Dantrium intraveineux


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1. Nom du médicament

Dantrium intraveineux 20 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 20 mg de dantrolène sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Pour le traitement de l’hyperthermie maligne.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dès que le syndrome d’hyperthermie maligne est reconnu, tous les agents anesthésiques doivent être arrêtés. Une dose initiale de 1 mg / kg de Dantrium intraveineuse doit être administrée rapidement dans la veine. Si les anomalies physiologiques et métaboliques persistent ou réapparaissent, cette dose peut être répétée jusqu’à une dose cumulative de 10 mg / kg. L’expérience clinique à ce jour a montré que la dose moyenne de Dantrium intraveineux nécessaire pour inverser les manifestations de l’hyperthermie maligne était de 2,5 mg / kg. En cas de rechute ou de récidive, Dantrium Intravenous doit être réadministré à la dernière dose efficace.

Méthode d’administration

Dantrium 20 mg poudre pour solution est disponible pour l’administration intraveineuse seulement.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant l’administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Chez certains sujets, jusqu’à 10 mg / kg de Dantrium intraveineux ont été nécessaires pour inverser la crise. Chez un homme de 70 kg, cette dose nécessiterait environ 36 fioles. Un tel volume a été administré en environ une heure et demie.

Lorsque le mannitol est utilisé pour la prévention ou le traitement de la complication rénale de l’hyperthermie maligne, les 3 grammes de mannitol présents comme excipient dans chaque flacon de 20 mg de dantrolène sodique intraveineux doivent être pris en compte dans le calcul de la dose totale de mannitol à administrer.

En raison du pH élevé de la formulation intraveineuse de Dantrium et du risque de nécrose tissulaire, il faut veiller à éviter l’extravasation de la solution intraveineuse dans les tissus environnants.

L’utilisation de Dantrium par voie intraveineuse dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne ne remplace pas d’autres mesures de soutien. Il sera nécessaire d’arrêter les agents déclencheurs suspects, de répondre aux besoins accrus en oxygène et de gérer l’acidose métabolique. Au besoin, instaurez un refroidissement, surveillez le débit urinaire et surveillez le déséquilibre électrolytique.

Des cas de dysfonctionnement hépatique, notamment d’hépatite et d’insuffisance hépatique fatale, ont été signalés avec le dantrolène sodique. Alors que les indications du dantrolène administré par voie intraveineuse ne nécessitent généralement pas de traitement prolongé, le risque de dysfonction hépatique peut augmenter avec la dose et la durée du traitement, en fonction de l’expérience de la thérapie orale. Cependant, chez certains patients, il est de type idiosyncratique ou hypersensible, et peut survenir après une dose unique.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La combinaison de doses thérapeutiques de dantrolène sodique intraveineux et de vérapamil chez des porcs anesthésiés à l’halothane / alpha-chloralose a entraîné une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire en association avec une hyperkaliémie marquée. Une hyperkaliémie et une dépression myocardique ont également été rapportées chez des patients sensibles à l’hyperthermie maligne recevant du dantrolène par voie intraveineuse et des inhibiteurs concomitants des canaux calciques.

Il est recommandé de ne pas utiliser la combinaison intraveineuse de dantrolène sodique et de bloqueurs des canaux calciques, comme le vérapamil, pendant l’inversion d’une crise d’hyperthermie maligne, jusqu’à ce que la pertinence de ces résultats pour l’homme soit établie.

L’administration de dantrolène peut potentialiser le blocage neuromusculaire induit par le vécuronium.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité de Dantrium intraveineuse chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Le dantrolène traverse le placenta et ne devrait être administré que lorsque les avantages potentiels ont été mis en balance avec le risque possible pour la mère et l’enfant.

Allaitement maternel

Le dantrolène a été détecté dans le lait maternel à de faibles concentrations (moins de 2 microgrammes par millilitre) lors de l’administration intraveineuse répétée pendant 3 jours. Dantrium intraveineux ne devrait être utilisé par les mères qui allaitent que si les avantages potentiels justifient le risque potentiel pour le nourrisson.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de Dantrium sur la fertilité chez les humains.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

On peut s’attendre à une diminution de la force de préhension et de la faiblesse des muscles de la jambe, surtout en descendant les escaliers, après l’opération. En outre, des symptômes tels que des «étourdissements» peuvent être notés. Étant donné que certains de ces symptômes peuvent persister jusqu’à 48 heures, les patients ne doivent pas conduire une automobile ou s’engager dans une autre activité dangereuse pendant cette période.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Il y a eu des rapports occasionnels de décès suite à une crise d’hyperthermie maligne, même lorsqu’ils sont traités par du dantrolène sodique intraveineux; les chiffres de l’incidence ne sont pas disponibles (la mortalité due au sodium pré-dantrolène de la crise d’hyperthermie maligne était d’environ 50%). La plupart de ces décès peuvent être dus à une reconnaissance tardive, à un traitement tardif, à un dosage inadéquat, à un manque de thérapie de soutien, à une maladie intercurrente et / ou au développement de complications retardées telles qu’une insuffisance rénale ou une coagulopathie intravasculaire disséminée. Dans certains cas, les données sont insuffisantes pour exclure complètement l’échec thérapeutique du dantrolène sodique.

L’administration intraveineuse de dantrolène sodique à des volontaires humains est associée à une perte de force de préhension et à une faiblesse des jambes, ainsi qu’à des troubles subjectifs du système nerveux central.

De rares cas d’œdème pulmonaire se sont manifestés au cours du traitement d’une crise d’hyperthermie maligne dans laquelle le volume de diluant et le mannitol nécessaires pour administrer le dantrolène sodique iv ont peut-être contribué. L’extravasation peut entraîner une nécrose tissulaire (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables du médicament

Troubles du système nerveux

Inconnu

Vertiges, somnolence, trouble de la convulsion

Troubles cardiaques

Inconnu

Insuffisance cardiaque, bradycardie, tachycardie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Inconnu

L’œdème pulmonaire (volume dilutif et mannitol nécessaire pour administrer le dantrolène IV peuvent contribuer à l’événement), épanchement pleural, insuffisance respiratoire, dépression respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

Inconnu

Douleurs abdominales, nausées, vomissements, saignements gastro-intestinaux

Troubles hépatobiliaires

Inconnu

Dysfonction hépatique, y compris insuffisance hépatique fatale (voir rubrique 4.4), jaunisse, hépatite

Peau et troubles sous-cutanés

Inconnu

Hyperhidrose

Troubles rénaux et urinaires

Inconnu

Cristallurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Inconnu

Eruption cutanée, érythème, douleur localisée et thrombophlébite

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Internet du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Aucun déclaré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: myorelaxants, agents à action directe, code ATC: M03CA01

Mécanisme d’action

La molécule réceptrice du dantrolène n’a pas été identifiée. Le dantrolène sodique radiomarqué se lie à des composants spécifiques de la cellule musculaire striée, à savoir les tubules en t et le réticulum sarcoplasmique, cependant, la cinétique de liaison varie entre ces deux organelles. On pense que la liaison de la ryanodine entre en compétition avec la liaison du calcium dans ces organelles; Une autre preuve de la spécificité de la liaison est que le dantrolène inhibe la liaison de la ryanodine aux vésicules du réticulum sarcoplasmique lourd provenant du muscle squelettique du lapin. Dans certaines conditions, le dantrolène réduira les concentrations de calcium intra-sarcoplasmiques à l’état de repos. Cela peut être plus important dans le muscle malade (par exemple dans l’hyperthermie maligne chez l’homme et le syndrome de stress de porc) que dans le muscle avec la fonction normale.

Le dantrolène ne se lie pas aux mêmes sites que les médicaments bloquant les canaux calciques tels que la nitrendipine ou la calmoduline. Il n’y a aucune preuve électrophysiologique que le dantrolène interfère avec l’afflux de calcium provenant de l’extérieur de la cellule. C’est peut-être une des raisons pour lesquelles la paralysie par le dantrolène n’a jamais été rapportée chez l’animal ou chez l’homme; la cellule musculaire a d’autres sources de calcium qui ne sont pas influencées par le dantrolène.

Effets pharmacodynamiques

Quel que soit le mécanisme moléculaire, la propriété cardinale du dantrolène sodique est d’abaisser la concentration intracellulaire de calcium dans le muscle squelettique.

Les concentrations de calcium peuvent être plus faibles à la fois dans l’état quiescent et à la suite d’une réduction de la libération de calcium, à partir du réticulum sarcoplasmique en réponse à un stimulus standard. Cet effet a été observé dans les fibres musculaires striées de plusieurs espèces et n’est pas observé dans le myocarde. Les fibres rapides peuvent être plus sensibles que les fibres lentes à l’action du dantrolène sodique.

Efficacité clinique et sécurité

Diverses autres propriétés du dantrolène sodique ont été observées in vitro et dans des études sur des animaux. Le dantrolène sodique peut inhiber la libération de calcium par le réticulum endoplasmique lisse du muscle lisse, mais la signification de cette observation est discutable; par exemple, le dantrolène sodique n’a aucun effet sur le muscle lisse de la vessie humaine isolée. La libération de neurotransmetteurs pré-synaptiques dépendant du calcium peut également être inhibée par le dantrolène sodique. Encore une fois, la signification clinique de ceci n’a pas été démontrée.

Études sur le muscle isolé et fonctionnel

L’élévation de la concentration en ions calcium intracellulaires libres est une étape obligatoire dans le couplage excitation-contraction du muscle squelettique. Le dantrolène sodique, par conséquent, agit comme relaxant musculaire par un mécanisme périphérique, qui est tout à fait différent, et qui se distingue facilement des médicaments bloquant la jonction neuromusculaire. Contrairement aux composés qui relaxent le muscle squelettique en agissant principalement sur le système nerveux central, le dantrolène sodique agit directement sur les cellules musculaires squelettiques. Dans les oreillettes de lapin, le dantrolène sodique n’a aucun effet seul, mais il peut antagoniser les agents inotropes qui agissent en augmentant le calcium des cellules intramyocardiques, par exemple l’anthopleurine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le dantrolène sodique est un médicament hautement lipophobe. De plus, il manque d’hydrophilicité. Le dantrolène sodique se lie à la sérumalbumine humaine (HSA) avec un rapport molaire de 0,95 à 1,68 in vitro. La constante d’association in vitro est de 2,3 à 5,4 x 10 (-5) par mole. Le dantrolène sodique in vitro peut être remplacé par la warfarine, le clofibrate et le tolbutamide, mais ces interactions n’ont pas été confirmées chez les humains (base de données du fabricant). Des études sur des doses intraveineuses uniques suggèrent que le volume primaire de distribution est d’environ 15 litres.

Métabolisme et élimination

La demi-vie biologique dans le plasma chez la plupart des sujets humains est comprise entre 5 et 9 heures, bien que des demi-vies allant jusqu’à 12,1 ± 1,9 heures aient été rapportées après une seule dose intraveineuse. L’inactivation est par le métabolisme hépatique en premier lieu. Il y a deux voies alternatives. La majeure partie du médicament est hydroxylée en 5-hydroxydantrolène.

La voie mineure implique la nitro-réduction en amino-dantrolène, qui est ensuite acétylé (composé F-490). Le métabolite 5-hydroxy est un myorelaxant ayant presque la même activité que la molécule parente, et peut avoir une demi-vie plus longue que le composé parent. Le composé F-490 est beaucoup moins puissant et est probablement inactif aux concentrations obtenues dans les échantillons cliniques. Les métabolites sont ensuite excrétés dans l’urine dans le rapport 795 hydroxy-dantrolène: 17 composé F-490: 4 dantrolène non modifié (sel ou acide libre). La proportion de médicament excrétée dans les fèces dépend de la taille de la dose.

5.3 Données de sécurité précliniques

Cancérogénicité

Bien qu’il n’y ait aucune preuve clinique de cancérogénicité chez les humains, cette possibilité ne peut être absolument exclue.

Le dantrolène sodique a montré des signes de tumourgénicité à des doses élevées chez des rates Sprague-Dawley, mais ces effets n’ont pas été observés dans d’autres études sur des rats Fisher 344 ou des souris HaM / ICR.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

Dantrium intraveineux ne doit pas être mélangé avec d’autres perfusions intraveineuses.

6.3 Durée de conservation

Trois ans. La solution reconstituée doit être utilisée dans les six heures.

6.4 Précautions particulières de conservation

Produit non ouvert: Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Solution reconstituée: conserver entre 15 et 25 ° C. Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur. Protéger de la lumière directe.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et joint en aluminium. Livré en paquets de 12 ou 36 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution

Chaque flacon de Dantrium intraveineux doit être reconstitué en ajoutant 60 ml d’eau pour injection Ph.Eur et agité jusqu’à ce que la solution soit limpide.

Toute portion inutilisée de la solution reconstituée doit être jetée. Il n’y a pas d’exigences particulières relatives à l’élimination du conteneur ou du contenu.

7. Titulaire de l’autorisation

Norgine BV. Hogehilweg 7, 1101CA

1101CA Amsterdam ZO

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20142/0015

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

14/02/1980

10. Date de révision du texte

20/10/2016