plasmatiques moins variables que la carbidopa / lévodopa par voie orale, ce qui permet un traitement dans une fenêtre thérapeutique étroite. Les effets thérapeutiques sur les fluctuations motrices et les hyper- / dyskinésies sont souvent atteints au cours du premier jour du traitement.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité de Duodopa a été confirmée dans deux études multicentriques de phase III, randomisées, à double insu, à double insu, à contrôle actif, multicentriques, de conception identique, pour évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de Duodopa contre la lévodopa / carbidopa 100/25 mg comprimés. Les études ont été menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson avancée qui étaient sensibles à la lévodopa et qui présentaient des fluctuations motrices persistantes malgré un traitement optimisé par la lévodopa carbidopa et d’autres médicaments antiparkinsoniens et ont recruté un total de 71 patients. Les résultats des deux études ont été combinés et une seule analyse a été effectuée.

Le critère principal d’efficacité, changement du temps «Off» normalisé (baseline à endpoint) basé sur les données de Parkinson’s Disease Diary © utilisant la dernière observation reportée a démontré une différence moyenne statistiquement significative de moindres carrés (LS) en faveur du groupe de traitement de Duodopa (Tableau 3 ).

Les résultats du critère principal ont été soutenus par une analyse des mesures répétées du modèle mixte (MMRM) qui a examiné le changement entre la visite de référence et chaque visite d’étude post-référence. Cette analyse du temps «Off» a démontré une plus grande amélioration statistiquement significative du groupe Duodopa par rapport au groupe LC-oral à la semaine 4, et que l’amélioration s’est révélée statistiquement significative aux semaines 8, 10 et 12.

Ce changement du temps «Off» était associé à une différence moyenne statistiquement significative de LS par rapport à la ligne de base moyenne normalisée quotidienne «On» sans dyskinésie gênante entre le groupe de traitement par Duodopa et le groupe contrôle actif basé sur Parkinson’s Disease Diary © . Les valeurs de référence ont été recueillies trois jours avant la randomisation et après 28 jours de standardisation du traitement par voie orale.

Tableau 3 Modification de la ligne de base au point de terminaison en période «désactivée» et en période «active» sans troubles de la dyskinésie

Groupe de traitement

N

Moyenne de référence (SD)

(heures)

Endpoint (SD)

(heures)

LS Moyenne (SE) de changement

(heures)

LS Moyenne (SE) de Différence

(heures)

Valeur P

Mesure primaire

“Délai dépassé

Contrôle actif a

31

6,90 (2,06)

4,95 (2,04)

-2,14 (0,66)

Duodopa

35

6,32 (1,72)

3,05 (2,52)

-4.04 (0.65)

-1,91 (0,57)

0,0015

Mesure secondaire

“On” temps sans dyskinésie gênante

Contrôle actif

31

8,04 (2,09)

9,92 (2,62

2,24 (0,76)

Duodopa

35

8,70 (2,01)

11,95 (2,67)

4,11 (0,75)

1,86 (0,65)

0,0059

SD = écart-type; SE = erreur standard

une. Contrôle actif, comprimés de lévodopa / carbidopa 100/25 mg par voie orale

Les analyses d’autres critères secondaires d’efficacité, dans l’ordre de la procédure de test hiérarchique, ont démontré des résultats statistiquement significatifs pour Duodopa comparé à la lévodopa / -carbidopa par voie orale pour le Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39). ), Le score d’impression clinique globale (CGI-I) et le score de la partie II de l’échelle unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS) (Activités de la vie quotidienne (AVQ) ). L’indice récapitulatif PDQ-39 a montré une diminution de 10,9 points à la semaine 12. Les autres critères secondaires, le score UPDRS Part III, l’index EQ-5D Summary et le score total ZBI n’ont pas atteint la signification statistique basée sur la procédure de test hiérarchique.

Une étude multicentrique de phase 3, ouverte et multicentrique a été menée pour évaluer l’innocuité et la tolérabilité à long terme de Duodopa sur une période de 12 mois chez 354 patients. La population cible était constituée de patients sensibles à la lévodopa avec une maladie de Parkinson avancée et des fluctuations motrices malgré un traitement optimisé avec les médicaments disponibles contre la maladie de Parkinson. Le temps «normal» normalisé quotidien moyen a changé de -4,44 heures entre la ligne de base et le point final (6,77 heures au départ et 2,32 heures au point final) avec une augmentation correspondante de 4,8 heures du temps «activé» sans dyskinésie.

Population pédiatrique

L’innocuité de Duodopa chez les patients de moins de 18 ans n’a pas été établie et son utilisation chez les patients de moins de 18 ans n’est pas recommandée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Duodopa est administré par l’intermédiaire d’ un tube inséré directement dans le duodénum ou le jéjunum. La lévodopa est absorbée rapidement et efficacement à partir de l’intestin grâce à un système de transport à haute capacité pour les acides aminés. La biodisponibilité absolue de la lévodopa provenant des comprimés à libération immédiate de lévodopa / carbidopa par voie orale serait de 84 à 99%. Une analyse pharmacocinétique de population à l’échelle de la population a suggéré que Duodopa présentait une biodisponibilité comparable à celle de la lévodopa par rapport aux comprimés oraux de lévodopa / carbidopa (100/25 mg).

Dans une étude de phase 1, l’administration intrajéjunale de Duodopa a rapidement atteint les concentrations plasmatiques thérapeutiques de lévodopa et maintenu des niveaux constants de lévodopa au cours de la perfusion. Après la fin de la perfusion, les niveaux de lévodopa ont diminué rapidement (Figure 1). La variabilité intra-individuelle des concentrations plasmatiques de lévodopa entre l’heure 2 et l’heure 16 après le début de la perfusion était faible (13%).

Figure 1. Concentrations plasmatiques (moyenne ± écart-type) en fonction du profil temporel de la lévodopa avec une perfusion de 16 heures de Duodopa

Dans une étude de Phase 3 à double insu et à contrôle actif menée par Duodopa, la variabilité intra-individuelle des concentrations plasmatiques de lévodopa était plus faible chez les patients traités par Duodopa (21%) que chez les patients traités par lévodopa / carbidopa 100/25 mg par voie orale. comprimés encapsulés (67%).

Distribution

La lévodopa est co-administrée avec la carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase, qui augmente la biodisponibilité et diminue l’élimination de la lévodopa. La clairance et le volume de distribution de la lévodopa sont de 0,3 l / heure / kg et de 0,9-1,6 l / kg, respectivement, lorsqu’ils sont administrés avec un inhibiteur de la décarboxylase. Le taux de partage de la lévodopa entre les érythrocytes et le plasma est d’environ 1. La liaison protéique de la lévodopa dans le plasma est négligeable (environ 10% -30%). La lévodopa est transportée dans le cerveau par le mécanisme porteur pour les grands acides aminés neutres.

La carbidopa est liée à environ 36% aux protéines plasmatiques. La carbidopa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Biotransformation et élimination

Lorsqu’elle est administrée avec de la carbidopa, la demi-vie d’élimination de la lévodopa est d’environ 1,5 heure. La lévodopa est complètement éliminée par métabolisme et les métabolites formés sont excrétés principalement dans l’urine. Quatre voies métaboliques sont connues, mais la lévodopa est principalement éliminée par métabolisme par l’acide aminé aromatique décarboxylase (AAAD) et les enzymes catéchol-O-méthyltransférase (COMT). D’autres voies du métabolisme sont la transamination et l’oxydation. La décarboxylation de la lévodopa en dopamine par AAAD est la principale voie enzymatique lorsqu’aucun inhibiteur d’enzyme n’est co-administré. Lorsque la lévodopa est co-administrée avec la carbidopa, l’enzyme décarboxylase est inhibée, de sorte que le métabolisme via la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) devient la voie métabolique dominante. L’O-méthylation de la lévodopa par la COMT forme de la 3-O-méthyldopa.

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux (l’acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et l’acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique). Ces 2 métabolites sont principalement éliminés dans l’urine sous forme inchangée ou sous forme de glucuroconjugués. La carbidopa inchangée représente 30% de l’excrétion urinaire totale. La demi-vie d’élimination de la carbidopa est d’environ 2 heures.

Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique

Les fluctuations réduites de la concentration plasmatique de la lévodopa réduisent les fluctuations de la réponse au traitement. La dose de lévodopa nécessaire varie considérablement dans la maladie de Parkinson avancée et il est important que la dose soit ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique. Le développement de la tolérance au cours du temps n’a pas été observé avec Duodopa.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans des études de toxicité sur la reproduction, la lévodopa et l’association carbidopa / lévodopa ont provoqué des malformations viscérales et squelettiques chez les lapins.

L’hydrazine est un produit de dégradation de Carbidopa. Dans des études animales, l’hydrazine a montré une toxicité systémique notable, en particulier par exposition par inhalation. Ces études ont indiqué que l’hydrazine est hépatotoxique, qu’elle est toxique pour le SNC (bien qu’elle ne soit pas décrite après un traitement par voie orale) et qu’elle est génotoxique et cancérogène (voir également rubrique 4.4).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Carmellose sodique

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Non ouvert: 15 semaines.

Une fois ouvert: utiliser immédiatement. Le produit doit être utilisé jusqu’à 16 heures lorsqu’il est sorti du réfrigérateur. Jetez toute partie inutilisée.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver et transporter réfrigéré (entre 2 ° C et 8 ° C).

Conservez la cassette dans l’emballage extérieur pour la protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La quantité totale de 100 ml dans le sac de PVC dans une cassette en plastique dure pour la protection, carton avec 7 cassettes.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les cassettes sont à usage unique seulement.

Ne réutilisez pas une cassette ouverte.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Les cassettes vides / usagées doivent être retournées à la pharmacie pour être détruites.

7. Titulaire de l’autorisation

AbbVie Ltd

Virginité

SL6 4UB, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 41042/0001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 janvier 2004

Date du dernier renouvellement: 21 janvier 2009

10. Date de révision du texte

29 novembre 2017