Comprimés pelliculés de simvastatin 40mg


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Comprimés pelliculés de Simvastatin 40 mg.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 40 mg de simvastatine.

Excipients: Chaque comprimé contient 298,0 mg de lactose anhydre.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés.

Les comprimés de simvastatine à 40 mg sont des comprimés pelliculés oblongs, biconvexes, blancs, marqués d’un côté. Les comprimés sont gaufrés avec “SVT” sur le côté non coté et “40” sur le coté.

La tablette peut être divisée en deux moitiés égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

Le traitement de l’hypercholestérolémie primaire ou de la dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque la réponse au régime alimentaire et à d’autres traitements non pharmacologiques (ex. Exercice, perte de poids) est inadéquate.

Traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote en complément du régime alimentaire et d’autres traitements hypolipidémiants (p. Ex. Aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas appropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse manifeste ou un diabète sucré, avec un taux de cholestérol normal ou augmenté, en complément de la correction d’autres facteurs de risque et d’autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

La posologie est de 5 à 80 mg / jour administrés par voie orale en une seule dose le soir. Les ajustements de dosage, si nécessaire, devraient être faits à intervalles d’au moins 4 semaines, à un maximum de 80 mgs / jours donnés comme dose simple le soir. La dose de 80 mg n’est recommandée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et présentant un risque élevé de complications cardiovasculaires n’ayant pas atteint leurs objectifs thérapeutiques à des doses plus faibles et dont les bénéfices devraient l’emporter sur les risques potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Hypercholestérolémie

Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard et doit continuer à suivre ce régime pendant le traitement par simvastatine. La dose initiale habituelle est de 10-20 mg / jour administrée en une seule dose le soir. Les patients qui nécessitent une réduction importante du taux de C-LDL (plus de 45%) peuvent être débutés à 20-40 mg / jour en une seule dose le soir. Les ajustements de dosage, si nécessaire, doivent être faits comme spécifié ci-dessus.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d’une étude clinique contrôlée, la posologie initiale recommandée est la simvastatine 40 mg / jour le soir. La simvastatine doit être utilisée en association avec d’autres traitements hypolipidémiants (p. Ex. Aphérèse des LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients prenant simultanément lomitapide et la simvastatine, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Prévention cardiovasculaire

La dose habituelle de simvastatine est de 20 à 40 mg / jour, administrée en une seule dose le soir chez les patients à haut risque de coronaropathie (avec ou sans hyperlipidémie). La pharmacothérapie peut être initiée en même temps que l’alimentation et l’exercice. Les ajustements de dosage, si nécessaire, doivent être faits comme spécifié ci-dessus.

Traitement concomitant

La simvastatine est efficace seule ou en association avec les séquestrants des acides biliaires. L’administration doit se faire soit> 2 heures avant ou> 4 heures après l’administration d’un séquestrant des acides biliaires.

Chez les patients prenant simultanément de la simvastatine avec des fibrates, à l’exception du gemfibrozil (voir rubrique 4.3) ou du fénofibrate, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg / jour. Chez les patients prenant de l’amiodarone, de l’amlodipine, du vérapamil ou du diltiazem en concomitance avec la simvastatine, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg / jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Posologie chez les insuffisants rénaux

Aucune modification de posologie ne devrait être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), des doses supérieures à 10 mg / jour doivent être soigneusement examinées et, si nécessaire, mises en œuvre avec prudence.

Utilisation chez les personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Utilisation chez les enfants et les adolescents (10-17 ans)

Pour les enfants et les adolescents (garçons Tanner stade II et supérieur et les filles qui sont au moins un an après la ménarche, 10-17 ans) avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour le soir. Les enfants et les adolescents devraient être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant l’instauration du traitement par simvastatine; ce régime devrait être continué pendant le traitement de simvastatin.

La gamme de dosage recommandée est de 10 à 40 mg / jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l’objectif thérapeutique recommandé par les recommandations du traitement pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les ajustements doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus.

L’expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubertaires est limitée.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la simvastatine ou à l’un des excipients

• Maladie hépatique évolutive ou élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques

• Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)

• Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents augmentant d’au moins 5 fois l’ASC) (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH (nelfinavir), bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

• Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir rubriques 4.4 et 4.5).

• Chez les patients atteints d’HoFH, l’administration concomitante de lomitapide avec des doses> 40 mg de simvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myopathie / rhabdomyolyse

La simvastatine, comme d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, provoque occasionnellement une myopathie qui se manifeste par une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse avec la créatine kinase (CK) supérieure à dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et de très rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase dans le plasma.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. Dans une base de données d’essais cliniques dans laquelle 41 413 patients ont été traités par simvastatine, 24 747 (environ 60%) ont été inclus dans des études avec un suivi médian d’au moins 4 ans, l’incidence de myopathie était d’environ 0,03%, 0,08% et 0,61% à 20, 40 et 80 mg / jour, respectivement. Dans ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Dans un essai clinique où les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine 80 mg / jour (recul moyen de 6,7 ans), l’incidence de myopathie était d’environ 1,0% contre 0,02% pour les patients recevant 20 mg / jour. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. L’incidence de la myopathie au cours de chaque année de traitement était d’environ 0,1% (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque de myopathie est plus élevé chez les patients prenant 80 mg de simvastatine que chez ceux traités par d’autres statines dont l’efficacité de réduction du LDL-C est similaire. Par conséquent, la dose de 80 mg de simvastatine ne doit être utilisée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et présentant un risque élevé de complications cardiovasculaires n’ayant pas atteint leurs objectifs thérapeutiques à des doses plus faibles et dont les bénéfices devraient l’emporter sur les risques potentiels. Chez les patients prenant 80 mg de simvastatine pour lesquels un agent interagissant est nécessaire, une dose plus faible de simvastatine ou un traitement alternatif à base de statines moins susceptible d’interactions médicamenteuses doit être utilisé (voir ci-dessous Mesures visant à réduire le risque de myopathie interactions avec le produit et sections 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans un essai clinique dans lequel les patients à risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités par simvastatine 40 mg / jour (suivi médian 3,9 ans), l’incidence de myopathie était d’environ 0,05% pour les patients non chinois (n = 7367) par rapport à 0,24% pour les patients chinois (n = 5468). Alors que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était le chinois, des précautions doivent être prises lors de la prescription de simvastatine à des patients asiatiques et la dose minimale nécessaire doit être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

La réduction de la fonction hépatique des protéines de transport de l’OATP peut augmenter l’exposition systémique de l’acide simvastatine et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. La réduction de la fonction peut résulter de l’inhibition par des médicaments en interaction (par exemple la ciclosporine) ou chez des patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T> C.

Les patients porteurs de l’allèle du gène SLCO1B1 (c.521T> C) codant pour une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à l’acide simvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque de myopathie liée à la simvastatine à dose élevée (80 mg) est d’environ 1% en général, sans test génétique. Sur la base des résultats de l’étude SEARCH, les porteurs d’allèles homozygotes C (également appelés CC) traités avec 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% en un an, alors que le risque chez les porteurs allèles C (CT) hétérozygote est de 1,5%. Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients ayant le génotype le plus commun (TT) (voir rubrique 5.2). Lorsqu’ils sont disponibles, le génotypage de la présence de l’allèle C devrait être considéré dans le cadre de l’évaluation du rapport bénéfice-risque avant de prescrire 80 mg de simvastatine pour des patients individuels et de fortes doses évitées chez ceux porteurs du génotype CC. Cependant, l’absence de ce gène lors du génotypage n’exclut pas que la myopathie puisse encore se produire.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase (CK) ne devrait pas être mesurée après un exercice intense ou en présence d’une autre cause plausible d’augmentation de CK, car cela rend difficile l’interprétation de la valeur. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LSN), les niveaux devraient être remesurés dans les 5 à 7 jours après pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou dont la dose de simvastatine est augmentée doivent être informés du risque de myopathie et doivent être informés rapidement de toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur de base de référence, un niveau de CK doit être mesuré avant de commencer un traitement dans les situations suivantes:

• Personnes âgées (âge ≥ 65 ans)

• Sexe féminin

• Insuffisance rénale

• Hypothyroïdie incontrôlée

• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

• L’abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque de traitement doit être considéré par rapport à un bénéfice possible, et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà souffert d’un trouble musculaire sur un fibrate ou une statine, le traitement avec un autre membre de la classe ne doit être initié qu’avec précaution. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être démarré.

Pendant le traitement

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM est cliniquement caractérisé par une faiblesse musculaire proximale persistante et une créatine kinase sérique élevée, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par les statines (voir rubrique 4.8).

Si des douleurs musculaires, une faiblesse ou des crampes surviennent alors qu’un patient reçoit un traitement par une statine, il faut mesurer leur taux de CK. Si ces niveaux sont, en l’absence d’exercice intense, significativement élevés (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent un inconfort quotidien, même si les taux de CK sont <5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une myopathie est suspectée pour une autre raison, le traitement doit être interrompu.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK redeviennent normaux, la réintroduction de la statine ou l’introduction d’une statine alternative peut être envisagée à la dose la plus faible et avec une surveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients titrés à 80 mg (voir rubrique 5.1). Des mesures périodiques de CK sont recommandées car elles peuvent être utiles pour identifier les cas subcliniques de myopathie. Cependant, rien ne garantit qu’un tel suivi puisse prévenir la myopathie.

Le traitement par la simvastatine doit être interrompu temporairement quelques jours avant la chirurgie majeure programmée et lorsque survient une condition médicale ou chirurgicale majeure.

Mesures visant à réduire le risque de myopathie causée par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est significativement augmenté par l’utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone, médicaments contenant du cobicistat), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol). L’utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est également augmenté en cas d’utilisation concomitante d’amiodarone, d’amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique et de statines (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante de simvastatine avec l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée. Si un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents qui augmentent l’AUC d’environ 5 fois ou plus) est inévitable, le traitement par simvastatine doit être suspendu (et l’utilisation d’une statine alternative envisagée) pendant le traitement. En outre, la prudence s’impose lors de l’association de simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: fluconazole, vérapamil, diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise concomitante de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.

L’utilisation de la simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). En raison du risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients prenant de la simvastatine avec d’autres fibrates, à l’exception du fénofibrate (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de fénofibrate avec la simvastatine, car l’un ou l’autre de ces agents peut provoquer une myopathie lorsqu’il est administré seul.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant cette association (voir rubrique 4.5). Chez les patients chez lesquels l’utilisation de l’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par les statines doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Le patient devrait être avisé de consulter un médecin immédiatement s’il éprouve des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité. La thérapie aux statines peut être réintroduite sept jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un acide fusidique systémique prolongé est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une administration concomitante de simvastatine et d’acide fusidique ne devrait être envisagée qu’au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

L’utilisation combinée de la simvastatine à des doses supérieures à 20 mg par jour avec l’amiodarone, l’amlodipine, le vérapamil ou le diltiazem doit être évitée. Chez les patients atteints d’HoFH, l’utilisation combinée de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec du lomitapide doit être évitée. (Voir les sections 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant d’autres médicaments ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 en concomitance avec la simvastatine, en particulier des doses plus élevées de simvastatine, peuvent présenter un risque accru de myopathie. Lors d’une co-administration de simvastatine avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents qui augmentent l’ASC d’environ 2 à 5 fois), un ajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés de la CY3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 20 mg de simvastatine est recommandée (voir rubrique 4.2).

De rares cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été associés à l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et de doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique), qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls.

Dans un essai clinique (suivi médian de 3,9 ans) impliquant des patients à haut risque de maladie cardiovasculaire et avec des taux de C-LDL bien contrôlés sous simvastatine 40 mg / jour avec ou sans 10 mg d’ézétimibe, il n’y avait pas d’avantage sur les résultats cardiovasculaires avec l’ajout de doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique). Par conséquent, les médecins envisageant un traitement combiné avec simvastatine et des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique) ou des produits contenant de la niacine doivent soigneusement peser les avantages et les risques potentiels et surveiller attentivement les signes et symptômes du muscle. la douleur, la sensibilité ou la faiblesse, en particulier pendant les premiers mois de traitement et lorsque la dose de l’un ou l’autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l’incidence de myopathie était d’environ 0,24% pour les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe / simvastatine 10/40 mg contre 1,24% pour les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe / simvastatine 10/40 mg coadministrés. avec de l’acide nicotinique à libération modifiée / laropiprant 2000 mg / 40 mg. Alors que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était le chinois, l’incidence de la myopathie étant plus élevée chez les chinois que chez les non-chinois, l’administration concomitante de simvastatine avec des doses modificatrices lipidiques (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique) ) n’est pas recommandé chez les patients asiatiques.

Acipimox est structurellement apparenté à la niacine. Bien que l’acipimox n’ait pas été étudié, le risque d’effets toxiques liés aux muscles pourrait être similaire à celui de la niacine.

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des augmentations persistantes (à plus de 3 fois la LSN) des transaminases sériques ont été observées chez quelques patients adultes ayant reçu de la simvastatine. Lorsque la simvastatine était interrompue ou arrêtée chez ces patients, les taux de transaminases chutaient généralement lentement aux niveaux pré-traitement.

Il est recommandé que les tests de la fonction hépatique soient effectués avant le début du traitement et par la suite lorsqu’ils sont cliniquement indiqués. Les patients titrés à la dose de 80 mg doivent recevoir un test supplémentaire avant la titration, 3 mois après le titrage à la dose de 80 mg, et périodiquement par la suite (par exemple semestriellement) pour la première année de traitement. Une attention particulière doit être accordée aux patients qui développent des taux élevés de transaminases sériques, et chez ces patients, les mesures doivent être répétées rapidement et ensuite effectuées plus fréquemment. Si les taux de transaminases montrent des signes de progression, en particulier s’ils augmentent jusqu’à 3 fois la LSN et sont persistants, la simvastatine doit être interrompue. Notez que l’ALT peut émaner du muscle, donc ALT augmentant avec CK peut indiquer la myopathie (voir ci-dessus Myopathy / Rhabdomyolysis).

De rares cas d’insuffisance hépatique fatale ou non fatale ont été signalés chez des patients prenant des statines, y compris la simvastatine. Si une lésion hépatique grave accompagnée de symptômes cliniques et / ou d’hépatobilirubinémie ou d’ictère survient pendant le traitement par la simvastatine, interrompez immédiatement le traitement. Si une étiologie alternative n’est pas trouvée, ne pas recommencer le traitement par la simvastatine.

Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool.

Comme avec d’autres agents hypolipémiants, des élévations modérées (<3 x LSN) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par la simvastatine. Ces changements sont apparus peu après le début du traitement par la simvastatine, étaient souvent transitoires, ne s’accompagnaient d’aucun symptôme et l’interruption du traitement n’était pas nécessaire.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients, à risque élevé de diabète futur, peuvent produire un niveau d’hyperglycémie lorsque des soins formels du diabète sont appropriés. Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, triglycérides augmentés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, y compris la simvastatine, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de présentation peuvent inclure la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de la santé générale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on soupçonne qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Utilisation chez les enfants et les adolescents (10-17 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’un essai clinique contrôlé chez des adolescents Tanner de stade II et plus et chez des filles ayant été ménorées au moins un an. Les patients traités par simvastatine avaient un profil d’expérience défavorable généralement similaire à celui des patients traités par placebo. Des doses supérieures à 40 mg n’ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée, il n’y avait aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les garçons ou les filles adolescents, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1.).

Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6). Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l’efficacité et l’innocuité n’ont pas été étudiées pour des durées de traitement supérieures à 48 semaines et les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle sont inconnus. La simvastatine n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, ni chez les enfants pré-pubères et les filles pré-ménarchales.

Excipient

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipidémiants pouvant provoquer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est augmenté lors de l’administration concomitante de fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des taux plasmatiques de simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés en concomitance, il n’existe aucune preuve que le risque de myopathie dépasse la somme des risques individuels de chaque agent. La pharmacovigilance et les données pharmacocinétiques adéquates ne sont pas disponibles pour d’autres fibrates. De rares cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été associés à la simvastatine co-administrée avec des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription pour les agents interagissant sont résumées dans le tableau ci-dessous (d’autres détails sont fournis dans le texte, voir également les sections 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses associées à une augmentation

Risque de myopathie / rhabdomyolyse

Agents d’interaction

Recommandations de prescription

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Voriconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs de la protéase du VIH (p. Ex. Nelfinavir)

Bocéprévir

Telaprevir

Nefazodone

Cobicistat

Ciclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Contre-indiqué avec la simvastatine

Autres fibrates (sauf le fénofibrate)

Ne pas dépasser 10 mg de simvastatine par jour

Acide fusidique

N’est pas recommandé avec la simvastatine

Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g / jour)

Pour les patients asiatiques, non recommandé avec la simvastatine

Amiodarone

Amlodipine

Vérapamil

Diltiazem

Ne pas dépasser 20 mg de simvastatine par jour

Lomitapide

Pour les patients avec HoFH, ne pas dépasser 40 mg de simvastatine par jour

Jus de pamplemousse

Évitez le jus de pamplemousse lors de la prise de simvastatine

Effets d’autres médicaments sur la simvastatine

Interactions impliquant des inhibiteurs du CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse en augmentant la concentration de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase dans le plasma pendant le traitement par simvastatine. Ces inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir et la néfazodone. L’administration concomitante d’itraconazole a entraîné une augmentation de plus de 10 fois de l’exposition à l’acide simvastatine (le métabolite actif des bêta-hydroxyacides). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à l’acide simvastatine.

L’association avec l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée, ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents qui augmentent l’AUC d’environ 5 fois ou plus) est inévitable, le traitement par simvastatine doit être suspendu (et l’utilisation d’une statine alternative envisagée) pendant le traitement. Des précautions doivent être prises lors de la combinaison de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs du CYP3A4 moins puissants: le fluconazole, le vérapamil ou le diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse associés à l’administration concomitante de simvastatine et de fluconazole ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l’administration concomitante de ciclosporine et de simvastatine; par conséquent, l’utilisation de ciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, il a été démontré que la ciclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. L’augmentation de l’ASC pour l’acide simvastatine est probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4 et / ou de l’OATP1B1.

Danazol

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru par l’administration concomitante de danazol et de simvastatine; par conséquent, l’utilisation de danazol est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l’ASC de l’acide simvastatine de 1,9 fois, probablement en raison de l’inhibition de la voie de glucuronidation et / ou de l’OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L’administration concomitante de gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être accru par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique et de statines. L’administration concomitante de cette association peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des deux agents. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant cette combinaison. Si un traitement par l’acide fusidique est nécessaire, le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Amiodarone

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l’administration concomitante d’amiodarone et de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients recevant 80 mg de simvastatine et de l’amiodarone. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par l’amiodarone.

Bloqueurs de canaux calciques

Vérapamil

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l’administration concomitante de vérapamil et de simvastatine 40 mg ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de vérapamil a entraîné une augmentation de 2,3 fois de l’exposition à l’acide simvastatine, probablement attribuable, en partie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec le vérapamil.

Diltiazem

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l’administration concomitante de diltiazem et de simvastatine 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de diltiazem a entraîné une augmentation de 2,7 fois de l’exposition à l’acide simvastatine, vraisemblablement en raison de l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par le diltiazem.

Amlodipine

Les patients sous amlodipine traités concomitamment avec la simvastatine ont un risque accru de myopathie. Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’amlodipine a entraîné une augmentation de 1,6 fois de l’exposition à l’acide simvastatine. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant avec l’amlodipine.

Lomitapide

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut être augmenté par l’administration concomitante de lomitapide et de simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients atteints d’HoFH, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par le lomitapide.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Les patients prenant d’autres médicaments ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 en concomitance avec la simvastatine, en particulier des doses plus élevées de simvastatine, peuvent présenter un risque accru de myopathie (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

L’acide simvastatine est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’acide simvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Niacine (acide nicotinique)

De rares cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été associés à la simvastatine co-administrée avec des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique). Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’une dose unique d’acide nicotinique à libération prolongée de 2 g et de simvastatine à 20 mg a entraîné une légère augmentation de l’ASC de la simvastatine et de l’acide simvastatine et de la C max des concentrations plasmatiques d’acide simvastatine.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante de grandes quantités (plus de 1 litre par jour) de jus de pamplemousse et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à l’acide simvastatine. L’apport de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également entraîné une augmentation de 1,9 fois. L’ingestion de jus de pamplemousse pendant le traitement par simvastatine doit donc être évitée.

Colchicine

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés lors de l’administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Une surveillance clinique étroite de ces patients prenant cette association est conseillée.

Rifampicine

Étant donné que la rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4, les patients qui entreprennent un traitement à long terme par la rifampicine (p. Ex., Traitement de la tuberculose) peuvent éprouver une perte d’efficacité de la simvastatine. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, l’aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) de l’acide simvastatine a diminué de 93% avec l’administration concomitante de rifampicine.

Effets de la simvastatine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

La simvastatine n’a pas d’effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg / jour a potentialisé légèrement l’effet des anticoagulants coumariniques: le temps de prothrombine, rapporté comme rapport normalisé international (INR), a augmenté par rapport à 1,7 à 1,8 et de 2,6 à 3,4 dans les études de volontaires et de patients, respectivement. Des cas très rares d’INR élevé ont été rapportés. Chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques, le temps de prothrombine doit être déterminé avant le début de la simvastatine et suffisamment fréquemment au début du traitement pour s’assurer qu’il n’y a pas d’altération significative du temps de prothrombine. Une fois que le temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumariniques. Si la dose de simvastatine est modifiée ou arrêtée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par simvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

La simvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

La sécurité chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée sur la simvastatine n’a été menée chez des femmes enceintes. De rares cas d’anomalies congénitales consécutives à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ont été signalés. Cependant, dans une analyse d’environ 200 grossesses suivies prospectivement exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l’incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation de 2,5 fois ou plus des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomalies congénitales chez les enfants traités par la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, un traitement maternel avec la simvastatine pourrait réduire les taux fœtaux du mévalonate. de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique, et l’arrêt normal des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, la simvastatine ne doit pas être utilisée chez les femmes enceintes, essayant de devenir enceintes ou suspectes d’être enceintes. Le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il soit déterminé que la femme n’est pas enceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Lactation

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets indésirables graves peuvent survenir, les femmes prenant de la simvastatine ne doivent pas allaiter leur bébé (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Aucune donnée d’essai clinique n’est disponible sur les effets de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3)

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La simvastatine n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont rarement été rapportés après la commercialisation.

4.8 Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables suivants, qui ont été signalées au cours d’études cliniques et / ou postcommercialisation, sont classées en fonction d’une évaluation de leur taux d’incidence dans de grands essais cliniques à long terme, contrôlés contre placebo, y compris HPS et 4S avec respectivement 20 536 et 4444 patients (voir rubrique 5.1). Pour HPS, seuls les événements indésirables graves ont été enregistrés ainsi que la myalgie, l’augmentation des transaminases sériques et CK. Pour 4S, tous les effets indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés. Si les taux d’incidence de la simvastatine étaient inférieurs ou similaires à ceux du placebo dans ces essais, et s’il y avait eu des événements spontanés semblables liés à une relation de cause à effet, ces événements indésirables sont classés comme «rares».

Dans HPS (voir section 5.1) impliquant 20 536 patients traités avec 40 mg / jour de simvastatine (n = 10 269) ou un placebo (n = 10 267), les profils de tolérance étaient comparables entre les patients traités par simvastatine 40 mg et ceux sous placebo. signifie 5 ans de l’étude. Les taux d’abandon dus aux effets indésirables étaient comparables (4,8% chez les patients traités par simvastatine 40 mg contre 5,1% chez les patients traités par placebo). L’incidence de la myopathie était <0,1% chez les patients traités par simvastatine 40 mg. Des transaminases élevées (> 3 x LSN confirmées par un nouveau test) sont survenues chez 0,21% (n = 21) des patients traités par simvastatine 40 mg par rapport à 0,09% (n = 9) des patients traités par placebo.

Les fréquences des événements indésirables sont classées en fonction de ce qui suit: Très fréquent (> 1/10), Commun (≥ 1/100, <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), Rare (≥ 1 / 10.000, <1/1000), Très rare (<1/10 000), Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Rare: anémie

Troubles psychiatriques:

Très rare: l’insomnie

Inconnu: dépression

Troubles du système nerveux:

Rares: maux de tête, paresthésie, vertiges, neuropathie périphérique

Très rare: troubles de la mémoire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Fréquence indéterminée: pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)

Problèmes gastro-intestinaux:

Rares: constipation, douleurs abdominales, flatulences, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite

Hépato -troubles biliaires:

Rare: hépatite / jaunisse

Très rare: insuffisance hépatique fatale et non fatale

Troubles de la peau et du tissu conjonctif

Rare: éruption cutanée, prurit, alopécie

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Rares: myopathie * (y compris myosite), rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4), myalgies, crampes musculaires

* Lors d’un essai clinique, une myopathie était fréquente chez les patients traités par simvastatine 80 mg / jour par rapport aux patients traités par 20 mg / jour (1,0% vs 0,02%, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Fréquence indéterminée: tendinopathie, parfois compliquée par une rupture, myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) **

** De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM), une myopathie auto-immune, ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM se caractérise cliniquement par: une faiblesse musculaire proximale persistante et une créatine kinase sérique élevée, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par les statines; biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative; amélioration avec des agents immunosuppresseurs (voir rubrique 4.4).

Système reproducteur et troubles mammaires:

Inconnu: dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Rare: asthénie

Un syndrome d’hypersensibilité apparente a été rarement signalé, incluant certaines des caractéristiques suivantes: angioedème, syndrome lupique, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, augmentation de la VS, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Enquêtes

Rares: augmentation des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, γ-glutamyl transpeptidase) (voir rubrique 4.4 Effets hépatiques), phosphatase alcaline élevée; augmentation des taux sériques de CK (voir rubrique 4.4).

Des augmentations de l’HbA1c et de la glycémie à jeun ont été rapportées avec les statines, y compris la simvastatine.

De rares cas de troubles cognitifs (p. Ex. Perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l’utilisation de statines, y compris la simvastatine, ont été signalés après la commercialisation. Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles après l’arrêt de la statine, avec des délais variables pour l’apparition des symptômes (1 jour à plusieurs années) et la résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

• Les troubles du sommeil, y compris les cauchemars

• Dysfonction sexuelle

• Diabète sucré: La fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2 , élévation des triglycérides, antécédents d’hypertension).

Enfants et adolescents (10-17 ans)

Dans une étude de 48 semaines impliquant des enfants et des adolescents (garçons Tanner stade II et au-dessus et les filles qui étaient au moins un an après la ménarche) 10-17 ans avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil d’innocuité et de tolérabilité du groupe traité par simvastatine était généralement similaire à celle du groupe traité par placebo. Les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle sont inconnus. Aucune donnée suffisante n’est actuellement disponible après un an de traitement (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

À ce jour, quelques cas de surdosage ont été signalés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans séquelles. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans ce cas, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être adoptées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

Code ATC: C10A A01

Après ingestion orale, la simvastatine, qui est une lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en la forme bêta-hydroxyacide active correspondante qui a une puissante activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase). Cette enzyme catalyse la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate, une étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.

Il a été démontré que la simvastatine réduit les concentrations normales et élevées de LDL-C. Le LDL est formé à partir de protéines de très basse densité (VLDL) et est principalement catabolisé par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme de l’effet hypolipidémiant de la simvastatine peut impliquer à la fois une réduction de la concentration de VLDL-cholestérol (VLDL-C) et une induction du récepteur LDL, conduisant à une production réduite et un catabolisme accru du LDL-C. L’apolipoprotéine B chute également considérablement pendant le traitement par la simvastatine. De plus, la simvastatine augmente modérément le HDL-C et réduit la TG plasmatique. À la suite de ces changements, les rapports de HDL-C et LDL- à HDL-C sont réduits.

Risque élevé de maladie coronarienne (cardiopathie coronarienne) ou cardiopathie coronarienne existante

Dans l’étude sur la protection du coeur (HPS), les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, avec coronaropathie, autres artériopathies occlusives ou diabète sucré. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par simvastatine 40 mg / jour et 10 267 patients ont été traités par placebo pendant une durée moyenne de 5 ans. Au départ, 6 793 patients (33%) avaient des taux de C-LDL inférieurs à 116 mg / dL; 5 063 patients (25%) avaient des niveaux compris entre 116 mg / dL et 135 mg / dL; et 8 680 patients (42%) avaient des niveaux supérieurs à 135 mg / dL.

Le traitement par simvastatine à 40 mg / jour par rapport au placebo a significativement réduit le risque de mortalité toutes causes confondues (1328 [12,9%] pour les patients traités par simvastatine contre 1507 [14,7%] chez les patients sous placebo, p = 0,0003) réduction du taux de mortalité coronarienne (587 [5,7%] versus 707 [6,9%], p = 0,0005, réduction du risque absolu de 1,2%). La réduction des décès non vasculaires n’a pas atteint la signification statistique. La simvastatine a également diminué de 27% le risque d’événements coronariens majeurs (un critère composite composé de décès non mortels dus à un IM ou à un CHD) (p <0,0001). La simvastatine a réduit de 30% (p <0,0001) et de 16% (p = 0,006), respectivement, les procédures de revascularisation coronaire (y compris pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne percutanée) et de revascularisation périphérique et non coronarienne. La simvastatine a réduit le risque d’AVC de 25% (p <0,0001), attribuable à une réduction de 30% de l’AVC ischémique (p <0,0001). En outre, dans le sous-groupe des patients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21% le risque de développer des complications macrovasculaires, y compris des procédures de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), des amputations des membres inférieurs ou des ulcères de jambe (p = 0,0293). La réduction proportionnelle du taux d’événements était similaire dans chaque sous-groupe de patients étudiés, y compris ceux sans maladie coronarienne mais ayant une maladie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, hommes et femmes, ceux âgés de moins ou de plus de 70 ans à l’étude, présence ou absence d’hypertension, et notamment ceux ayant un cholestérol LDL inférieur à 3,0 mmol / L à l’inclusion.

Dans l’étude scandinave de survie à la simvastatine (4S), l’effet du traitement par la simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4444 patients atteints de coronaropathie et de cholestérol total de base de 212 à 309 mg / dL (5,5-8,0 mmol / L). Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, les patients souffrant d’angine de poitrine ou d’un infarctus du myocarde (IM) précédent ont été traités avec un régime alimentaire standard et simvastatine 20-40 mg / jour (n = 2221) ou un placebo. (n = 2,223) pour une durée médiane de 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de décès de 30% (réduction du risque absolu de 3,3%). Le risque de décès par maladie coronarienne a été réduit de 42% (réduction du risque absolu de 3,5%). La simvastatine a également réduit de 34% le risque de survenue d’événements coronariens majeurs (décès par cardiopathie coronarienne et IM non hospitalisés vérifiés et non mortels). De plus, la simvastatine a significativement réduit de 28% le risque d’événements vasculaires cérébraux fatals et non mortels (AVC et accidents ischémiques transitoires). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de mortalité non cardiovasculaire.

L’étude de l’efficacité des réductions supplémentaires du cholestérol et de l’homocystéine (SEARCH) a évalué l’effet du traitement par simvastatine 80 mg versus 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (MVE), définis comme mortels CHD, non mortels. IM, procédure de revascularisation coronaire, AVC non mortel ou mortel, ou procédure de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde. Il n’y avait pas de différence significative dans l’incidence des MVE entre les deux groupes; simvastatine 20 mg (n = 1553, 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n = 1477, 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue de LDL-C entre les deux groupes au cours de l’étude était de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Les profils de sécurité étaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf que l’incidence de la myopathie était d’environ 1,0% chez les patients sous simvastatine à 80 mg, comparativement à 0,02% chez les patients sous 20 mg. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. L’incidence de la myopathie au cours de chaque année de traitement était d’environ 0,1%.

Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée

Dans les études comparant l’efficacité et l’innocuité de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg par jour chez les patients présentant une hypercholestérolémie, les réductions moyennes du LDL-C étaient respectivement de 30, 38, 41 et 47%. Dans les études chez des patients présentant une hyperlipidémie mixte (mixte) sous simvastatine 40 mg et 80 mg, les réductions médianes des triglycérides étaient respectivement de 28 et 33% (placebo: 2%) et les taux moyens de HDL-C étaient de 13 et 16% ( placebo: 3%), respectivement.

Études cliniques chez les enfants et les adolescents (10-17 ans)

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, 175 patients (99 garçons Tanner stade II et plus et 76 filles qui étaient au moins un an post-ménarche) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ont été randomisés à la simvastatine ou au placebo pendant 24 semaines (étude de base). L’inclusion dans l’étude nécessitait un niveau de base de LDL-C entre 160 et 400 mg / dL et au moins un parent avec un niveau de LDL-C> 189 mg / dL. La dose de simvastatine (une fois par jour le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pendant les 8 semaines suivantes et de 40 mg par la suite. Dans une extension de 24 semaines, 144 patients ont choisi de poursuivre le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.

La simvastatine a significativement diminué les taux plasmatiques de LDL-C, TG et Apo B. Les résultats de l’extension à 48 semaines étaient comparables à ceux observés dans l’étude de base. Après 24 semaines de traitement, la valeur LDL-C moyenne obtenue était de 124,9 mg / dL (plage: 64,0-289,0 mg / dL) dans le groupe simvastatine 40 mg comparé à 207,8 mg / dl (plage: 128,0-334,0 mg / dL) dans le groupe placebo.

Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (avec des doses croissantes de 10, 20 et jusqu’à 40 mg par jour à 8 semaines d’intervalle), la simvastatine a diminué le taux moyen de LDL-C de 36,8% (placebo: 1,1%). 32,4% (placebo: 0,5%) et des taux médians de TG de 7,9% (placebo: 3,2%) et une augmentation des taux moyens de HDL-C de 8,3% (placebo: 3,6%). Les avantages à long terme de la simvastatine sur les événements cardiovasculaires chez les enfants atteints d’HFF sont inconnus.

L’innocuité et l’efficacité des doses supérieures à 40 mg par jour n’ont pas été étudiées chez les enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme du traitement par simvastatine dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La simvastatine est une lactone inactive qui est facilement hydrolysée in vivo en le bêta-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L’hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d’hydrolyse dans le plasma humain est très lent.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez l’adulte. Les données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.

Absorption

Chez l’homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une importante extraction hépatique de premier passage. L’extraction dans le foie dépend du débit sanguin hépatique. Le foie est le principal site d’action de la forme active. La disponibilité du bêta-hydroxyacide dans la circulation générale à la suite d’une dose orale de simvastatine s’est révélée être inférieure à 5% de la dose. La concentration plasmatique maximale d’inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après l’administration de simvastatine. La prise concomitante de nourriture n’affecte pas l’absorption.

La pharmacocinétique des doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu’aucune accumulation de médicament ne s’est produite après plusieurs administrations.

Distribution

La liaison protéique de la simvastatine et de son métabolite actif est> 95%.

Élimination

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive à l’homme, 13% de la radioactivité a été excrétée dans l’urine et 60% dans les fèces en 96 heures. La quantité récupérée dans les fèces représente les équivalents médicamenteux absorbés excrétés dans la bile ainsi que les médicaments non absorbés. Après une injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie était en moyenne de 1,9 heure. Une moyenne de seulement 0,3% de la dose IV a été excrétée dans l’urine en tant qu’inhibiteurs.

La simvastatine est activement absorbée dans les hépatocytes par le transporteur OATP1B1.

Populations spéciales

SLOC1B1 polymorphisme

Les porteurs de l’allèle c.521T> C du gène SLCO1B1 ont une activité OATP1B1 inférieure. L’exposition moyenne (AUC) du principal métabolite actif, simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes (CT) de l’allèle C et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport aux patients ayant le génotype le plus commun (TT) . L’allèle C a une fréquence de 18% dans la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, il existe un risque d’augmentation de l’exposition à la simvastatine, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

En se basant sur des études animales conventionnelles concernant la pharmacodynamie, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la cancérogénicité, il n’y a pas d’autres risques pour le patient que ce que l’on pourrait attendre en raison du mécanisme pharmacologique. Aux doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n’a produit aucune malformation fœtale et n’a eu aucun effet sur la fertilité, la fonction reproductrice ou le développement néonatal.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Lactose anhydre

La cellulose microcristalline

Amidon de maïs prégélatinisé

Butylhydroxyanisole (E320)

Stéarate de magnésium

Talc

Enrobage:

Hydroxypropylcellulose

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171).

Talc

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation est de 3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

14, 28, 30, 49, 50, 84, 98, 100 et 300 comprimés en plaquettes transparentes en PVC / PE / PVDC / aluminium dans des cartons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable.

7. Titulaire de l’autorisation

Winthrop Pharmaceuticals Royaume-Uni Limitée

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS,

Royaume-Uni

Trading en tant que. Zentiva, rue One Onslow, Guildford, Surrey, GU1 4YS, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17780/0151

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20 mars 2003

10. Date de révision du texte

22 octobre 2015