Duloxetine zentiva 20 mg gélules gastro-résistantes


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1. Nom du médicament

Duloxetine Zentiva 20 mg gélules gastro-résistantes

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 20 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).

Excipient (s) à effet notoire: chaque gélule contient 28,17 – 31,05 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure gastro-résistante

Capsules de gélatine dure dure d’env. 14,3 mm avec corps opaque bleu clair et calotte opaque bleu clair contenant des pastilles sphériques blanc cassé à brun clair-jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Duloxetine Zentiva est indiqué chez les femmes pour le traitement de l’incontinence urinaire d’effort modérée à sévère (IUE).

Duloxetine Zentiva est indiqué chez les adultes.

Pour plus d’informations, voir la section 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de Duloxetine Zentiva est de 40 mg deux fois par jour, sans égard aux repas. Après 2 à 4 semaines de traitement, les patients doivent être réévalués afin d’évaluer le bénéfice et la tolérabilité de la thérapie. Certains patients peuvent bénéficier du traitement à la dose de 20 mg deux fois par jour pendant deux semaines avant d’augmenter jusqu’à la dose recommandée de 40 mg deux fois par jour. L’escalade de dose peut diminuer, mais pas éliminer, le risque de nausée et de vertige.

Une capsule de 20 mg est également disponible. Cependant, des données limitées sont disponibles pour soutenir l’efficacité de Duloxetine Zentiva 20 mg deux fois par jour.

L’efficacité de Duloxetine Zentiva n’a pas été évaluée pendant plus de 3 mois dans les études contrôlées contre placebo. Le bénéfice du traitement doit être réévalué à intervalles réguliers.

La combinaison de Duloxetine Zentiva avec un programme d’entraînement des muscles du plancher pelvien (PFMT) peut être plus efficace que l’un ou l’autre traitement seul. Il est recommandé d’envisager l’administration concomitante de PFMT.

Insuffisance hépatique

Duloxetine Zentiva ne doit pas être utilisé chez les femmes présentant une maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal léger ou modéré (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml / min). Duloxetine Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la duloxétine pour le traitement de l’incontinence urinaire d’effort n’ont pas été étudiées. Aucune donnée disponible

Personnes âgées

La prudence devrait être exercée en traitant les personnes âgées.

Arrêt du traitement

L’arrêt brusque devrait être évité. Lors de l’arrêt du traitement par Duloxetine Zentiva, la dose doit être progressivement réduite sur une période d’au moins une à deux semaines afin de réduire le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, la reprise de la dose prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose, mais à un rythme plus progressif.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

La duloxétine ne doit pas être utilisée en association avec des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine-oxydase (IMAO) (voir rubrique 4.5).

La duloxétine ne doit pas être utilisée en association avec des inhibiteurs du CYP1A2, tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine ou l’énoxacine, car l’association entraîne des concentrations plasmatiques élevées de duloxétine (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (voir rubrique 4.4).

L’initiation du traitement par la duloxétine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension non contrôlée pouvant exposer les patients à un risque potentiel de crise hypertensive (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Manie et crises

La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie ou un diagnostic de trouble bipolaire, et / ou des convulsions.

Syndrome de sérotonine

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le syndrome sérotoninergique, un état potentiellement mortel, peut survenir avec le traitement par la duloxétine, en particulier avec d’autres agents sérotoninergiques (y compris les ISRS, les IRSN, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine. IMAO, ou avec des antipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine pouvant affecter les systèmes de neurotransmetteurs sérotoninergiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des changements de l’état mental (agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (hyperréflexie, incoordination) et / ou des symptômes gastro-intestinaux (p. Ex. vomissements, diarrhée).

Si un traitement concomitant par la duloxétine et d’autres agents sérotoninergiques pouvant affecter les systèmes de neurotransmetteurs sérotoninergiques et / ou dopaminergiques est cliniquement justifié, une observation attentive du patient est conseillée, en particulier pendant l’initiation du traitement et l’augmentation de la dose.

Millepertuis

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de l’utilisation concomitante de duloxétine et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ).

Mydriasis

Des cas de mydriase ont été rapportés en association avec la duloxétine; par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la prescription de duloxétine chez les patients présentant une pression intraoculaire élevée ou chez ceux présentant un risque de glaucome aigu à angle fermé.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque

La duloxétine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et à une hypertension cliniquement significative chez certains patients. Cela peut être dû à l’effet noradrénergique de la duloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec la duloxétine, en particulier chez les patients souffrant d’hypertension préexistante. Par conséquent, chez les patients présentant une hypertension artérielle connue et / ou une autre maladie cardiaque, la surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier pendant le premier mois de traitement. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont les conditions pourraient être compromises par une accélération du rythme cardiaque ou par une augmentation de la pression artérielle. Des précautions doivent également être prises lorsque la duloxétine est utilisée avec des médicaments pouvant altérer son métabolisme (voir rubrique 4.5). Pour les patients qui subissent une augmentation soutenue de la pression artérielle pendant la prise de duloxétine, une réduction de la dose ou un arrêt progressif doit être envisagé (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une hypertension incontrôlée, la duloxétine ne doit pas être instaurée (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Des concentrations plasmatiques accrues de duloxétine sont observées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sous hémodialyse (clairance de la créatinine <30 ml / min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voir rubrique 4.3. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur les patients présentant un dysfonctionnement rénal léger ou modéré.

Hémorragie

Des cas d’anomalies hémorragiques ont été signalés, tels que des ecchymoses, du purpura et des hémorragies gastro-intestinales avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine / noradrénaline (IRSN), y compris la duloxétine. La prudence est recommandée chez les patients prenant des anticoagulants et / ou des médicaments connus pour affecter la fonction plaquettaire (par exemple les AINS ou l’acide acétylsalicylique (AAS)) et chez les patients présentant des tendances hémorragiques connues.

Arrêt du traitement

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents, en particulier si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans un essai clinique, des événements indésirables observés lors de l’arrêt brutal du traitement sont survenus chez environ 44% des patients traités par la duloxétine et 24% des patients sous placebo.

Le risque de symptômes de sevrage observés avec les ISRS et les IRSN peut dépendre de plusieurs facteurs, notamment la durée et la dose du traitement, ainsi que le taux de réduction de la dose. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont listées en section 4.8. En général, ces symptômes sont légers à modérés; toutefois, chez certains patients, ils peuvent être sévères. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais de très rares cas de tels symptômes ont été signalés chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. En général, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent habituellement dans les deux semaines, bien que chez certaines personnes, ils peuvent être prolongés (2 à 3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose de duloxétine à l’arrêt du traitement sur une période d’au moins 2 semaines, en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2).

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été rapportée lors de l’administration de duloxétine, y compris des cas de sodium sérique inférieur à 110 mmol / l. L’hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémie ont été signalés chez des personnes âgées, en particulier lorsqu’elles étaient associées à des antécédents récents ou à des conditions prédisposant à un équilibre hydrique altéré. La prudence est requise chez les patients présentant un risque accru d’hyponatrémie, tels que les patients âgés, cirrhotiques ou déshydratés ou les patients traités avec des diurétiques.

Dépression, idéation suicidaire et comportement

Bien que la duloxétine ne soit pas indiquée pour le traitement de la dépression, son principe actif (duloxétine) existe également en tant que médicament antidépresseur. La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération. Les patients ayant des antécédents d’événements suicidaires ou présentant des pensées suicidaires significatives avant le début du traitement sont connus pour être exposés à un risque plus élevé de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire, et devraient faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés contre placebo portant sur des médicaments antidépresseurs dans des troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la duloxétine ou tôt après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8). Les médecins devraient encourager les patients à signaler toute pensée ou tout sentiment de détresse ou tout symptôme dépressif à tout moment. Si pendant le traitement par la duloxétine, le patient développe des symptômes d’agitation ou de dépression, un avis médical spécialisé doit être demandé, car la dépression est une condition médicale grave. Si une décision d’instaurer un traitement pharmacologique antidépresseur est prise, l’arrêt progressif de la duloxétine est recommandé (voir rubrique 4.2).

Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

La duloxétine ne doit pas être utilisée dans le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Les comportements liés au suicide (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et l’hostilité (agressivité prédominante, comportement oppositionnel et colère) ont été plus fréquemment observés dans les essais cliniques chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs comparativement à ceux traités par placebo. Si, en fonction des besoins cliniques, une décision de traiter est néanmoins prise, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. En outre, les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental font défaut.

Médicaments contenant de la duloxétine

La duloxétine est utilisée sous différentes marques dans plusieurs indications (traitement de la douleur neuropathique diabétique, trouble dépressif majeur, trouble anxieux généralisé et incontinence urinaire à l’effort). L’utilisation concomitante de plus d’un de ces produits doit être évitée.

Hépatite / augmentation des enzymes hépatiques

Des cas de lésions hépatiques, y compris de fortes élévations des enzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), de l’hépatite et de la jaunisse ont été rapportés avec la duloxétine (voir rubrique 4.8). La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement. Le type de lésion hépatique était principalement hépatocellulaire. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par d’autres médicaments associés à une atteinte hépatique.

Akathisie / agitation psychomotrice

L’utilisation de la duloxétine a été associée au développement de l’acathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d’une incapacité à s’asseoir ou à rester immobile. Ceci est le plus susceptible de se produire dans les premières semaines de traitement. Chez les patients qui développent ces symptômes, l’augmentation de la dose peut être préjudiciable.

Saccharose

Duloxetine Zentiva gélules gastro-résistantes contiennent du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en saccharose-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être utilisée en association avec des inhibiteurs irréversibles de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs, ni dans les 14 jours suivant l’arrêt du traitement par un IMAO. En fonction de la demi-vie de la duloxétine, il faut attendre au moins 5 jours après l’arrêt de la duloxétine avant de débuter un IMAO (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante de Duloxétine Zentiva avec des IMAO sélectifs réversibles, comme le moclobémide, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). L’antibiotique linézolide est un IMAO non sélectif réversible et ne doit pas être administré aux patients traités par Duloxétine Zentiva (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP1A2

Comme le CYP1A2 est impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l’utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est susceptible d’entraîner des concentrations plus élevées de duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP1A2, a réduit la clairance plasmatique apparente de la duloxétine d’environ 77% et a augmenté l’ASC0 – t 6 fois. Par conséquent, la duloxétine ne doit pas être administrée en association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir rubrique 4.3).

Médicaments CNS

La prudence est recommandée lorsque la duloxétine est associée à d’autres médicaments ou substances à action centrale, y compris l’alcool et les sédatifs (p. Ex. Benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).

Agents sérotoninergiques

Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique a été rapporté chez des patients utilisant des ISRS / IRSN de façon concomitante avec des agents sérotoninergiques. La prudence est recommandée si la duloxétine est associée à des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSN, les antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine ou l’amitriptyline, les IMAO comme le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane (voir rubrique 4.4) .

Effet de la duloxétine sur d’autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP1A2

La pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n’a pas été significativement affectée par l’administration concomitante de duloxétine (60 mg deux fois par jour).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6

La duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lorsque la duloxétine était administrée à une dose de 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, l’ASC de la désipramine augmentait de trois fois. L’administration concomitante de duloxétine (40 mg deux fois par jour) augmente l’ASC de la toltérodine à l’état d’équilibre (2 mg deux fois par jour) de 71%, mais n’affecte pas la pharmacocinétique de son métabolite 5-hydroxylé actif. La prudence est recommandée si la duloxétine est co-administrée avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseurs tricycliques tels que la nortriptyline, l’amitriptyline et l’imipramine), en particulier s’ils ont un index thérapeutique étroit (tels que flécaïnide, propafénone et métoprolol).

Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens

Les résultats des études in vitro démontrent que la duloxétine n’induit pas l’activité catalytique du CYP3A. Des études spécifiques d’interaction médicamenteuse in vivo n’ont pas été réalisées.

Anticoagulants et antiplaquettaires

Des précautions doivent être prises lorsque la duloxétine est associée à des anticoagulants oraux ou à des agents antiplaquettaires en raison d’un risque accru de saignement attribuable à une interaction pharmacodynamique. De plus, des augmentations des valeurs de l’INR ont été rapportées lorsque la duloxétine était co-administrée aux patients traités par la warfarine. Cependant, l’administration concomitante de duloxétine et de warfarine à l’état d’équilibre chez des volontaires sains, dans le cadre d’une étude pharmacologique clinique, n’a pas entraîné de changement cliniquement significatif de l’INR par rapport aux valeurs initiales ni de la pharmacocinétique de la R ou de la S- warfarine.

Effets d’autres médicaments sur la duloxétine

Antiacides et antagonistes H 2

L’administration concomitante de duloxétine avec des antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium ou avec de la famotidine n’a pas eu d’effet significatif sur la vitesse ou l’étendue de l’absorption de la duloxétine après l’administration d’une dose orale de 40 mg.

Inducteurs du CYP1A2

Des analyses d’études de pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations plasmatiques de duloxétine étaient près de 50% plus faibles chez les fumeurs que chez les non-fumeurs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

La duloxétine n’a eu aucun effet sur la fertilité masculine, et les effets chez les femelles n’étaient évidents qu’à des doses causant une toxicité maternelle.

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de la duloxétine chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité reproductive à des niveaux d’exposition systémique (ASC) de la duloxétine inférieurs à l’exposition clinique maximale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait accroître le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (PPHN). Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’association du PPHN au traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine en tenant compte du mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).

Comme avec les autres médicaments sérotoninergiques, les symptômes d’abandon peuvent survenir chez le nouveau-né après l’utilisation de la duloxétine par la mère à court terme. Les symptômes de sevrage observés avec la duloxétine peuvent inclure une hypotonie, des tremblements, de l’agitation, des difficultés d’alimentation, une détresse respiratoire et des convulsions. La majorité des cas sont survenus soit à la naissance, soit quelques jours après la naissance.

La duloxétine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes devraient être avisées d’informer leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l’intention de devenir enceintes pendant le traitement.

Allaitement maternel

La duloxétine est très faiblement excrétée dans le lait maternel d’après une étude portant sur 6 patientes allaitantes qui n’ont pas allaité leurs enfants. La dose journalière estimée pour le nourrisson en mg / kg est d’environ 0,14% de la dose maternelle (voir rubrique 5.2). L’innocuité de la duloxétine chez les nourrissons n’étant pas connue, l’utilisation de la duloxétine pendant l’allaitement n’est pas recommandée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. La duloxétine peut être associée à une sédation et à des étourdissements. Les patients doivent être informés qu’en cas de sédation ou de vertiges, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la duloxétine dans le cadre d’essais cliniques sur l’IUE et d’autres troubles du tractus urinaire inférieur ont été la nausée, la fatigue sèche de la bouche et la constipation. L’analyse des données de quatre essais cliniques contrôlés par placebo de 12 semaines chez des patients atteints d’IUE, dont 958 patients traités par duloxétine et 955 patients traités par placebo, a montré que les effets indésirables signalés survenaient généralement au cours de la première semaine de traitement. Cependant, la majorité des événements indésirables les plus fréquents étaient légers à modérés et résolus dans les 30 jours suivant l’apparition (par exemple, des nausées).

Résumé tabulé des effets indésirables

Le Tableau 1 donne les effets indésirables observés lors de la déclaration spontanée et dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.

Tableau 1: Réactions indésirables

Estimation de fréquence: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) , très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Infections et infestations

Laryngite

Troubles du système immunitaire

Trouble d’hypersensibilité

Réaction anaphylactique

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

Déshydratation

Hyperglycémie (signalée en particulier chez les patients diabétiques)

Hyponatrémie

SIADH 6

Troubles psychiatriques

Insomnie

Agitation

La libido a diminué

Anxiété

Troubles du sommeil

Bruxisme

Désorientation

Apathie

Orgasme anormal

Rêves anormaux

Comportement suicidaire 5,6

Idées suicidaires 5,7

Mania 6

Hallucinations

Agression et colère 4,6

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Léthargie

Somnolence

Tremblement

Paresthésie

Nervosité

Perturbation dans l’attention

Dysgueusie

Sommeil de mauvaise qualité

Syndrome de sérotonine 6

Convulsions 1,6

Myoclonus

Akathisie 6

L’agitation psychomotrice 6

Symptômes extra-pyramidaux 6

Dyskinésie

Syndrome des jambes sans repos

Troubles oculaires

Vision floue

Mydriasis

Déficience visuelle

Oeil sec

Glaucome

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Acouphène 1

Douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Arythmie supraventriculaire, principalement fibrillation auriculaire 6

Troubles vasculaires

Hypertension 3,7

Flushing

Syncope 2

Augmentation de la pression artérielle 3

Crise hypertensive 3

Hypotension orthostatique 2

Froid froid périphérique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bâillement

Étanchéité de la gorge

Épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Bouche sèche

Constipation

La diarrhée

Douleur abdominale

Vomissement

Dyspepsie

Hémorragie gastro-intestinale 7

Gastro-entérite

Stomatite

Éructation

Gastrite

Dysphagie

Flatulence

Odeur de souffle

Haematochezia

Colite microscopique 9

Troubles hépato-biliaires

Hépatite 3

Enzymes hépatiques élevées (ALT, AST, phosphatase alcaline)

Lésion hépatique aiguë

Insuffisance hépatique 6

Jaunisse 6

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Transpiration augmentée

Téméraire

Sueurs nocturnes

Urticaire

Contact dermatite

Sueur froide

Tendance accrue à l’ecchymose

Syndrome de Stevens-Johnson 6

Œdème angioneurotique 6

Réactions de photosensibilité

Vascularite cutanée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur musculo-squelettique

L’étanchéité musculaire

Spasmes musculaires

Trismus

Contractions musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Hésitation urinaire

Dysurie

Nocturie

Pollakiurie

Odeur d’urine anormale

Rétention urinaire 6

Polyurie

Débit d’urine diminué

Système reproducteur et troubles mammaires

Hémorragie gynécologique

Symptômes de la ménopause

Trouble menstruel

Galactorrhée

Hyperprolactinémie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Asthénie

Des frissons

Douleur thoracique 7

Chutes 8

Se sentir anormal

Avoir froid

La soif

Malaise

Avoir chaud

Troubles de la marche

Enquêtes

Diminution du poids

Augmentation du poids

Le cholestérol sanguin a augmenté

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

Potassium sanguin augmenté

1 Des cas de convulsions et des cas d’acouphènes ont également été rapportés après l’arrêt du traitement.

Des cas d’hypotension orthostatique et de syncope ont été signalés, en particulier au début du traitement.

3 Voir la section 4.4.

4 Des cas d’agressivité et de colère ont été signalés en particulier au début du traitement ou après l’arrêt du traitement.

5 Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la duloxétine ou tôt après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

6 La fréquence estimée de la surveillance post-commercialisation a rapporté des effets indésirables; pas observé dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.

7 Pas statistiquement significatif par rapport au placebo.

8 Les chutes étaient plus fréquentes chez les personnes âgées (≥ 65 ans).

9 Fréquence estimée basée sur toutes les données d’essais cliniques.

Description des effets indésirables sélectionnés

L’arrêt de la duloxétine (en particulier lorsqu’elle est brutale) entraîne généralement des symptômes de sevrage. Vertiges, troubles sensoriels (y compris paresthésie ou sensation de choc électrique, notamment dans la tête), troubles du sommeil (insomnie et rêves intenses), fatigue, somnolence, agitation ou anxiété, nausées et / ou vomissements, tremblements, céphalées, myalgies, l’irritabilité, la diarrhée, l’hyperhydrose et le vertige sont les réactions les plus fréquemment rapportées.

Généralement, pour les ISRS et les IRSN, ces événements sont légers à modérés et spontanément résolutifs; toutefois, chez certains patients, ils peuvent être graves et / ou prolongés. Par conséquent, il est conseillé de ne pas interrompre le traitement par la duloxétine en interrompant progressivement l’administration en diminuant la dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque chez les patients traités par la duloxétine ne différait pas de celui observé chez les patients traités par placebo. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pour les mesures QT, PR, QRS ou QTcB entre les patients traités par la duloxétine et ceux recevant un placebo.

Au cours de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques sur la duloxétine chez des patients atteints de douleur neuropathique diabétique, des augmentations faibles mais statistiquement significatives de la glycémie à jeun ont été observées chez des patients traités par la duloxétine. L’HbA1c était stable tant chez les patients traités par la duloxétine que chez les patients traités par placebo. Dans la phase de prolongation de ces études, qui a duré jusqu’à 52 semaines, il y a eu une augmentation de l’HbA1c dans les groupes duloxétine et de routine, mais l’augmentation moyenne était de 0,3% dans le groupe traité par la duloxétine. Il y avait aussi une petite augmentation de la glycémie à jeun et du cholestérol total chez les patients traités par la duloxétine alors que ces tests de laboratoire ont montré une légère diminution dans le groupe de soins de routine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système Yellowcard: www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage, seuls ou en association avec d’autres médicaments, avec des doses de 5 400 mg de duloxétine ont été signalés. Certains décès sont survenus, principalement avec des surdosages mixtes, mais aussi avec la duloxétine seule à une dose d’environ 1 000 mg. Les signes et les symptômes d’un surdosage (duloxétine seule ou en association avec d’autres médicaments) comprenaient la somnolence, le coma, le syndrome sérotoninergique, les convulsions, les vomissements et la tachycardie.

Aucun antidote spécifique n’est connu pour la duloxétine, mais si un syndrome sérotoninergique survient, un traitement spécifique (tel que la cyproheptadine et / ou le contrôle de la température) peut être envisagé. Une voie aérienne libre devrait être établie. La surveillance des signes cardiaques et vitaux est recommandée, ainsi que des mesures symptomatiques et de soutien appropriées. Un lavage gastrique peut être indiqué s’il est effectué peu après l’ingestion ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l’absorption. La duloxétine a un grand volume de distribution et la diurèse forcée, l’hémoperfusion et la perfusion par échange sont peu susceptibles d’être bénéfiques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres antidépresseurs.

Code ATC: N06AX21.

Mécanisme d’action

La duloxétine est un inhibiteur combiné du recaptage de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Il inhibe faiblement la recapture de la dopamine sans affinité significative pour les récepteurs histaminergiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études animales, des niveaux accrus de 5-HT et de NE dans la moelle épinière sacrée, conduisent à une augmentation du tonus urétral par stimulation nerveuse pudendale accrue au muscle sphincter strié urétral seulement pendant la phase de stockage du cycle de la miction. Un mécanisme similaire chez les femmes est supposé aboutir à une fermeture urétrale plus forte lors du stockage d’urine avec un stress physique qui pourrait expliquer l’efficacité de la duloxétine dans le traitement des femmes avec SUI.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité de 40 mg de duloxétine administrée deux fois par jour dans le traitement de l’incontinence urinaire d’effort a été établie dans quatre études à double insu et contrôlées par placebo qui ont randomisé 1 913 femmes (22 à 83 ans) atteintes d’incontinence urinaire d’effort; Parmi ceux-ci, 958 patients ont été randomisés en duloxétine et 955 en placebo. Les principales mesures d’efficacité étaient la fréquence des épisodes d’incontinence (FIE) tirée des journaux intimes et un score au questionnaire sur la qualité de vie spécifique à l’incontinence (I-QOL).

Fréquence des épisodes d’incontinence

Dans les quatre études, le groupe traité par la duloxétine a présenté une diminution médiane de 50% ou plus de la FIE comparativement à 33% dans le groupe traité par placebo. Des différences ont été observées à chaque visite après 4 semaines (54% de duloxétine et 22% de placebo), 8 semaines (52% et 29%) et 12 semaines (52% et 33%) de médication.

Dans une étude supplémentaire limitée aux patients présentant une IUE sévère, toutes les réponses à la duloxétine ont été obtenues en 2 semaines.

L’efficacité de la duloxétine n’a pas été évaluée depuis plus de 3 mois dans les études contrôlées contre placebo. Le bénéfice clinique de la duloxétine par rapport au placebo n’a pas été démontré chez les femmes présentant une IUE légère, définie dans les essais randomisés comme celles ayant une FIE inférieure à 14 par semaine. Chez ces femmes, la duloxétine peut ne procurer aucun avantage au-delà de ce que procurent des interventions comportementales plus conservatrices.

Qualité de vie

Les scores du questionnaire sur la qualité de vie de l’incontinence (I-QOL) étaient significativement améliorés dans le groupe traité par la duloxétine par rapport au groupe traité par placebo (amélioration du score de 9,2 versus 5,9, p <0,001). En utilisant une échelle d’amélioration globale (IGP), beaucoup plus de femmes utilisant la duloxétine ont considéré que leurs symptômes d’incontinence d’effort étaient améliorés avec le traitement comparativement aux femmes utilisant un placebo (64,6% contre 50,1%, p <0,001).

Duloxétine et chirurgie antérieure de la continence

Il y a peu de données qui suggèrent que les avantages de la duloxétine ne sont pas diminués chez les femmes souffrant d’incontinence urinaire d’effort qui ont déjà subi une chirurgie de continence.

Duloxétine et formation de muscle de plancher pelvien (PFMT)

Au cours d’une étude randomisée, randomisée et contrôlée de 12 semaines, la duloxétine a démontré des réductions plus importantes de l’IEF par rapport au traitement par placebo ou à la PFMT seule. La thérapie combinée (duloxétine + PFMT) a montré une plus grande amélioration à la fois de l’utilisation des compresses et des mesures de qualité de vie spécifiques à l’état que la duloxétine seule ou la PFMT seule.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur la duloxétine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’incontinence urinaire d’effort. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La duloxétine est administrée sous la forme d’un énantiomère unique. La duloxétine est largement métabolisée par les enzymes oxydatives (CYP1A2 et CYP2D6 polymorphe), suivie d’une conjugaison. La pharmacocinétique de la duloxétine montre une grande variabilité intersubjective (généralement de 50 à 60%), en partie due au sexe, à l’âge, au statut tabagique et à l’état métabolique du CYP2D6.

Absorption

La duloxétine est bien absorbée après administration orale avec un C max survenant 6 heures après la dose. La biodisponibilité orale absolue de la duloxétine variait de 32% à 80% (moyenne de 50%). Les aliments retardent le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de 6 à 10 heures et diminuent légèrement l’absorption (environ 11%). Ces changements n’ont aucune signification clinique.

Distribution

La duloxétine est liée à environ 96% aux protéines plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à l’albumine et à la glycoprotéine acide alpha-l. La liaison aux protéines n’est pas affectée par une insuffisance rénale ou hépatique.

Biotransformation

La duloxétine est largement métabolisée et les métabolites sont principalement excrétés dans l’urine. Les deux cytochromes P450-2D6 et 1A2 catalysent la formation des deux principaux métabolites conjugués glucuronide de la 4-hydroxy duloxétine et du conjugué sulfate de 5-hydroxy 6-méthoxy duloxétine. D’après des études in vitro, les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients métaboliseurs lents par rapport au CYP2D6 n’a pas été spécifiquement étudiée. Des données limitées suggèrent que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.

Élimination

La demi-vie d’élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (moyenne de 12 h). Après une dose intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine varie de 22 l / h à 46 l / h (moyenne de 36 l / h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine est comprise entre 33 et 261 l / h (moyenne 101 l / h).

Populations spéciales

Le genre

Des différences pharmacocinétiques ont été identifiées entre les mâles et les femelles (la clairance plasmatique apparente est environ 50% plus faible chez les femelles). Compte tenu du chevauchement dans la gamme de clairance, les différences pharmacocinétiques fondées sur le sexe ne justifient pas la recommandation d’utiliser une dose plus faible pour les patientes.

Âge

Des différences pharmacocinétiques ont été identifiées entre les femmes plus jeunes et âgées (≥ 65 ans) (l’AUC augmente d’environ 25% et la demi-vie est d’environ 25% chez les personnes âgées), bien que l’ampleur de ces changements ne soit pas suffisante pour justifier des ajustements. dose. En règle générale, des précautions doivent être prises lors du traitement des personnes âgées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) recevant une dialyse présentaient des valeurs de Cmax et d’AUC de la duloxétine deux fois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques sur la duloxétine sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Insuffisance hépatique

Une maladie hépatique modérée (classe B de Child Pugh) a affecté la pharmacocinétique de la duloxétine. Comparativement aux sujets sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79%, la demi-vie terminale apparente était de 2,3 fois plus longue et l’ASC était 3,7 fois plus élevée chez les patients atteints d’une maladie hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou sévère.

Les mères qui allaitent

La disposition de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes allaitantes qui étaient au moins 12 semaines après l’accouchement. La duloxétine est détectée dans le lait maternel et les concentrations à l’état d’équilibre dans le lait maternel sont environ le quart de celles du plasma. La quantité de duloxétine dans le lait maternel est d’environ 7 μg / jour et de 40 mg deux fois par jour. La lactation n’a pas influencé la pharmacocinétique de la duloxétine.

5.3 Données de sécurité précliniques

La duloxétine n’était pas génotoxique dans une série de tests standard et n’était pas cancérogène chez le rat.

Des cellules multinucléées ont été observées dans le foie en l’absence d’autres modifications histopathologiques dans l’étude de cancérogénicité chez le rat. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sont inconnus. Les souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans présentaient une incidence accrue d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires à la dose élevée seulement (144 mg / kg / jour), mais celles-ci ont été considérées comme secondaires à l’induction hépatique microsomique. La pertinence de ces données de souris pour les humains est inconnue. Les rats femelles recevant la duloxétine avant et pendant l’accouplement et au début de la grossesse présentaient une diminution de la consommation alimentaire et du poids corporel, une perturbation du cycle œstral, une diminution des indices de naissances vivantes et de la descendance, et un retard de croissance de la progéniture exposition clinique (AUC). Dans une étude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiovasculaires et squelettiques a été observée à des niveaux d’exposition systémique inférieurs à l’exposition clinique maximale (ASC). Aucune malformation n’a été observée dans une autre étude testant une dose plus élevée d’un sel différent de la duloxétine. Dans l’étude de toxicité pré / postnatale chez le rat, la duloxétine a induit des effets indésirables sur le comportement de la progéniture à des niveaux d’exposition systémique inférieurs à l’exposition clinique maximale (ASC).

Des études sur des rats juvéniles révèlent des effets transitoires sur le comportement neurologique, ainsi qu’une diminution significative du poids corporel et de la consommation alimentaire; induction enzymatique hépatique; et vacuolisation hépatocellulaire à 45 mg / kg / jour. Le profil de toxicité générale de la duloxétine chez les rats juvéniles était semblable à celui observé chez les rats adultes. La dose sans effet nocif a été déterminée à 20 mg / kg / jour.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule:

Saccharose

Amidon de maïs

Hypromellose 2910/5

Hypromellose 2910/6

Talc

Succinate d’acétate d’hypromellose

Citrate de triéthyle

Coquille de capsule:

Capsule bouchon et corps:

– Carmin d’indigo FD & C Blue 2 (E132)

– Dioxyde de titane (E171)

– Gélatine

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette opaque PVC / Aclar / Alu.

Taille du paquet: 14, 28, 56 ou 98 capsules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Winthrop Pharmaceuticals Royaume-Uni Limitée

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

Trading sous: Zentiva, One Onslow Street, Guildford, Surrey, GU1 4YS, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17780/0733

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/09/2015

10. Date de révision du texte

21/12/2015