Danazol capsules 100 mg


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1. Nom du médicament

Danazol Capsules 100 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 100 mg de danazol.

Excipient à effet connu:

Chaque capsule contient 45 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule.

Capsule taille 3, corps gris clair, capuchon gris foncé, marqué en noir “DL 100” et “G”

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les gélules de Danazol sont recommandées pour le traitement de:

1. Endométriose. Pour contrôler la douleur, la sensibilité pelvienne et d’autres symptômes associés et pour résoudre ou réduire l’étendue des foyers endométriosiques. Les gélules Danazol peuvent être utilisées en monothérapie, en préparation ou à la suite d’une intervention chirurgicale ou chez les patients ne répondant pas à d’autres traitements.

2. Saignement utérin dysfonctionnel se présentant comme une ménorragie. Pour contrôler la perte de sang excessive et pour contrôler la dysménorrhée associée.

3. Pour le traitement de la mastalgie cyclique sévère avec ou sans nodularité (maladie fibrokystique) qui ne répond pas aux conseils ou aux analgésiques simples. Pour réduire la douleur, la sensibilité et la nodularité.

4. Pour le contrôle des kystes mammaires bénins, multiples ou récurrents en conjonction avec l’aspiration.

5. Gynécomastie symptomatique sévère, à la fois idiopathique et médicamenteuse, pour réduire la taille du sein et contrôler la douleur et la sensibilité associées.

6. Amincissement pré-opératoire de l’endomètre avant l’ablation de l’endomètre hystéroscopique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La gamme habituelle de dosage est de 200 mg à 800 mg par jour jusqu’à quatre doses divisées.

Danazol doit être administré en continu, le dosage étant ajusté en fonction de la gravité de l’état et de la réponse du patient. Une réduction du dosage une fois qu’une réponse satisfaisante a été obtenue peut s’avérer possible. Chez les femelles fertiles, le Danazol doit être commencé pendant la menstruation, de préférence le premier jour, pour éviter d’exposer une grossesse à ses effets possibles. En cas de doute, des contrôles appropriés doivent être effectués pour exclure une grossesse avant de commencer le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception non hormonale tout au long du traitement.

Dans l’endométriose, la posologie recommandée est de 200 à 800 mg par jour pendant une cure de trois à six mois, bien que jusqu’à neuf mois puissent être nécessaires dans certains cas. Le dosage devrait être augmenté si le saignement cyclique normal persiste après deux mois de thérapie, une dose plus élevée (ne dépassant pas 800 mg par jour) peut également être nécessaire pour la maladie grave.

Pour les saignements utérins anormaux se présentant comme une ménorragie, la posologie doit être de 200 mg par jour, normalement pendant 3 mois.

Dans la mastalgie cyclique sévère, le traitement devrait commencer à une dose de 200-300 mg par jour, selon la gravité des symptômes, un cours de traitement qui dure normalement 3-6 mois.

Dans la maladie fibrokystique bénigne du sein, le traitement doit débuter à une dose de 300 mg par jour, un traitement qui dure normalement de 3 à 6 mois.

Dans la gynécomastie, un traitement de six mois est recommandé à la dose de 200 mg par jour chez les adolescents, qui peut être porté à 400 mg par jour si aucune réponse n’est obtenue après deux mois. Les adultes peuvent recevoir 400 mg par jour.

Pour l’amincissement préopératoire de l’endomètre, la dose habituelle est de 400 à 800 mg par jour, en continu, d’une durée de 3 à 6 semaines.

Personnes âgées

Les capsules de Danazol ne sont pas recommandées.

Population pédiatrique

Les capsules de Danazol ne sont pas recommandées.

Méthode d’administration

Pour administration orale seulement.

4.3 Contre-indications

1. Grossesse

2. Allaitement: le danazol peut être excrété dans le lait maternel

3. Fonction hépatique, rénale ou cardiaque fortement altérée

4. Porphyrie: le danazol peut induire l’activité de l’ALA synthetase et donc le métabolisme de la porphyrine

5. Thrombose active ou maladie thromboembolique et antécédents de tels événements

6. Tumeur dépendante des androgènes

7. Saignements génitaux anormaux qui n’ont pas été complètement étudiés.

8. Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

9. Administration concomitante de simvastatine (voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Compte tenu de sa pharmacologie, des interactions connues et des effets secondaires, une attention particulière doit être observée lors de l’utilisation de danazol chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, d’hypertension ou d’autres maladies cardiovasculaires et dans tout état exacerbé par la rétention liquidienne ou le diabète sucré. , polyglobulie, épilepsie, trouble des lipoprotéines, chez les personnes ayant des antécédents de thrombose et chez celles qui ont manifesté une réaction androgénique marquée ou persistante à un traitement antérieur aux stéroïdes gonadiques. L’ajustement en traitement concomitant peut être particulièrement nécessaire chez les patients souffrant d’hypertension, de diabète sucré ou d’épilepsie lors de l’introduction ou de l’arrêt du danazol, ainsi que pendant le traitement par Danazol.

La prudence est recommandée chez les patients souffrant de migraine.

Jusqu’à plus ample connaissance, il est conseillé de faire preuve de prudence lors de l’utilisation du danazol en présence d’une maladie maligne connue ou soupçonnée (voir également les contre-indications). Avant le début du traitement, la présence d’un carcinome hormono-dépendant doit être exclue au moins par un examen clinique soigneux, ainsi que si les nodules du sein persistent ou s’agrandissent pendant le traitement au danazol. En cas de virilisation, Danazol doit être retiré. Alors que les réactions androgéniques se révèlent généralement réversibles, l’utilisation continue du danazol en présence d’une virilisation évidente est susceptible de provoquer des effets androgènes irréversibles.

Le danazol doit être arrêté en cas d’apparition d’un effet indésirable cliniquement significatif, notamment en cas d’œdème papillaire, de céphalée, de troubles visuels ou d’autres signes ou symptômes d’élévation de la pression intracrânienne, d’ictère ou d’autres signes de troubles hépatiques importants, de thrombose ou de thromboembolie.

En plus de la surveillance clinique chez tous les patients, une surveillance appropriée en laboratoire doit être envisagée, ce qui peut inclure une mesure périodique de la fonction hépatique et de l’état hématologique. Pour un traitement à long terme (> 6 mois) ou des traitements répétés, une échographie hépatique bisannuelle est recommandée.

Danazol doit être initié pendant la menstruation. Une méthode contraceptive non hormonale efficace doit être utilisée (voir rubriques 4.2 et 4.6).

La dose efficace la plus faible de danazol doit toujours être recherchée.

L’expérience de la thérapie à long terme avec danazol est limitée. Bien qu’il soit nécessaire de répéter une série de traitements, il faut veiller à ne pas disposer de données de sécurité concernant les traitements répétés au cours du temps. Le risque à long terme de stéroïdes 17-alkylés (y compris les adénomes hépatiques bénins, l’hyperplasie nodulaire focale hépatocellulaire, la péliose hépatique et le carcinome hépatique) doit être pris en compte lorsque le danazol, chimiquement apparenté à ces composés, est utilisé pendant conseillé.

Les données, provenant de deux études épidémiologiques cas-témoins, ont été regroupées pour examiner la relation entre l’endométriose, les traitements de l’endométriose et le cancer de l’ovaire. Ces résultats préliminaires suggèrent que l ‘utilisation du danazol pourrait augmenter le risque initial de cancer de l’ ovaire chez les patients traités pour endométriose.

Les gélules de Danazol contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Traitement anti-convulsivant: le danazol peut modifier le taux plasmatique de la carbamazépine et, possiblement, la réponse du patient à cet agent et à la phénytoïne. Avec le phénobarbital, il est probable qu’une interaction similaire se produise.

Traitement anti-diabétique: le danazol peut causer une résistance à l’insuline .

Thérapie anticoagulante orale: le danazol peut potentialiser l’action de la warfarine.

Thérapie anti-hypertensive: Peut être par la promotion de la rétention d’eau, le danazol peut s’opposer à l’action des agents anti-hypertenseurs.

Ciclosporine et tacrolimus: le danazol peut augmenter le taux plasmatique de ciclosporine et de tacrolimus, entraînant une augmentation de la toxicité rénale de ces médicaments.

Stéroïdes concomitants: Bien que des cas spécifiques n’aient pas été décrits, il est probable que des interactions se produisent entre le danazol et la corticothérapie gonadique.

Thérapie de la migraine: le danazol peut lui-même provoquer une migraine et peut-être réduire l’efficacité des médicaments pour prévenir cette maladie.

Alcool éthylique: Des cas d’intolérance subjective sous forme de nausées et d’essoufflement ont été signalés.

Alpha Calcidol: danazol peut augmenter la réponse calcémique dans l’hypoparathyroïdie primaire nécessitant une réduction de la dose de cet agent.

Interactions avec les tests fonctionnels en laboratoire: le traitement au danazol peut interférer avec la détermination en laboratoire de la testostérone ou des protéines plasmatiques (voir rubrique 4.8).

Statines: Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru par l’administration concomitante de danazol et de statines métabolisées par le CYP3A4, telles que la simvastatine, l’atorvastatine et la lovastatine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des preuves épidémiologiques et toxicologiques de danger chez les femmes enceintes. Le danazol est connu pour être associé au risque de virilisation chez le fœtus femelle s’il est administré pendant la grossesse. Danazol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer devraient être encouragées à utiliser une méthode de contraception efficace, non hormonale. Si le patient conçoit pendant le traitement, Danazol devrait être arrêté.

Allaitement maternel

Le danazol a le potentiel théorique d’effets androgéniques chez les nourrissons allaités et, par conséquent, le traitement par Danazol ou l’allaitement doit être interrompu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Danazol n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La relation de causalité possible entre le danazol et plusieurs des événements suivants associés à son utilisation reste à définir.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Augmentation du nombre de globules rouges et de plaquettes. Une érythrocytose réversible ou une polycythémie peuvent être provoquées. Une éosinophilie, une leucopénie, une péliose splénique et une thrombocytopénie ont également été notées.

Troubles endocriniens

Effets androgéniques:

Acné, prise de poids, augmentation de l’appétit, séborrhée, hirsutisme, perte de cheveux, changement de la voix, qui peut prendre la forme d’un enrouement, d’un mal de gorge ou d’une instabilité ou d’un approfondissement de la poix. Hypertrophie du clitoris, rétention hydrique.

Autres effets endocriniens:

Les perturbations menstruelles sous la forme de spotting, l’altération de la synchronisation du cycle et l’aménorrhée. Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, irritation vaginale et réduction de la taille des seins. La sécheresse vaginale et l’irritation et la réduction de la taille des seins peuvent refléter une diminution de l’œstrogène.

Bien que les saignements cycliques et l’ovulation reviennent habituellement dans les 60 à 90 jours après le danazol, une aménorrhée persistante a parfois été rapportée.

Réduction modeste de la spermatogenèse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

La résistance à l’insuline peut être augmentée dans le diabète sucré, mais une hypoglycémie symptomatique chez les patients non diabétiques a également été rapportée comme une augmentation du taux de glucagon plasmatique, une légère altération de la tolérance au glucose.

Une altération temporaire des lipoprotéines sous la forme d’une augmentation du cholestérol LDL, une diminution du cholestérol HDL, affectant toutes les sous-fractions, et une diminution des apolipoprotéines A1 et AII. La signification clinique de ces changements n’est pas établie.

L’induction de l’acide aminolévulinique (ALA) synthétase et la réduction de la thyroïde, la T4, avec une augmentation de l’absorption de T3 mais sans perturbation de la thyréostimuline ou de l’index thyroxine libre, sont également probables pendant le traitement.

Troubles psychiatriques

Labilité émotionnelle, l’anxiété, l’humeur dépressive, la nervosité et les changements dans la libido.

Troubles du système nerveux

Vertiges, maux de tête, vertiges, hypertension intracrânienne bénigne.

Danazol peut aggraver l’épilepsie et exposer la maladie chez ceux qui sont prédisposés.

La rétention hydrique peut expliquer les rapports occasionnels du syndrome du canal carpien. Danazol peut également provoquer une migraine.

Troubles oculaires

Des troubles visuels qui peuvent prendre la forme d’un flou ou d’une difficulté à se focaliser et à porter des lentilles de contact ou à nécessiter une modification temporaire de la correction de réfraction ont été notés.

Troubles cardiaques

Hypertension, palpitations et tachycardie.

Les événements thrombotiques comprenant le sinus sagittal, la thrombose cérébrovasculaire ainsi que la thrombose artérielle. Infarctus du myocarde.

Troubles vasculaires

Flushing, exacerbation de l’hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Douleur pleurale, pneumonie interstitielle

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée, douleur épigastrique

Troubles hépatobiliaires

Augmentation modérée des taux sériques de transaminases et rarement de l’ictère cholestatique, des adénomes hépatiques bénins et de la pancréatite. La péliose hépatique ainsi que la tumeur hépatique maligne ont été observées à long terme.

Lésion hépatocellulaire, insuffisance hépatique, ictère hépatocellulaire, hyperplasie nodulaire focale hépatocellulaire.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Les éruptions cutanées, qui peuvent être maculopapulaires, pétéchiales ou purpuriques, peuvent prendre une forme urticarienne et peuvent être accompagnées d’un œdème facial. La fièvre associée a également été signalée. Rarement, une éruption sensible au soleil a été notée. Des nodules érythémateux inflammatoires, des modifications de la pigmentation de la peau, une dermatite exfoliatrice et un érythème polymorphe ont également été rapportés.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal de dos et crampes musculaires qui peuvent être sévères. Les niveaux de créatine phosphokinase peuvent également augmenter. Des tremblements musculaires, des fasciculations, des douleurs dans les membres, des douleurs articulaires et un gonflement des articulations ont également été rapportés.

Troubles rénaux et urinaires

Une hématurie a rarement été rapportée chez des patients présentant un angio-œdème héréditaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Les preuves disponibles suggèrent qu’un surdosage aigu ne devrait pas donner lieu à une réaction sérieuse immédiate.

En cas de surdosage aigu, il faut envisager de réduire l’absorption du médicament avec du charbon activé et le patient doit être surveillé en cas de réactions tardives.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: hormones sexuelles et modulateurs du système génital, antigonadotropines et agents similaires, code ATC: G03XA01

Le danazol, 17a-pregna-2,4-dien-20-yno (2,3-d) -isoxazol-17-ol, est un stéroïde synthétique dérivé de l’éthistérone. Ses propriétés pharmacologiques comprennent:

1. Affinité relativement marquée pour les récepteurs aux androgènes, affinité moins marquée pour les récepteurs de la progestérone et moindre affinité pour les récepteurs des œstrogènes. Le danazol est un androgène faible, mais des actions antiandrogéniques, progestatives, antiprogestatives, œstrogéniques et antioestrogéniques ont également été observées.

2. Interférence avec la synthèse des stéroïdes gonadiques, éventuellement par inhibition des enzymes de la stéroïdogenèse, y compris la 3β hydroxystéroïde déshydrogénase, 17β hydroxystéroïde déshydrogénase, 17 hydroxylase, 17, 20 lyase, 11β hydroxylase, 21 hydroxylase et enzymes de clivage de la chaîne latérale du cholestérol, ou bien par inhibition de l’accumulation d’AMP cyclique habituellement induite par les hormones gonadotropes dans les cellules de la granulosa et de la lutéale.

3. Inhibition de la poussée de mi-cycle de FSH et LH ainsi que des modifications de la pulsatilité de LH. Le danazol peut également réduire les taux plasmatiques moyens de ces gonadotrophines après la ménopause.

4. Une vaste gamme d’actions sur les protéines plasmatiques, y compris la prothrombine, le plasminogène, l’antithrombine III, l’alpha-2 macroglobuline, l’inhibiteur de la C1 estérase et l’érythropoïétine et la réduction du fibrinogène, de la thyroïde et des globulines. Le danazol augmente la proportion et la concentration de testostérone non liée dans le plasma.

5. Les effets suppressifs du danazol sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique sont réversibles, l’activité cyclique réapparaissant normalement dans les 60 à 90 jours suivant le traitement.

Le danazol semble exercer son activité pharmacologique principale dans le système endocrinien en tant qu’inhibiteur de la synthèse des gonadotrophines et / ou de leur libération par l’hypophyse. Les mécanismes par lesquels le danazol exerce son effet thérapeutique sont incomplètement compris et sont considérés comme étant les quatre mécanismes possibles de l’action:

1. Inhibition directe de la sécrétion d’hormone libérant des gonadotrophines et / ou de la sécrétion de gonadotrophines.

2. Inhibition directe des enzymes multiples de la stéroïdogenèse.

3. Interaction avec les enzymes intracellulaires de la stéroïdogenèse.

4. Altération du métabolisme endogène des stéroïdes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le danazol est absorbé par le tractus gastro-intestinal, les concentrations plasmatiques maximales de 50-80ng / ml étant atteintes environ 2-3 heures après l’administration. Comparé à l’état de jeûne, la biodisponibilité a été montrée pour augmenter 3 fois quand le médicament est pris avec un repas avec une haute teneur en matière grasse. On pense que les aliments stimulent l’écoulement de la bile, ce qui facilite la dissolution et l’absorption du danazol, un composé hautement lipophile.

Une dose de 100 mg de danazol deux fois par jour donne un taux plasmatique à l’état d’équilibre en 7 jours, mais une dose de 200 mg deux fois par jour ne donne pas une unité de niveau plasmatique à l’état d’équilibre pendant 14 jours.

La demi-vie d’élimination plasmatique apparente du danazol en une seule dose est d’environ 3 à 6 heures. Avec des doses multiples, cela peut augmenter à environ 26 heures.

Biotransformation

Chez l’homme, la 2-hydroxyméthylethistérone et l’éthistérone sont les principaux métabolites urinaires avec le danazol inchangé absent. L’activité antigonadotrophique du danazol semble être exercée par le composé inchangé et non par l’un de ses métabolites, car les principaux métabolites sont dépourvus d’action antigonadotrophique. L’activité du danazol est légèrement augmentée lorsqu’il est administré avec des substances qui inhibent l’action des enzymes métabolisant les médicaments.

Aucun des métabolites du danazol, qui ont été isolés, ne présente d’activité inhibitrice de l’hypophyse comparable à celle du danazol.

Élimination

Peu de données existent sur les routes et les taux d’excrétion. Chez le singe, 36% d’une dose radioactive était récupérable dans l’urine et 48% dans les fèces en 96 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données de sécurité précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du RCP.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Capsule:

– lactose monohydraté

– cellulose, microcristalline

– silice, colloïdale anhydre

– povidone K30

– lactose anhydre

– glycolate d’amidon sodique

– laurylsulfate de sodium

– stéarate de magnésium

Coquille de capsule:

– Gélatine

– dioxyde de titane (E171)

– oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Aucun.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Blister: Conserver dans son emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

Contenants: Conserver le récipient hermétiquement fermé afin de le protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les capsules de Danazol sont disponibles soit dans des récipients en polypropylène avec des bouchons en polyéthylène et en option remplisseur de vide en polyéthylène, des plaquettes thermoformées en PVdC / aluminium, des récipients en HDPE avec des fermetures à pression en polyéthylène. Les formats d’emballage disponibles dans tous les types d’emballage sont 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112 et 250.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucun

7. Titulaire de l’autorisation

Generics (UK) Ltd t / a Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Herts

EN6 1TL

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/0136

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 09/10/1986

Date du dernier renouvellement: 15/03/2005

10. Date de révision du texte

03/2018