Comprimés pelliculés de simvastatin 80mg (flèche)


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1. Nom du médicament

Comprimés pelliculés Simvastatin 80mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de simvastatine.

Excipient:

587,44 mg de lactose monohydraté

0.6mg Lac AC Allura Rouge (E129)

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés

Capsules roses en forme de capsules avec “SV 80” d’un côté et “>>” de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

Le traitement de l’hypercholestérolémie primaire ou de la dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque la réponse au régime alimentaire et à d’autres traitements non pharmacologiques (ex. Exercice, perte de poids) est inadéquate.

Traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote en complément du régime alimentaire et d’autres traitements hypolipidémiants (p. Ex., Aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas appropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse manifeste ou un diabète sucré, avec un taux de cholestérol normal ou augmenté, en complément de la correction d’autres facteurs de risque et autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

La posologie est de 5 à 80 mg / jour administrés par voie orale en une seule dose le soir. Les ajustements de dosage, si nécessaire, devraient être faits à intervalles d’au moins 4 semaines, à un maximum de 80 mgs / jours donnés comme dose simple le soir. La dose de 80 mg n’est recommandée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque élevé de complications cardiovasculaires.

Hypercholestérolémie

Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard et doit continuer à suivre ce régime pendant le traitement par les comprimés de Simvastatine. La dose initiale habituelle est de 10-20 mg / jour administrée en une seule dose le soir. Les patients qui nécessitent une réduction importante du taux de C-LDL (plus de 45%) peuvent être débutés à 20-40 mg / jour en une seule dose le soir. Les ajustements de dosage, si nécessaire, doivent être faits comme spécifié ci-dessus.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d’une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de comprimés de simvastatine est de 40 mg / jour le soir ou de 80 mg / jour en 3 doses fractionnées de 20 mg, 20 mg et une dose de 40 mg le soir. Les comprimés de simvastatine doivent être utilisés en association avec d’autres traitements hypolipidémiants (p. Ex., L’aphérèse des LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention cardiovasculaire

La dose habituelle de comprimés de Simvastatine est de 20 à 40 mg / jour, administrée en une seule dose le soir chez les patients à risque élevé de coronaropathie (avec ou sans hyperlipidémie). La thérapie médicamenteuse peut être initiée en même temps que l’alimentation et l’exercice. Les ajustements de dosage, si nécessaire, doivent être faits comme spécifié ci-dessus.

Traitement concomitant

Les comprimés de simvastatine sont efficaces seuls ou en association avec les séquestrants des acides biliaires. L’administration doit se faire soit> 2 heures avant ou> 4 heures après l’administration d’un séquestrant des acides biliaires.

Chez les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, d’autres fibrates (sauf le fénofibrate) ou des doses hypolipémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine en même temps que des comprimés de simvastatine, la dose de comprimés de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg / jour. Chez les patients prenant de l’amiodarone ou du vérapamil en même temps que des comprimés de simvastatine, la dose de comprimés de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg / jour. (Voir les sections 4.4 et 4.5.)

Posologie en cas d’insuffisance rénale

Aucune modification de la posologie ne devrait être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), des doses supérieures à 10 mg / jour doivent être soigneusement prises en compte et, si nécessaire, mises en œuvre avec prudence.

Utilisation chez les personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Utilisation chez les enfants et les adolescents (10-17 ans)

Pour les enfants et les adolescents (garçons Tanner stade II et supérieur et les filles qui sont au moins un an après la ménarche, 10-17 ans) avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour le soir. Les enfants et les adolescents doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant l’instauration du traitement par simvastatine; ce régime devrait être continué pendant le traitement de Simvastatin.

La gamme de dosage recommandée est de 10 à 40 mg / jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l’objectif thérapeutique recommandé par les recommandations du traitement pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les ajustements doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus.

L’expérience de Simvastatin chez les enfants pré-pubères est limitée.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la simvastatine ou à l’un des excipients

• Maladie hépatique évolutive ou élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques

• Grossesse et allaitement (voir la section 4.6)

• Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myopathie / rhabdomyolyse

La simvastatine, comme d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, provoque occasionnellement une myopathie qui se manifeste par une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse avec la créatine kinase (CK) supérieure à dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et de très rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase dans le plasma.

Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. L’incidence dans les essais cliniques, dans laquelle les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus, a été d’environ 0,02% à 20 mg, 0,08% à 40 mg et 0,53% à 80 mg.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase (CK) ne devrait pas être mesurée après un exercice intense ou en présence d’une autre cause plausible d’augmentation de CK, car cela rend difficile l’interprétation de la valeur. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LSN), les niveaux devraient être remesurés dans les 5 à 7 jours après pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou dont la dose de simvastatine est augmentée doivent être informés du risque de myopathie et doivent être informés rapidement de toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur de base de référence, un niveau de CK doit être mesuré avant de commencer un traitement dans les situations suivantes:

• Personnes âgées (âge> 70 ans)

• Insuffisance rénale

• Hypothyroïdie incontrôlée

• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

• L’abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque de traitement doit être considéré par rapport à un bénéfice possible, et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà souffert d’un trouble musculaire sur un fibrate ou une statine, le traitement avec un autre membre de la classe ne doit être initié qu’avec précaution. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être démarré.

Pendant le traitement

Si des douleurs musculaires, une faiblesse ou des crampes surviennent alors qu’un patient reçoit un traitement par une statine, il faut mesurer leur taux de CK. Si ces niveaux sont, en l’absence d’exercice intense, significativement élevés (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent un inconfort quotidien, même si les taux de CK sont <5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une myopathie est suspectée pour une autre raison, le traitement doit être interrompu.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK redeviennent normaux, la réintroduction de la statine ou l’introduction d’une statine alternative peut être envisagée à la dose la plus faible et avec une surveillance étroite.

Le traitement par la simvastatine doit être interrompu temporairement quelques jours avant la chirurgie majeure programmée et lorsque survient une condition médicale ou chirurgicale majeure.

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de présentation peuvent inclure la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de la santé générale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on soupçonne qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Mesures visant à réduire le risque de myopathie causée par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est significativement augmenté par l’utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone), ainsi qu’avec le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol. 4.2)

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est également augmenté par l’utilisation concomitante d’autres fibrates, des doses hypolipémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine ou par l’administration concomitante d’amiodarone ou de vérapamil avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Il y a aussi une légère augmentation du risque lorsque diltiazem est utilisé avec simvastatine 80 mg.

Le risque de myopathie peut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique avec des statines (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante de simvastatine avec l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si un traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine est inévitable, le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant le traitement. De plus, des précautions doivent être prises lors de la combinaison de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs du CYP3A4 moins puissants: ciclosporine, vérapamil, diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise concomitante de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.

La dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le danazol, le gemfibrozil ou des doses hypolipémiantes (≥ 1 g / jour) de niacine. L’utilisation combinée de la simvastatine et du gemfibrozil doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l’emportent sur les risques accrus de cette association médicamenteuse. Les avantages de l’utilisation combinée de 10 mg de simvastatine par jour avec d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate), de la niacine, de la ciclosporine ou du danazol doivent être soigneusement pesés contre les risques potentiels de ces associations. (Voir les sections 4.2 et 4.5.)

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de fénofibrate avec la simvastatine, car l’un ou l’autre de ces agents peut provoquer une myopathie lorsqu’il est administré seul.

L’utilisation combinée de simvastatine à des doses supérieures à 20 mg par jour d’amiodarone ou de vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique ne l’emporte sur le risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Si la combinaison s’avère nécessaire, les patients sous acide fusidique et simvastatine doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5). Une suspension temporaire du traitement par simvastatine peut être envisagée.

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des augmentations persistantes (à plus de 3 fois la LSN) des transaminases sériques ont été observées chez quelques patients adultes ayant reçu de la simvastatine. Lorsque la simvastatine était interrompue ou arrêtée chez ces patients, les taux de transaminases chutaient généralement lentement aux niveaux pré-traitement.

Il est recommandé que les tests de la fonction hépatique soient effectués avant le début du traitement et par la suite lorsqu’ils sont cliniquement indiqués. Les patients titrés à la dose de 80 mg devraient recevoir un test supplémentaire avant la titration, 3 mois après le titrage à la dose de 80 mg, et périodiquement par la suite (par exemple, semestriellement) pour la première année de traitement. Une attention particulière doit être accordée aux patients qui développent des taux élevés de transaminases sériques, et chez ces patients, les mesures doivent être répétées rapidement et ensuite effectuées plus fréquemment. Si les taux de transaminases montrent des signes de progression, en particulier s’ils augmentent jusqu’à 3 fois la LSN et sont persistants, la simvastatine doit être interrompue.

Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool.

Comme avec d’autres agents hypolipémiants, des élévations modérées (<3 x LSN) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par la simvastatine. Ces changements sont apparus peu après le début du traitement par la simvastatine, étaient souvent transitoires, ne s’accompagnaient d’aucun symptôme et l’interruption du traitement n’était pas nécessaire.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients, à risque élevé de diabète futur, peuvent produire un niveau d’hyperglycémie lorsque des soins formels du diabète sont appropriés. Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2 , triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales

Utilisation chez les enfants et les adolescents (10-17 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’un essai clinique contrôlé chez des garçons adolescents de stade Tanner II et plus et chez des filles post-ménarches d’au moins un an. Les patients traités par Simvastatin avaient un profil d’expérience défavorable généralement similaire à celui des patients traités par placebo. Des doses supérieures à 40 mg n’ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée, il n’y avait aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les garçons ou les filles adolescents, ou aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles. (Voir les sections 4.2, 4.8 et 5.1). Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6). Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l’efficacité et l’innocuité n’ont pas été étudiées pour des durées de traitement supérieures à 48 semaines et les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle sont inconnus. La simvastatine n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, ni chez les enfants pré-pubères et les filles pré-ménarchales .

Excipient:

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipidémiants pouvant provoquer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est augmenté lors de l’administration concomitante de fibrates et de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g / jour). De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des taux plasmatiques de simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés en concomitance, il n’existe aucune preuve que le risque de myopathie dépasse la somme des risques individuels de chaque agent. La pharmacovigilance et les données pharmacocinétiques adéquates ne sont pas disponibles pour d’autres fibrates.

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription pour les agents interagissant sont résumées dans le tableau ci-dessous (d’autres détails sont fournis dans le texte, voir également les sections 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse

Agents d’interaction

Recommandations de prescription

Inhibiteurs puissants du CYP3A4:

Itraconazole

Kétoconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Nefazodone

Contre-indiqué avec la simvastatine

Gemfibrozil

Eviter mais si nécessaire, ne pas dépasser 10 mg de simvastatine par jour

Ciclosporine

Danazol

Autres fibrates (sauf le fénofibrate)

Niacine (≥ 1 g / jour)

Ne pas dépasser 10 mg de simvastatine par jour

Amiodarone

Vérapamil

Ne pas dépasser 20 mg de simvastatine par jour

Diltiazem

Ne pas dépasser 40 mg de simvastatine par jour

Acide fusidique

Les patients doivent être étroitement surveillés.

Une suspension temporaire du traitement par simvastatine peut être envisagée.

Jus de pamplemousse

Évitez le jus de pamplemousse lors de la prise de simvastatine

Effets d’autres médicaments sur la simvastatine

Interactions impliquant le CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse en augmentant la concentration de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase dans le plasma pendant le traitement par simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH et la néfazodone. L’administration concomitante d’itraconazole a entraîné une augmentation de plus de 10 fois de l’exposition à l’acide simvastatine (le métabolite actif des bêta-hydroxyacides). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à l’acide simvastatine.

Par conséquent, une association avec l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si un traitement par l’itraconazole, le kétoconazole, l’érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine est inévitable, le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant le traitement. Des précautions doivent être prises lors de la combinaison de simvastatine avec certains autres inhibiteurs du CYP3A4 moins puissants: ciclosporine, vérapamil, diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Ciclosporine

Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est accru par l’administration concomitante de ciclosporine, en particulier avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4). Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, la ciclosporine augmente l’ASC de l’acide simvastatine probablement en partie à cause de l’inhibition du CYP3A4.

Danazol

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l’administration concomitante de danazol et de doses plus élevées de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l’ASC de l’acide simvastatine de 1,9 fois, probablement en raison de l’inhibition de la voie de glucuronidation (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Amiodarone et vérapamil

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru par l’administration concomitante d’amiodarone ou de vérapamil avec des doses plus élevées de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique en cours, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients recevant 80 mg de simvastatine et de l’amiodarone.

Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence de myopathie d’environ 1% chez les patients recevant 40 mg ou 80 mg de simvastatine et le vérapamil. Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de vérapamil a entraîné une augmentation de 2,3 fois de l’exposition à l’acide simvastatine, probablement attribuable, en partie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par l’amiodarone ou le vérapamil, sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l’emporter sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse.

Diltiazem

Une analyse des essais cliniques disponibles a montré une incidence de myopathie de 1% chez les patients recevant 80 mg de simvastatine et du diltiazem. Le risque de myopathie chez les patients sous simvastatine à 40 mg n’a pas été augmenté par l’administration concomitante de diltiazem (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de diltiazem a entraîné une augmentation de 2,7 fois de l’exposition à l’acide simvastatine, vraisemblablement en raison de l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par le diltiazem, sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l’emporter sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse.

Acide fusidique

Le risque de myopathie peut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique avec des statines, y compris la simvastatine. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec la simvastatine. Une suspension temporaire du traitement par simvastatine peut être envisagée. Si cela s’avère nécessaire, les patients sous acide fusidique et simvastatine doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante de grandes quantités (plus de 1 litre par jour) de jus de pamplemousse et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à l’acide simvastatine. L’apport de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également entraîné une augmentation de 1,9 fois. L’ingestion de jus de pamplemousse pendant le traitement par simvastatine doit donc être évitée.

Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg / jour a potentialisé légèrement l’effet des anticoagulants coumariniques: le temps de prothrombine, rapporté comme rapport normalisé international (INR), a augmenté par rapport à 1,7 à 1,8 et de 2,6 à 3,4 dans les études de volontaires et de patients, respectivement. Des cas très rares d’INR élevé ont été rapportés. Chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques, le temps de prothrombine doit être déterminé avant le début de la simvastatine et suffisamment fréquemment au début du traitement pour s’assurer qu’il n’y a pas d’altération significative du temps de prothrombine. Une fois que le temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumariniques. Si la dose de simvastatine est modifiée ou arrêtée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par simvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Effets de la simvastatine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

La simvastatine n’a pas d’effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Les comprimés de simvastatine sont contre-indiqués pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

La sécurité chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée sur la simvastatine n’a été menée chez des femmes enceintes. De rares cas d’anomalies congénitales consécutives à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ont été signalés. Cependant, dans une analyse d’approximativement 200 grossesses suivies prospectivement exposées pendant le premier trimestre aux comprimés de Simvastatin ou à un autre inhibiteur de HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l’incidence des anomalies congénitales était comparable à cela vu dans la population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation de 2,5 fois ou plus des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomalies congénitales chez les enfants prenant des comprimés de Simvastatine ou un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, un traitement maternel avec des comprimés de Simvastatine peut réduire les concentrations fœtales de mévalonate. un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique, et l’arrêt normal des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, les comprimés de Simvastatin ne devraient pas être employés dans les femmes qui sont enceintes, essayant de devenir enceintes ou suspecter qu’elles sont enceintes. Le traitement par comprimés de simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il soit déterminé que la femme n’est pas enceinte. (Voir la section 4.3.)

Lactation

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets indésirables graves peuvent survenir, les femmes prenant des comprimés de simvastatine ne doivent pas allaiter leurs enfants (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les comprimés de simvastatine ont une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont rarement été rapportés après la commercialisation.

4.8 Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables suivants, qui ont été signalées au cours d’études cliniques et / ou postcommercialisation, sont classées en fonction d’une évaluation de leur taux d’incidence dans de grands essais cliniques à long terme, contrôlés contre placebo, y compris HPS et 4S avec 20 536 et 4444 patients, respectivement (voir rubrique 5.1). Pour HPS, seuls les événements indésirables graves ont été enregistrés ainsi que la myalgie, l’augmentation des transaminases sériques et CK. Pour 4S, tous les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés. Si les taux d’incidence de la simvastatine étaient inférieurs ou similaires à ceux du placebo dans ces essais, et s’il y avait eu des événements spontanés semblables liés à une relation de cause à effet, ces événements indésirables sont classés comme «rares».

Dans HPS (voir section 5.1) impliquant 20 536 patients traités avec 40 mg / jour de comprimés de Simvastatine (n = 10 269) ou un placebo (n = 10 267), les profils de tolérance étaient comparables entre les patients traités par Simvastatine 40 mg et ceux sous placebo. sur les 5 années moyennes de l’étude. Les taux d’abandon dus aux effets indésirables étaient comparables (4,8% chez les patients traités par Simvastatin Tablets 40 mg contre 5,1% chez les patients traités par placebo). L’incidence de la myopathie était <0,1% chez les patients traités avec des comprimés de Simvastatin 40 mg. Des transaminases élevées (> 3 x LSN confirmées par un nouveau test) sont survenues chez 0,21% (n = 21) des patients traités par les comprimés de Simvastatine 40 mg comparativement à 0,09% (n = 9) des patients traités par placebo.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon les critères suivants: Très fréquent> 1/10), Commun (≥ 1/100, <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), Rare (≥ 1 / 10,000, <1/1000), très rare (<1/10 000), y compris les rapports isolés.

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Rare

anémie

Troubles du système nerveux:

Rare

mal de tête, paresthésie, vertiges, neuropathie périphérique

Problèmes gastro-intestinaux:

Rare

constipation, douleur abdominale, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausée, vomissement, pancréatite

Troubles hépato-biliaires:

Rare

hépatite / jaunisse

Très rare:

Défaillance hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Rare

éruption cutanée, prurit, alopécie

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os:

Rare

myopathie, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4), myalgie, crampes musculaires

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Rare

asthénie

Un syndrome d’hypersensibilité apparente a été rarement signalé, incluant certaines des caractéristiques suivantes: angioedème, syndrome lupique, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, augmentation de la VS, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Enquêtes

Rare

augmentation des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, γ-glutamyl transpeptidase) (voir rubrique 4.4 Effets hépatiques ), phosphatase alcaline élevée; augmentation des taux sériques de CK (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

• Troubles du sommeil, y compris l’insomnie et les cauchemars

• Perte de mémoire

• Dysfonction sexuelle

• Dépression

• Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4)

• Diabète sucré: La fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2 , élévation des triglycérides, antécédents d’hypertension).

Enfants et adolescents (10-17 ans)

Dans une étude de 48 semaines impliquant des enfants et des adolescents (garçons)

Tanner de stade II et plus et les filles qui étaient au moins un an après la ménarche) âgés de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil d’innocuité et de tolérabilité du groupe traité par simvastatine était généralement similaire à celui de le groupe traité avec un placebo. Les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle sont inconnus. Aucune donnée suffisante n’est actuellement disponible après une année de traitement. (Voir les sections 4.2, 4.4 et 5.1)

4.9 Surdosage

À ce jour, quelques cas de surdosage ont été signalés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans séquelles. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans ce cas, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être adoptées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

Code ATC: C10A A01

Après ingestion orale, la simvastatine, qui est une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en la forme bêta-hydroxyacide active correspondante qui a une puissante activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase). Cette enzyme catalyse la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate, une étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.

Il a été démontré que les comprimés de simvastatine réduisent les concentrations normales et élevées de LDL-C. Le LDL est formé à partir de protéines de très basse densité (VLDL) et est principalement catabolisé par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme de l’effet hypolipidémiant des comprimés de Simvastatine peut impliquer à la fois une réduction de la concentration de VLDL-cholestérol (VLDL-C) et l’induction du récepteur LDL, conduisant à une production réduite et un catabolisme accru du LDL-C. L’apolipoprotéine B chute également considérablement pendant le traitement par les comprimés de Simvastatine. De plus, les comprimés de simvastatine augmentent modérément le HDL-C et réduisent la TG plasmatique. À la suite de ces changements, les rapports de HDL-C et LDL- à HDL-C sont réduits.

Risque élevé de maladie coronarienne (cardiopathie coronarienne) ou cardiopathie coronarienne existante

Dans l’étude sur la protection du cœur (HPS), les effets du traitement par comprimés de simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans) avec ou sans hyperlipidémie et avec coronaropathie, autres artériopathies occlusives ou diabète sucré. Dans cette étude, 10 269 patients ont reçu 40 mg / jour de comprimés de Simvastatine et 10 267 patients ont reçu un placebo pendant une durée moyenne de 5 ans. Au départ, 6 793 patients (33%) avaient des taux de C-LDL inférieurs à 116 mg / dL; 5 063 patients (25%) avaient des niveaux compris entre 116 mg / dL et 135 mg / dL; et 8 680 patients (42%) avaient des niveaux supérieurs à 135 mg / dL.

Le traitement par comprimés de simvastatine 40 mg / jour par rapport au placebo a significativement réduit le risque de mortalité toutes causes confondues (1328 [12,9%] pour les patients traités par la simvastatine contre 1507 [14,7%] chez les patients sous placebo, p = 0,0003). % de réduction du taux de mortalité coronarienne (587 [5,7%] versus 707 [6,9%], p = 0,0005, réduction du risque absolu de 1,2%). La réduction des décès non vasculaires n’a pas atteint la signification statistique. Les comprimés de simvastatine ont également diminué de 27% le risque d’événements coronariens majeurs (un critère composite composé de décès non mortels par MI ou CHD) (p <0,0001). Les procédures de revascularisation coronaire (y compris le pontage aorto-coronarien ou l’angioplastie coronarienne transluminale percutanée) et les procédures de revascularisation périphérique et non coronarienne ont diminué respectivement de 30% (p <0,0001) et de 16% (p = 0,006). Les comprimés de simvastatine ont réduit le risque d’AVC de 25% (p <0,0001), attribuable à une réduction de 30% de l’AVC ischémique (p <0,0001). En outre, dans le sous-groupe des patients diabétiques, les comprimés Simvastatin ont réduit le risque de complications macrovasculaires, y compris les procédures de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs ou les ulcères de jambe (p = 0,0293). La réduction proportionnelle du taux d’événements était similaire dans chaque sous-groupe de patients étudiés, y compris ceux sans maladie coronarienne mais ayant une maladie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, hommes et femmes, ceux âgés de moins ou de plus de 70 ans à l’étude, présence ou absence d’hypertension, et notamment ceux ayant un cholestérol LDL inférieur à 3,0 mmol / l à l’inclusion.

Dans l’étude scandinave de survie à la simvastatine (4S), l’effet du traitement par comprimés de simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4 444 patients atteints de coronaropathie et de cholestérol total initial de 212 à 309 mg / dL (5,5 à 8,0 mmol / L). Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, les patients souffrant d’angine de poitrine ou d’un infarctus du myocarde (IM) précédent ont été traités avec un régime alimentaire standard et des comprimés de simvastatine 20-40 mg / jour (n = 2,221) ou placebo (n = 2,223) pour une durée médiane de 5,4 ans. Les comprimés de simvastatine ont réduit le risque de décès de 30% (réduction du risque absolu de 3,3%). Le risque de décès par maladie coronarienne a été réduit de 42% (réduction du risque absolu de 3,5%). Les comprimés de simvastatine ont également réduit de 34% le risque d’avoir des événements coronariens majeurs (décès par CHD plus MI diagnostiqué à l’hôpital et non mortel silencieux). De plus, les comprimés de Simvastatine ont significativement réduit de 28% le risque d’événements vasculaires cérébraux fatals et non mortels (AVC et accidents ischémiques transitoires). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de mortalité non cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparant l’efficacité et l’innocuité de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg par jour chez les patients présentant une hypercholestérolémie, les réductions moyennes du LDL-C étaient respectivement de 30, 38, 41 et 47%. Dans les études chez des patients présentant une hyperlipidémie mixte (mixte) sous simvastatine 40 mg et 80 mg, les réductions médianes des triglycérides étaient respectivement de 28 et 33% (placebo: 2%) et les taux moyens de HDL-C étaient de 13 et 16% ( placebo: 3%), respectivement.

Études cliniques chez les enfants et les adolescents (10-17 ans)

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, 175 patients (99 garçons Tanner stade II et plus et 76 filles qui étaient au moins un an post-ménarche) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ont été randomisés à la simvastatine ou au placebo pendant 24 semaines (étude de base).

L’inclusion dans l’étude nécessitait un niveau de base de LDL-C entre 160 et 400 mg / dL et au moins un parent avec un niveau de LDL-C> 189 mg / dL. La dose de simvastatine (une fois par jour le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pendant les 8 semaines suivantes et de 40 mg par la suite. Dans une extension de 24 semaines, 144 patients ont choisi de poursuivre le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.

La simvastatine a significativement diminué les taux plasmatiques de LDL-C, de TG et d’Apo B. Les résultats de l’extension à 48 semaines étaient comparables à ceux observés dans l’étude de base. Après 24 semaines de traitement, la valeur LDL-C moyenne obtenue était de 124,9 mg / dL (plage: 64,0-289,0 mg / dL) dans le groupe simvastatine 40 mg par rapport à 207,8 mg / dL (plage: 128,0-334,0 mg / dL) dans le groupe placebo.

Après 24 semaines de traitement par simvastatine (avec des doses croissantes de 10, 20 et jusqu’à 40 mg par jour à 8 semaines d’intervalle), la simvastatine a diminué le taux moyen de LDL-C de 36,8% (placebo: 1,1%). 32,4% (placebo: 0,5%) et des taux médians de TG de 7,9% (placebo: 3,2%) et une augmentation des taux moyens de HDL-C de 8,3% (placebo: 3,6%). Les avantages à long terme de Simvastatin sur les événements cardiovasculaires chez les enfants atteints d’HFF sont inconnus.

L’innocuité et l’efficacité des doses supérieures à 40 mg par jour n’ont pas été étudiées chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme du traitement par simvastatine dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La simvastatine est une lactone inactive qui est facilement hydrolysée in vivo en le bêta-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L’hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d’hydrolyse dans le plasma humain est très lent.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez l’adulte. Les données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.

Absorption

Chez l’homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une importante extraction hépatique de premier passage. L’extraction dans le foie dépend du débit sanguin hépatique. Le foie est le principal site d’action de la forme active. La disponibilité du bêta-hydroxyacide dans la circulation générale à la suite d’une dose orale de simvastatine s’est révélée être inférieure à 5% de la dose. La concentration plasmatique maximale d’inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après l’administration de simvastatine. La prise concomitante de nourriture n’affecte pas l’absorption.

La pharmacocinétique des doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu’aucune accumulation de médicament ne s’est produite après plusieurs administrations.

Distribution

La liaison protéique de la simvastatine et de son métabolite actif est> 95%.

Élimination

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive à l’homme, 13% de la radioactivité a été excrétée dans l’urine et 60% dans les fèces en 96 heures. La quantité récupérée dans les fèces représente les équivalents médicamenteux absorbés excrétés dans la bile ainsi que les médicaments non absorbés. Après une injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie était en moyenne de 1,9 heure. Une moyenne de seulement 0,3% de la dose IV a été excrétée dans l’urine en tant qu’inhibiteurs.

5.3 Données de sécurité précliniques

En se basant sur des études animales conventionnelles concernant la pharmacodynamie, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la cancérogénicité, il n’y a pas d’autres risques pour le patient que ce que l’on pourrait attendre en raison du mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n’a produit aucune malformation fœtale et n’a eu aucun effet sur la fertilité, la fonction reproductrice ou le développement néonatal.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Dans le noyau de la tablette:

Monohydrate de lactose

La cellulose microcristalline

Amidon prégélatinisé

Acide ascorbique

Acide citrique monohydraté

Hydroxyanisole butylé (E320)

Talc

Stéarate de magnésium

Dans la pellicule de la tablette:

Triacétine

Hypromellose

Lac AC Allura Red (E129)

Polydextrose

Macrogol

Dioxyde de titane (E171).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Cloque:

3 années

Récipient:

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Aucune précaution particulière pour le stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Cloque:

PVDC enduit PVC / PE stratifié (PVC / PE / PVdC) avec de l’aluminium trempé dur en paquets de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 98 et 100

Récipient:

Réservoirs en polyéthylène haute densité (HDPE) avec joint d’étanchéité interne et fermeture en polypropylène en boîtes de 30, 50, 100 et 1000

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Arrow Génériques Limited

Unité 2, Eastman Way

Stevenage

Herts

SG1 4SZ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 18909/0081

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20/03/2003 / 16/06/2008

10. Date de révision du texte

24/05/2012