Dantrium 25mg capsules


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Dantrium Capsules 25 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 25 mg de dantrolène sodique.

Excipient à effet notoire : 161,0 mg de lactose monohydraté par gélule.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Les gélules Dantrium 25 mg sont présentées sous forme de gélules blanches / oranges de taille 3.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les gélules de Dantrium sont indiquées pour le traitement de la spasticité chronique et sévère du muscle squelettique chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dosage à utiliser dans la spasticité pour les adultes

Pour le patient individuel, la dose la plus faible compatible avec une réponse optimale est recommandée. Une échelle d’incrément de dosage recommandée est indiquée ci-dessous:

1ère semaine

Une capsule de 25 mg par jour

2ème semaine

Une capsule de 25 mg deux fois par jour

3ème semaine

Deux capsules de 25 mg deux fois par jour

4ème semaine

Deux capsules de 25 mg trois fois par jour

5ème semaine

Trois capsules de 25 mg trois fois par jour

6ème semaine

Trois capsules de 25 mg quatre fois par jour

7ème semaine

Une capsule de 100 mg quatre fois par jour.

Chaque niveau de dosage doit être maintenu pendant sept jours afin de déterminer la réponse du patient. Le traitement avec une dose quatre fois par jour peut offrir un bénéfice maximal à certains patients. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 400 mg. Compte tenu du potentiel d’hépatotoxicité avec une utilisation à long terme, si aucun bénéfice observable n’est dérivé de l’administration de Dantrium après un total de 6 à 8 semaines, le traitement doit être interrompu.

Personnes âgées

Un calendrier de titration dosage similaire doit être utilisé avec les personnes âgées.

Population pédiatrique

Dantrium n’est pas recommandé chez les enfants.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

4.3 Contre-indications

Le dantrium est contre-indiqué lorsque la spasticité est utilisée pour maintenir la posture debout et équilibrer la locomotion ou lorsque la spasticité est utilisée pour obtenir ou maintenir une fonction accrue. Dantrium est contre-indiqué chez les patients présentant des signes de dysfonction hépatique. Dantrium n’est pas indiqué pour le traitement des spasmes musculaires squelettiques aigus.

Dantrium est contre-indiqué chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas être prescrits.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés en 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des troubles hépatiques fatals et non mortels de type idiosyncratique ou d’hypersensibilité peuvent survenir avec le traitement par Dantrium.

Les patients doivent être avisés de contacter leur médecin en cas de signes ou de symptômes d’hépatotoxicité (p. Ex. Fèces décolorées, prurit généralisé, ictère, anorexie, nausées, vomissements) pendant le traitement.

Les facteurs qui peuvent augmenter le risque de développer une hépatotoxicité comprennent:

– Doses quotidiennes plus élevées (doses dépassant 400 mg par jour)

– Durée du traitement (le plus souvent signalé entre 2 et 12 mois de traitement)

– Sexe féminin

– Age supérieur à 30 ans

– Antécédents de maladie / dysfonction hépatique

– Recevoir d’autres thérapies hépatotoxiques concomitamment.

Les rapports spontanés suggèrent également une proportion plus élevée d’événements hépatiques avec des résultats fatals chez les patients âgés.

Au début du traitement par Dantrium, il est souhaitable d’effectuer des études de la fonction hépatique (SGOT / AST, SGPT / ALT, phosphatase alcaline, bilirubine totale) pour établir une base de référence ou établir s’il existe une maladie hépatique préexistante. Si les anomalies hépatiques initiales existent et sont confirmées, il existe une possibilité évidente que le potentiel d’hépatotoxicité de Dantrium pourrait être augmenté, bien qu’une telle possibilité n’ait pas encore été établie.

Des études sur les fonctions hépatiques (p. Ex. Sérum, SGOT / AST, SGPT / ALT) doivent être effectuées à des intervalles appropriés pendant le traitement par Dantrium. Si ces études révèlent des valeurs anormales, le traitement doit généralement être interrompu. Ce n’est que lorsque les avantages du médicament ont été d’une importance majeure pour le patient, que la réintroduction ou la poursuite du traitement doit être envisagée. Certains patients ont révélé un retour aux valeurs normales du laboratoire face à la poursuite du traitement alors que d’autres ne l’ont pas fait.

Si des symptômes compatibles avec l’hépatite, accompagnés d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou d’un ictère apparaissent, Dantrium doit être arrêté. Si elle est causée par Dantrium et détectée tôt, les anomalies de la fonction hépatique sont revenues à la normale lorsque le médicament a été arrêté.

Le dantrium a été réintroduit chez quelques patients ayant développé des signes cliniques ou des enzymes sériques élevés de lésions hépatocellulaires.

La réintroduction du traitement par Dantrium ne devrait être envisagée que chez les patients qui en ont clairement besoin, et seulement après une inversion complète des signes d’hépatotoxicité et des tests de la fonction hépatique. Les patients soumis à un nouveau traitement par Dantrium doivent être hospitalisés et de petites doses progressivement croissantes doivent être utilisées. La surveillance des tests de laboratoire devrait être fréquente et le médicament devrait être retiré immédiatement s’il y a des signes d’anomalies hépatiques récurrentes. Certains patients ont réagi avec des signes indubitables d’anomalie hépatique lors de l’administration d’une dose de provocation, tandis que d’autres ne l’ont pas fait.

L’utilisation de Dantrium avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques doit être évitée.

Il y a des cas isolés d’effets potentiellement importants de Dantrium sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. Ces cas présentent également d’autres caractéristiques suggérant une prédisposition aux maladies cardiovasculaires et une altération de la fonction respiratoire, en particulier une maladie pulmonaire obstructive. Dantrium doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration simultanée d’agents tranquillisants et d’alcool.

Ce médicament contient du lactose.

L’agent colorant E110 peut provoquer des réactions de type allergique, y compris l’asthme. L’allergie est plus fréquente chez les personnes allergiques à l’aspirine.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Une hyperkaliémie et une dépression myocardique ont été observées chez des patients atteints d’hyperthermie maligne recevant du dantrolène sodique par voie intraveineuse et des inhibiteurs concomitants des canaux calciques.

Les effets des myorelaxants non dépolarisants peuvent être potentialisés chez les patients traités par Dantrium.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Bien que les études tératologiques chez les animaux se soient révélées satisfaisantes, le dantrolène sodique traverse le placenta et, par conséquent, l’utilisation de Dantrium n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Le dantrolène sodique a été détecté dans le lait maternel. Par conséquent, l’utilisation de Dantrium n’est pas recommandée chez les mères qui allaitent.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de Dantrium sur la fertilité humaine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients devraient être avisés de ne pas conduire de véhicule à moteur ou d’entreprendre un travail potentiellement dangereux jusqu’à ce que le traitement par Dantrium soit stabilisé, car certains patients éprouvent de la somnolence et des étourdissements.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés associés à l’utilisation de Dantrium ont été la somnolence, les vertiges, la faiblesse, le malaise général, la fatigue et la diarrhée. Ces effets sont généralement transitoires, surviennent tôt dans le traitement et peuvent souvent être évités par une détermination minutieuse et une régulation de la posologie. La diarrhée peut être sévère et nécessiter un retrait temporaire du Dantrium. Si la diarrhée se reproduit lors de la réintroduction de Dantrium, le traitement par Dantrium devrait probablement être interrompu de façon permanente.

Dantrium a un potentiel d’hépatotoxicité. Des cas d’hépatite symptomatique (fatale et non mortelle) ont été rapportés à diverses doses, bien que l’incidence soit plus élevée chez les patients prenant plus de 400 mg / jour. Un dysfonctionnement hépatique, mis en évidence par des anomalies chimiques du sang seul (élévation des enzymes hépatiques) a été observé chez des patients exposés au Dantrium pendant des périodes variables.

L’hépatite est survenue à des intervalles variables après le début du traitement, mais elle a été le plus souvent observée entre le deuxième et le douzième mois de traitement. Le risque de lésion hépatique semble être plus élevé chez les femmes, chez les patients de plus de 30 ans et chez les patients prenant des médicaments concomitants. Il y a des preuves que les lésions hépatiques sont plus probables chez les patients qui utilisent des œstrogènes oraux en concomitance.

Liste tabulée des effets indésirables

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables du médicament

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Anorexie

Troubles psychiatriques

Commun

Dépression mentale, confusion mentale, insomnie, nervosité

Troubles du système nerveux

Commun

Saisie, troubles visuels, troubles de la parole, maux de tête

Troubles cardiaques

Commun

Péricardite

Rare

Exacerbation de l’insuffisance cardiaque préexistante

Inconnu

Bradycardie, tachycardie

Troubles vasculaires

Inconnu

Pression artérielle labile

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Épanchement pleural avec éosinophilie associée, dépression respiratoire

Inconnu

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Nausées et / ou vomissements, douleurs abdominales

Rare

Dysphagie, constipation (progressant rarement vers des signes d’obstruction intestinale)

Inconnu

Saignement gastro-intestinal

Troubles hépatobiliaires

Commun

Hépatotoxicité (voir rubrique 4.4), perturbations du test de la fonction hépatique

Inconnu

Jaunisse, hépatite

Peau et troubles sous-cutanés

Commun

Éruption cutanée semblable à l’acné, éruption cutanée

Rare

Transpiration

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Incontinence, augmentation de la fréquence urinaire, rétention urinaire, hématurie, cristallurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Des frissons et / ou de la fièvre

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Internet du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a aucune constellation connue de symptômes avec surdosage aigu. Les symptômes qui peuvent survenir comprennent, sans s’y limiter, une faiblesse musculaire, des altérations de l’état de conscience (par exemple léthargie, coma), des vomissements et de la diarrhée. En cas de surdosage aigu, des mesures générales de soutien et un lavage gastrique doivent être employés ainsi que des mesures pour réduire l’absorption de Dantrium. La possibilité théorique de cristallurie en cas de surdosage n’a pas été rapportée pour Dantrium, mais serait traitée selon des principes généraux, y compris l’administration de liquides. La valeur de la dialyse dans le surdosage de dantrolène sodique n’est pas connue.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: myorelaxants, agents à action directe, code ATC: M03CA01

Mécanisme d’action

La molécule réceptrice du dantrolène sodique n’a pas été identifiée. Le dantrolène sodique radiomarqué se lie à des composants spécifiques de la cellule musculaire striée, à savoir les tubules en t et le réticulum sarcoplasmique; cependant la cinétique de liaison varie entre ces deux organelles. On pense que la liaison de la ryanodine entre en compétition avec la liaison du calcium dans ces organelles; Une autre preuve de la spécificité de la liaison est que le dantrolène sodique inhibe la liaison de l’insecticide ryanodine aux vésicules du réticulum sarcoplasmique lourd provenant du muscle squelettique du lapin. Dans certaines conditions, le dantrolène sodique abaissera les concentrations de calcium intra-sarcoplasmiques à l’état de repos. Cela peut être plus important dans le muscle malade (par exemple dans l’hyperthermie maligne chez l’homme et le syndrome de stress chez le porc) que dans le muscle avec une fonction normale.

Le dantrolène sodique ne se lie pas aux mêmes sites que les médicaments bloquant les canaux calciques tels que la nitrendipine ou la calmoduline. Il n’y a aucune preuve électrophysiologique que le dantrolène sodique interfère avec l’afflux de calcium provenant de l’extérieur de la cellule. C’est peut-être une des raisons pour lesquelles la paralysie par le dantrolène sodique n’a jamais été rapportée chez l’animal ou l’homme; la cellule musculaire a d’autres sources de calcium qui ne sont pas influencées par le dantrolène sodique.

Effets pharmacodynamiques

Quel que soit le mécanisme moléculaire, la propriété cardinale du dantrolène sodique est d’abaisser la concentration intracellulaire de calcium dans le muscle squelettique. Les concentrations de calcium peuvent être plus faibles à la fois dans l’état quiescent, et à la suite d’une réduction de la libération de calcium forment le réticulum sarcoplasmique en réponse à un stimulus standard. Cet effet a été observé dans les fibres musculaires striées de plusieurs espèces et n’est pas observé dans le myocarde. Les fibres rapides peuvent être plus sensibles que les fibres lentes à l’action du dantrolène sodique.

Efficacité clinique et sécurité

Diverses autres propriétés du dantrolène sodique ont été observées in vitro et dans des études sur des animaux. Le dantrolène sodique peut inhiber la libération de calcium par le réticulum endoplasmique lisse du muscle lisse, mais la signification de cette observation est discutable; par exemple, le dantrolène sodique n’a aucun effet sur le muscle lisse de la vessie humaine isolée. La libération de neurotransmetteurs pré-synaptiques dépendant du calcium peut également être inhibée par le dantrolène sodique. Encore une fois, la signification clinique de ceci n’a pas été démontrée.

Études sur le muscle isolé et fonctionnel

L’élévation de la concentration en ions calcium intracellulaires libres est une étape obligatoire dans le couplage excitation-contraction du muscle squelettique. Le dantrolène sodique, par conséquent, agit comme relaxant musculaire par un mécanisme périphérique qui est très différent et qui se distingue facilement des médicaments bloquant les jonctions neuromusculaires. Contrairement aux composés qui relaxent les muscles squelettiques en agissant principalement sur le système nerveux central, le dantrolène sodique agit directement sur les cellules musculaires squelettiques. Dans les oreillettes de lapin, le dantrolène sodique n’a pas d’effet seul, mais il peut antagoniser les agents inotropes qui agissent en augmentant le calcium des cellules intramyocardiques, par exemple le médicament expérimental anthopleurin-A.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le dantrolène sodique est facilement et presque complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Après l’administration à jeun, les taux plasmatiques de dantrolène sérique atteignent leur maximum en trois heures chez la plupart des sujets.

Distribution

Le dantrolène sodique est un médicament hautement lipophobe. De plus, il manque d’hydrophilicité. Le dantrolène sodique se lie à la sérumalbumine humaine (HSA) avec un rapport molaire de 0,95 à 1,68 in vitro. La constante d’association in vitro est plus élevée (2,3 à 5,4 x 10 -5 par mole). Le dantrolène sodique in vitro peut être remplacé par la warfarine, le clofibrate et le tolbutamide, mais ces interactions n’ont pas été confirmées chez l’humain (base de données du fabricant). Des études sur des doses intraveineuses uniques suggèrent que le volume primaire de distribution est d’environ 15 litres. Les doses orales uniques atteignent une concentration plasmatique maximale d’environ un quart de celle d’une dose intraveineuse de taille similaire.

Métabolisme et élimination

La demi-vie biologique dans le plasma chez la plupart des sujets humains est comprise entre 5 et 9 heures, bien que la moitié vit aussi longtemps que 12,1 ± 1,9 heures ont été rapportées après une seule dose intraveineuse. L’inactivation est par le métabolisme hépatique en premier lieu. Il y a deux voies alternatives. La plus grande partie du médicament est hydroxylée en 5-hydroxy-dantrolène. La voie mineure implique une nitro-réduction en amino-dantrolène qui est ensuite acétylé (composé F-490). Le métabolite 5-hydroxy est un myorelaxant ayant presque la même activité que la molécule parente, et peut avoir une demi-vie plus longue que le composé parent. Le composé F-490 est beaucoup moins puissant et est probablement inactif aux concentrations obtenues dans les échantillons cliniques. Les métabolites sont ensuite excrétés dans l’urine dans le rapport de 79 5-hydroxy-dantrolène: 17 composé F-490: 4 dantrolène non modifié (sel ou acide libre). La proportion de médicament excrétée dans les fèces dépend de la taille de la dose.

5.3 Données de sécurité précliniques

Cancérogénicité

Le dantrolène sodique a montré des signes de tumourgénicité à des doses élevées chez des rates Sprague-Dawley. Cependant, ces effets n’ont pas été observés dans d’autres études chez des rats Fischer 344 ou chez des souris HaM / ICR. Il n’y a aucune preuve clinique de cancérogénicité chez les humains; cependant, cette possibilité ne peut être absolument exclue.

Des rats femelles Sprague-Dawley nourris au dantrolène sodique pendant 18 mois à des doses de 15, 30 et 60 mg / kg / jour ont montré une incidence accrue de tumeurs mammaires bénignes et malignes par rapport aux témoins simultanés. Au niveau de dose le plus élevé, il y avait une augmentation de l’incidence des néoplasmes lymphatiques hépatiques bénins. Dans une étude de 30 mois aux mêmes doses chez des rats Sprague-Dawley, le dantrolène sodique a entraîné une diminution du délai d’apparition des néoplasmes mammaires. Les rats femelles à la dose la plus élevée ont montré une incidence accrue de lymphangiomes hépatiques et d’angiosarcomes hépatiques.

Le seul effet lié au médicament observé dans une étude de 30 mois chez des rats Fischer-344 était une réduction liée à la dose du moment de l’apparition des tumeurs mammaires et testiculaires. Une étude de 24 mois chez des souris HaM / ICR n’a révélé aucune preuve d’activité cancérogène.

L’importance des données sur la cancérogénicité par rapport à l’utilisation du dantrolène sodique chez l’humain est inconnue.

Mutagénicité

Le dantrolène sodique a produit des résultats positifs dans le test de mutagenèse bactérienne Ames S. Typhimurium en présence et en l’absence d’un système d’activation du foie.

Toxicité pour la reproduction

Le dantrolène sodique administré à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 45 mg / kg / jour n’a montré aucun effet indésirable sur la fertilité ou les performances générales de reproduction.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Amidon de maïs,

Talc,

Stéarate de magnésium,

Lactose monohydraté

Capsule Shell

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Coucher de soleil jaune (E110)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les capsules Dantrium sont fournies dans des flacons en polyéthylène haute densité (HDPE) avec des capuchons en HDPE. Une bouteille contient 100 capsules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Une notice patient est fournie pour les détails d’utilisation et de manipulation du produit.

7. Titulaire de l’autorisation

Norgine BV.

Hogehilweg 7, 1101CA

1101CA Amsterdam ZO

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20142/0013

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

25 octobre 1989

10. Date de révision du texte

Décembre 2016