Comprimés pelliculés siklos 1000mg


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1. Nom du médicament

Siklos 100 mg comprimés pelliculés. Siklos 1000 mg comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Siklos 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’hydroxycarbamide.

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 1 000 mg d’hydroxycarbamide.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Siklos 100 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé de forme oblongue, blanc cassé, avec des demi-entailles des deux côtés.

La tablette peut être divisée en deux parties égales. Chaque moitié de la tablette est gravée “H” d’un côté.

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc cassé, en forme de gélule, avec un triple marquage des deux côtés.

La tablette peut être divisée en quatre parties égales. Chaque quart de la tablette est gravé “T” d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Siklos est indiqué pour la prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes, y compris le syndrome thoracique aigu chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de plus de 2 ans atteint d’un syndrome drépanocytaire symptomatique (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Siklos doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge du syndrome drépanocytaire.

Posologie

Chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 2 ans

La posologie doit être basée sur le poids corporel du patient (pc).

La dose initiale d’hydroxycarbamide est de 15 mg / kg pc et la dose habituelle est comprise entre 15 et 30 mg / kg pc / jour.

Tant que le patient répond cliniquement ou hématologiquement au traitement (p. Ex. Augmentation de l’hémoglobine F (HbF), volume corpusculaire moyen (VGM), nombre de neutrophiles), la dose de Siklos doit être maintenue.

En cas de non-réponse (réapparition de crises ou pas de diminution du taux de crise), la dose journalière peut être augmentée par paliers de 2,5 à 5 mg / kg pc / jour en utilisant la concentration la plus appropriée.

Dans des circonstances exceptionnelles, une dose maximale de 35 mg / kg pc par jour peut être justifiée par une surveillance hématologique étroite (voir rubrique 4.4).

Dans le cas où un patient ne réagit toujours pas lorsqu’il est traité avec la dose maximale d’hydroxycarbamide (35 mg / kg pc / j) pendant trois à six mois, l’arrêt définitif de Siklos doit être envisagé.

Si la numération sanguine est dans la plage toxique, Siklos doit être temporairement arrêté jusqu’à ce que la numération sanguine se rétablisse. La récupération hématologique survient habituellement dans les deux semaines. Le traitement peut ensuite être rétabli à une dose réduite. La dose de Siklos peut alors être augmentée à nouveau sous étroite surveillance hématologique. Une dose produisant une toxicité hématologique ne doit pas être essayée plus de deux fois.

La gamme toxique peut être caractérisée par les résultats suivants des tests sanguins:

Neutrophiles

<2 000 / mm 3

Plaquettes

<80 000 / mm 3

Hémoglobine

<4,5 g / dl

Les réticulocytes

<80 000 / mm 3 si la concentration en hémoglobine <9 g / dl

Des données à long terme sur l’utilisation continue de l’hydroxycarbamide chez les patients atteints de drépanocytose sont disponibles chez les enfants et les adolescents, avec un suivi de 12 ans chez les enfants et les adolescents et de plus de 13 ans chez les adultes. On ne sait pas pour combien de temps les patients doivent être traités avec Siklos. La durée du traitement est la responsabilité du médecin traitant et devrait être basée sur l’état clinique et hématologique du patient individuel.

Populations spéciales

Enfants de moins de 2 ans

En raison de la rareté des données à long terme sur le traitement par l’hydroxycarbamide chez les enfants de moins de 2 ans, les schémas posologiques n’ont pas été établis et donc, dans cette population, le traitement par hydroxycarbamide n’est pas recommandé.

Insuffisance rénale

Étant donné que l’excrétion rénale est la principale voie d’élimination, une réduction de la dose de Siklos doit être envisagée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 60 ml / min, la dose initiale de Siklos doit être diminuée de 50%. Une surveillance étroite des paramètres sanguins est recommandée chez ces patients. Siklos ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas de données qui soutiennent des ajustements de dose spécifiques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Une surveillance étroite des paramètres sanguins est recommandée chez ces patients. Pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Méthode d’administration

Conformément à la dose individuelle, le comprimé ou la moitié ou le quart du comprimé doit être pris une fois par jour, de préférence le matin avant le petit déjeuner et, si nécessaire, avec un verre d’eau ou une très petite quantité de nourriture.

Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler les comprimés, ceux-ci peuvent être désintégrés immédiatement avant utilisation dans une petite quantité d’eau dans une cuillère à café. Ajouter une goutte de sirop ou mélanger avec de la nourriture peut masquer un goût amer possible.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min).

Les plages toxiques de la myélosuppression sont décrites à la section 4.2.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le traitement par Siklos nécessite une surveillance clinique étroite. L’état hématologique du patient, ainsi que les fonctions rénales et hépatiques doivent être déterminés avant et à plusieurs reprises pendant le traitement. Pendant le traitement par Siklos, les numérations globulaires doivent être surveillées toutes les deux semaines au début du traitement (les deux premiers mois) et si la dose quotidienne d’hydroxycarbamide est de 35 mg / kg pc. Les patients stables à des doses plus faibles doivent être surveillés 2 mois.

Le traitement par Siklos doit être interrompu si la fonction de la moelle osseuse est nettement diminuée. La neutropénie est généralement la première et la plus commune manifestation de la suppression hématologique. La thrombocytopénie et l’anémie surviennent moins fréquemment et sont rarement observées sans neutropénie antérieure. Le rétablissement de la myélosuppression est habituellement rapide lorsque le traitement est interrompu. Le traitement par Siklos peut alors être repris à une dose plus faible (voir rubrique 4.2).

Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.2).

En l’absence de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, Siklos doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant des ulcères de jambe, Siklos doit être utilisé avec prudence. Les ulcères de jambe sont une complication fréquente du drépanocyte, mais ont également été rapportés chez des patients traités par hydroxycarbamide. Des toxicités cutanées vascularites, y compris des ulcérations vascularites et de la gangrène, sont survenues chez des patients présentant des troubles myéloprolifératifs au cours d’un traitement par l’hydroxycarbamide. Ces toxicités vasculitiques ont été rapportées le plus souvent chez les patients ayant des antécédents de traitement par interféron ou recevant actuellement un tel traitement. En raison de résultats cliniques potentiellement sévères pour les ulcères cutanés vascularisés signalés chez des patients atteints d’une maladie myéloproliférative, l’hydroxycarbamide doit être arrêté et / ou sa dose réduite si des ulcérations cutanées vascularisées apparaissent. Rarement, les ulcères sont causés par une vascularite leucocytoclasique.

Un suivi continu de la croissance des enfants et des adolescents traités est recommandé. L’hydroxycarbamide provoque une macrocytose qui peut masquer le développement accidentel de l’acide folique et de la carence en vitamine B12. L’administration prophylactique d’acide folique est recommandée.

L’hydroxycarbamide est sans équivoque génotoxique dans une large gamme de systèmes d’essai. L’hydroxycarbamide est présumé être un carcinogène transspecies. Chez les patients recevant de l’hydroxycarbamide à long terme pour des troubles myéloprolifératifs, une leucémie secondaire a été rapportée. On ne sait pas si cet effet leucémogène est secondaire à l’hydroxycarbamide ou est associé à la maladie sous-jacente du patient. Un cancer de la peau a également été rapporté chez des patients recevant de l’hydroxycarbamide à long terme.

Les patients et / ou les parents ou la personne responsable doivent être en mesure de suivre les instructions concernant l’administration de ce médicament, son suivi et ses soins.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec l’hydroxycarbamide.

Une pancréatite potentiellement mortelle et une hépatotoxicité, ainsi qu’une neuropathie périphérique grave, ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH ayant reçu de l’hydroxycarbamide en association avec des médicaments antirétroviraux, en particulier la didanosine et la stavudine. Les patients traités avec l’hydroxycarbamide en association avec la didanosine, la stavudine et l’indinavir ont présenté une diminution médiane des cellules CD4 d’environ 100 / mm 3 .

L’utilisation concomitante d’hydroxycarbamide et d’autres médicaments myélosuppresseurs ou de radiothérapie peut augmenter la dépression de la moelle osseuse, les troubles gastro-intestinaux ou la mucite. Un érythème provoqué par une radiothérapie peut être aggravé par l’hydroxycarbamide.

L’utilisation concomitante d’hydroxycarbamide avec un vaccin à virus vivant peut potentialiser la réplication du virus vaccinal et / ou augmenter la réaction indésirable du virus vaccinal, car les mécanismes de défense normaux peuvent être supprimés par l’administration d’hydroxycarbamide. La vaccination avec un vaccin vivant chez un patient prenant de l’hydroxycarbamide peut entraîner des infections sévères. En général, la réponse immunitaire du patient aux vaccins peut être diminuée. Le traitement par Siklos et l’immunisation concomitante avec un vaccin à virus vivant ne doivent être pratiqués que si les avantages l’emportent nettement sur les risques potentiels.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer recevant de l’hydroxycarbamide devraient être avisées de ne pas tomber enceintes et d’en informer immédiatement le médecin traitant.

Une méthode efficace de contraception est fortement recommandée chez les femmes en âge de procréer.

Les hommes et les femmes sous hydroxycarbamide désirant concevoir devraient arrêter le traitement 3 à 6 mois avant la grossesse si possible. L’évaluation du rapport bénéfice / risque devrait être faite sur une base individuelle et l’emporter sur le risque respectif de traitement par hydroxycarbamide contre le passage à un programme de transfusion sanguine.

Grossesse

Chez l’homme, selon une analyse rétrospective d’une cohorte de 123 patients adultes traités par hydroxycarbamide, 23 grossesses ont été rapportées chez 15 femmes traitées par hydroxycarbamide et des partenaires de 3 hommes traités par hydroxycarbamide. La plupart (61%) avaient un résultat normal en ce qui concerne le terme et la naissance normale. Dans les autres cas d’évolution connue, la grossesse avait été interrompue volontairement ou sur avis médical. Ainsi, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable sur la grossesse ou sur la santé du fœtus / nouveau-né.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les patients sous hydroxycarbamide doivent être informés des risques théoriques pour le fœtus.

Sur la base de la quantité limitée d’informations disponibles, en cas d’exposition à l’hydroxycarbamide de femmes enceintes ou de partenaires enceintes de patients masculins traités par hydroxycarbamide, un suivi soigneux avec des examens cliniques, biologiques et échographiques adéquats doit être envisagé.

Allaitement maternel

L’hydroxycarbamide est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Siklos.

La fertilité

La fertilité chez les mâles pourrait être affectée par le traitement. Des spermatozoïdes oligo- et azoïques réversibles très fréquents ont été observés chez l’homme, bien que ces troubles soient également associés à la maladie sous-jacente.

Une altération de la fertilité a été observée chez les rats mâles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Siklos a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines si des étourdissements surviennent lors de la prise de Siklos.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Plus précisément, l’innocuité de l’hydroxycarbamide a été examinée rétroactivement à partir de cohortes de 123 adultes âgés de plus de 13 ans et de 352 enfants de plus de 2 ans et d’adolescents de moins de 12 ans.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la myélosuppression avec neutropénie comme manifestation la plus fréquente. La dépression de la moelle osseuse est l’effet toxique limitant la dose de l’hydroxycarbamide. Lorsque la dose maximale tolérée n’est pas atteinte, une myélotoxicité transitoire survient habituellement chez moins de 10% des patients, tandis que, sous la dose maximale tolérée, plus de 50% des patients peuvent présenter une réversibilité médullaire réversible. Ces effets indésirables sont attendus en fonction de la pharmacologie de l’hydroxycarbamide. Une titration graduelle de la dose peut aider à diminuer ces effets (voir rubrique 4.2).

Les données cliniques obtenues chez des patients atteints de drépanocytose n’ont pas mis en évidence d’effets indésirables de l’hydroxycarbamide sur les fonctions hépatique et rénale.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (> 1/100 à <1/10), peu communes (> 1/1000 à <1/100), rares (> 1/10 000 à <1/1 000). ), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité:

Infections et infestations

Pas connu:

Infection à Parvovirus B19

Néoplasmes bénins, malins et non précisés

Pas connu:

Leucémie et chez les patients âgés, cancers de la peau

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Très commun:

Dépression de la moelle osseuse 1 incluant neutropénie (<2,0 x 10 9 / L), réticulocytopénie (<80 x 10 9 / L), macrocytose 2

Commun:

Thrombocytopénie (<80 x 10 9 / L), anémie (hémoglobine <4,5 g / dl) 3

Troubles du système nerveux:

Commun:

Mal de tête

Rare:

Vertiges

Troubles vasculaires

Pas connu:

Saignement

Problèmes gastro-intestinaux:

Rare:

La nausée

Pas connu:

Troubles gastro-intestinaux, vomissements, ulcère gastro-intestinal, hypomagnésémie sévère

Troubles hépatobiliaires:

Rare:

Enzymes hépatiques élevées

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Commun

Les réactions cutanées (par exemple, la pigmentation orale, unguéale et cutanée) et la mucosite buccale.

Rare:

Éruption cutanée, mélanonychie, alopécie

Rare:

Ulcères de jambe

Pas connu:

Sécheresse cutanée

Système reproducteur et troubles mammaires:

Très commun:

Oligospermie, azoospermie 4

Pas connu:

Aménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Pas connu:

Fièvre

Enquêtes

Pas connu:

Gain de poids 5

1 La récupération hématologique se produit habituellement dans les deux semaines suivant le retrait de l’hydroxycarbamide.

2 La macrocytose causée par l’hydroxycarbamide ne dépend pas de la vitamine B 12 ou de l’acide folique.

3 Principalement en raison d’une infection par Parvovirus ou d’une séquestration splénique.

4 L’ oligospermie et l’azoospermie sont en général réversibles, mais doivent être prises en compte lorsque la paternité est souhaitée (voir rubrique 5.3). Ces troubles sont également associés à la maladie sous-jacente.

5 Le gain de poids peut être un effet de conditions générales améliorées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via www.mhra.gov.uk/yellowcard (Royaume-Uni) et www.imb.ie (Irlande)

4.9 Surdosage

Une toxicité cutanéo-muqueuse aiguë a été rapportée chez des patients recevant de l’hydroxycarbamide à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique. Une douleur, un érythème violet, un œdème des paumes et de la plante des pieds, suivi d’une desquamation des mains et des pieds, une hyperpigmentation généralisée sévère de la peau et une stomatite ont été observés.

Chez les patients atteints de drépanocytose, une neutropénie a été rapportée dans des cas isolés de surdosage en hydroxycarbamide (1,43 fois et 8,57 fois la dose maximale recommandée de 35 mg / kg de poids corporel / jour). Il est recommandé de surveiller la numération sanguine pendant plusieurs semaines après un surdosage, car la récupération peut être retardée.

Le traitement du surdosage consiste en un lavage gastrique suivi d’un traitement symptomatique et d’un contrôle de la fonction de la moelle osseuse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC: L01XX05.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action spécifique de l’hydroxycarbamide n’est pas entièrement compris. L’un des mécanismes par lesquels l’hydroxycarbamide agit est l’élévation des concentrations d’hémoglobine fœtale (HbF) chez les patients drépanocytaires. L’HbF interfère avec la polymérisation de l’HbS et empêche ainsi la falciformation des globules rouges. Dans toutes les études cliniques, il y avait une augmentation significative de l’HbF par rapport au départ après l’utilisation de l’hydroxycarbamide.

Récemment, l’hydroxycarbamide s’est avéré être associé à la production d’oxyde nitrique, ce qui suggère que l’oxyde nitrique stimule la production de guanosine monophosphatase cyclique (GMPc), qui active alors une protéine kinase et augmente la production d’HbF. Les autres effets pharmacologiques connus de l’hydroxycarbamide qui peuvent contribuer à ses effets bénéfiques dans le drépanocytome comprennent la diminution des neutrophiles, l’augmentation de la teneur en eau des érythrocytes, l’augmentation de la déformabilité des cellules falciformes et la modification de l’adhérence des globules rouges à l’endothélium.

En outre, l’hydroxycarbamide provoque une inhibition immédiate de la synthèse de l’ADN en agissant comme un inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans interférer avec la synthèse de l’acide ribonucléique ou de la protéine.

Effets pharmacodynamiques

Outre la corrélation inconstante entre la réduction du taux de crise et l’augmentation de l’HbF, l’effet cytoréducteur de l’hydroxycarbamide, en particulier la baisse des neutrophiles, a été le facteur le plus corrélé à un taux de crise réduit.

Efficacité clinique et sécurité

Dans presque toutes les études cliniques menées sur le syndrome drépanocytaire, l’hydroxycarbamide a réduit la fréquence des épisodes vaso-occlusifs de 66% à 80% chez les enfants et chez les adultes. La même diminution a été observée pour le nombre d’admissions à l’hôpital et le nombre de jours d’hospitalisation dans les groupes traités. La fréquence annuelle du syndrome thoracique aigu a également été réduite de 25 à 33% sous hydroxycarbamide dans plusieurs études. Le syndrome thoracique aigu est une complication fréquemment mortelle du syndrome de drépanocytose et est caractérisé par une douleur thoracique ou de la fièvre ou une dyspnée avec infiltration récente sur la radiographie pulmonaire.

Un bénéfice clinique soutenu a été démontré chez les patients restant sous traitement par hydroxycarbamide pendant 8 ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de 20 mg / kg d’hydroxycarbamide, une absorption rapide est observée avec des concentrations plasmatiques maximales d’environ 30 mg / L survenant après 0,75 et 1,2 h chez les enfants et les adultes

Syndrome de drépanocytose, respectivement. L’exposition totale jusqu’à 24 h après l’administration de la dose est de 124 mg * h / L chez les enfants et les adolescents et de 135 mg * h / L chez les patients adultes. La biodisponibilité orale de l’hydroxycarbamide est presque complète, telle qu’évaluée dans les indications autres que le syndrome drépanocytaire.

Distribution

L’hydroxycarbamide se répartit rapidement dans tout le corps humain, entre dans le liquide céphalo-rachidien, apparaît dans le liquide péritonéal et l’ascite, et se concentre dans les leucocytes et les érythrocytes. Le volume estimé de distribution de l’hydroxycarbamide se rapproche de l’eau corporelle totale. Le volume de distribution à l’équilibre ajusté pour la biodisponibilité est de 0,57 L / kg chez les patients atteints de drépanocytose (environ 72 et 90 L chez les enfants et les adultes, respectivement). L’étendue de la liaison protéique de l’hydroxycarbamide est inconnue.

Biotransformation

Les voies de biotransformation ainsi que les métabolites ne sont pas complètement caractérisés. L’urée est un métabolite de l’hydroxycarbamide.

L’hydroxycarbamide à 30, 100 et 300 μM n’est pas métabolisé in vitro par les cytochromes P450 des microsomes hépatiques humains. À des concentrations comprises entre 10 et 300 μM, l’hydroxycarbamide ne stimule pas l’activité ATPase in vitro de la glycoprotéine P humaine recombinante (PGP), ce qui indique que l’hydroxycarbamide n’est pas un substrat de PGP. Par conséquent, aucune interaction n’est à prévoir en cas d’administration concomitante avec des substances étant des substrats des cytochromes P450 ou de la P-glycoprotéine.

Élimination

Dans une étude à doses répétées chez des patients adultes atteints de drépanocytose, environ 60% de la dose d’hydroxycarbamide a été détectée dans l’urine à l’état d’équilibre. Chez les adultes, la clairance totale ajustée pour la biodisponibilité était de 9,89 L / h (0,16 L / h / kg) de 5,64 et 4,25 L / h par clairance rénale et non rénale, respectivement. La valeur respective pour la clairance totale chez les enfants était de 7,25 L / h (0,20 L / h / kg) avec 2,91 et 4,34 L / h par voie rénale et non rénale.

Chez les adultes atteints de drépanocytose, l’excrétion urinaire moyenne d’hydroxycarbamide était de 62% de la dose administrée à 8 heures, et donc plus élevée que chez les patients cancéreux (35 à 40%). Chez les patients atteints de drépanocytose, l’hydroxycarbamide a été éliminé avec une demi-vie d’environ six à sept heures, ce qui est plus long que dans les autres indications.

Gériatrique, genre, race

Aucune information n’est disponible concernant les différences pharmacocinétiques dues à l’âge (à l’exception des patients pédiatriques), au sexe ou à la race.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques et adultes atteints de drépanocytose, l’exposition systémique à l’hydroxycarbamide à l’état d’équilibre était similaire au moyen de l’aire sous la courbe. Les concentrations plasmatiques maximales et le volume apparent de distribution lié au poids corporel étaient bien comparables entre les groupes d’âge. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale et le pourcentage de la dose excrétée dans l’urine ont augmenté chez les enfants par rapport aux adultes. Chez les patients pédiatriques, la demi-vie était légèrement plus longue et la clairance totale liée au poids corporel légèrement plus élevée que chez les patients adultes (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Comme l’excrétion rénale est une voie d’élimination, il faut envisager de réduire la dose de Siklos chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans une étude à dose unique ouverte chez des patients adultes atteints du syndrome de drépanocytose ( Yan JH et al, 2005 ), l’influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l’hydroxycarbamide a été évaluée. Les patients présentant une clairance rénale normale (clairance de la créatinine CrCl> 80 ml / min), légère (CrCl 60-80 ml / min), modérée (CrCl 30 – 60 ml / min) ou sévère (<30 ml / min) ont reçu de l’hydroxycarbamide une dose unique de 15 mg / kg pc en utilisant des capsules de 200 mg, 300 mg ou 400 mg. Chez les patients dont le taux de CrCl était inférieur à 60 ml / min ou chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, l’exposition moyenne à l’hydroxycarbamide était environ 64% plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Comme évalué dans une étude ultérieure, chez les patients avec un CrCl <60 ml / min, l’aire sous la courbe était environ 51% plus élevée que chez les patients avec un CrCl ≥60 ml / min, ce qui suggère une réduction de 50% de la dose d’hydroxycarbamide peut être approprié chez les patients avec un CrCl ≤ 60 ml / min. L’hémodialyse a réduit l’exposition à l’hydroxycarbamide de 33% (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Une surveillance étroite des paramètres sanguins est recommandée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas de données étayant des recommandations spécifiques pour l’ajustement posologique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, mais, pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Une surveillance étroite des paramètres sanguins est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité préclinique, les effets les plus fréquents ont été la dépression de la moelle osseuse, l’atrophie lymphoïde et les modifications dégénératives de l’épithélium de l’intestin grêle et du gros intestin. Des effets cardiovasculaires et des changements hématologiques ont été observés chez certaines espèces. De plus, chez les rats, une atrophie testiculaire avec diminution de la spermatogenèse s’est produite, tandis que chez les chiens, un arrêt spermatogène réversible a été noté.

L’hydroxycarbamide est sans équivoque génotoxique dans une large gamme de systèmes d’essai.

Des études conventionnelles à long terme visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’hydroxycarbamide n’ont pas été réalisées. Cependant, l’hydroxycarbamide est présumé être un carcinogène transspecies.

L’hydroxycarbamide traverse la barrière placentaire et s’est avéré être un puissant tératogène et embryotoxique dans une grande variété de modèles animaux à la dose thérapeutique humaine ou en dessous de celle-ci. La tératogénicité était caractérisée par des os crâniens partiellement ossifiés, une absence d’orbite oculaire, une hydrocéphalie, une stégébrose bipartite, des vertèbres lombaires manquantes. L’embryotoxicité a été caractérisée par une diminution de la viabilité fœtale, une réduction de la taille des portées vivantes et des retards de développement.

L’hydroxycarbamide administré à des rats mâles à raison de 60 mg / kg pc / jour (environ le double de la dose maximale recommandée chez l’humain) a entraîné une atrophie testiculaire, une diminution de la spermatogenèse et une réduction significative de leur capacité à féconder les femelles.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Stéarylfumarate de sodium

Cellulose microcristalline silicifiée

Copolymère de méthacrylate butylé basique

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Utilisé

Les comprimés cassés inutilisés doivent être remplacés dans la bouteille et doivent être utilisés dans les trois mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants avec unité déshydratante.

Siklos 100 mg comprimés pelliculés Comprimés de 60, 90 ou 120 comprimés. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés

Taille de l’emballage de 30 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Siklos est un médicament qui doit être manipulé avec précaution. Les personnes qui ne prennent pas Siklos et en particulier les femmes enceintes doivent éviter d’être en contact avec l’hydroxycarbamide.

Toute personne manipulant Siklos doit se laver les mains avant et après le contact avec les comprimés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Dans le cas où la dose prescrite nécessite de casser le comprimé en deux ou en quatre, cela doit être fait hors de la portée des aliments. La poudre éventuellement renversée du comprimé cassé doit être essuyée avec une serviette jetable humide, qui doit être jetée.

7. Titulaire de l’autorisation

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris

France

Téléphone: +33 1 72 69 01 86

Fax: +33 1 73 72 94 13

E-mail:

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Siklos 100 mg comprimés pelliculés

EU / 1/07/397/002

EU / 1/07/397/003

EU / 1/07/397/004

Siklos 1000 mg comprimés pelliculés

EU / 1/07/397/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 29/06/2007

Date du dernier renouvellement: 24/04/2017

10. Date de révision du texte

Décembre 2017