Comprimés pelliculés de chlorhydrate de donépézil 10mg


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1. Nom du médicament

Donepezil hydrochloride 10 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de chlorhydrate de donépézil équivalent à 9,12 mg de donépézil.

Excipient à effet notoire: 206,62 mg de lactose / comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés pelliculés de chlorhydrate de donépézil à 10 mg sont des comprimés pelliculés biconvexes de couleur jaune, d’un diamètre d’environ 8,8 mm, portant l’inscription «10» d’un côté et la ligne de cassure de l’autre. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés pelliculés de donépézil sont indiqués pour le traitement symptomatique de la démence d’Alzheimer légère à modérément sévère.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes / personnes âgées

Le traitement est initié à 5 mg / jour (une fois par jour). La dose de 5 mg / jour doit être maintenue pendant au moins un mois afin de permettre l’évaluation des premières réactions cliniques au traitement et de permettre l’obtention de concentrations stables de chlorhydrate de donépézil. Après une évaluation clinique d’un mois du traitement à 5 mg / jour, la dose de donepezil peut être augmentée à 10 mg / jour (une fois par jour). La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Des doses supérieures à 10 mg / jour n’ont pas été étudiées dans les essais cliniques.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la démence d’Alzheimer. Le diagnostic doit être effectué conformément aux directives acceptées (par ex. DSM IV, ICD 10). Le traitement par donépézil ne doit être instauré que si un soignant est disponible et qu’il surveillera régulièrement la prise de médicaments pour le patient. Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique du donépézil doit être réévalué régulièrement. L’arrêt du traitement doit être envisagé lorsque la preuve d’un effet thérapeutique n’est plus présente. La réponse individuelle au donépézil ne peut être prédite.

Après l’arrêt du traitement, on observe une réduction graduelle des effets bénéfiques du donépézil.

Insuffisance rénale et hépatique

Un schéma posologique similaire peut être suivi chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance du chlorhydrate de donépézil n’étant pas affectée par cette affection.

En raison d’une possible augmentation de l’exposition dans l’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2), l’augmentation de la dose doit être réalisée en fonction de la tolérabilité individuelle. Il n’y a pas de données pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

Le donépézil n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Méthode d’administration

Le donépézil doit être pris par voie orale, le soir, juste avant de prendre sa retraite.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au chlorhydrate de donépézil, aux dérivés de la pipéridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation du donépézil chez les patients atteints de démence sévère d’Alzheimer, d’autres types de démence ou d’autres types de troubles de la mémoire (p. Ex., Déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée.

Anesthésie

Le donépézil, en tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, est susceptible d’exagérer la relaxation musculaire de type succinylcholine pendant l’anesthésie.

Les conditions cardio-vasculaires

En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur la fréquence cardiaque (p. Ex., Bradycardie). Le potentiel de cette action peut être particulièrement important chez les patients présentant un «syndrome sinusal» ou d’autres conditions de conduction cardiaque supraventriculaire, telles que le blocage sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.

Des cas de syncope et de convulsions ont été signalés. En étudiant de tels patients, la possibilité d’un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être envisagée.

Conditions gastro-intestinales

Les patients présentant un risque accru de développer des ulcères, par exemple, ceux qui ont des antécédents de maladie ulcéreuse ou ceux qui reçoivent des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent être surveillés pour les symptômes. Cependant, les études cliniques sur le donépézil n’ont montré aucune augmentation, par rapport au placebo, de l’incidence de l’ulcère peptique ou de saignements gastro-intestinaux.

Génito-urinaire

Bien qu’ils n’aient pas été observés dans les essais cliniques sur le donépézil, les cholinomimétiques peuvent provoquer une obstruction de la vessie.

Saisies neurologiques

On pense que les cholinomimétiques peuvent causer des convulsions généralisées. Cependant, l’activité de saisie peut également être une manifestation de la maladie d’Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent potentiellement exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux.

Conditions pulmonaires

En raison de leurs actions cholinomimétiques, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec prudence aux patients ayant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive.

L’administration de donepezil en concomitance avec d’autres inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.

Insuffisance hépatique sévère

Il n’y a pas de données pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Mortalité dans les essais cliniques sur la démence vasculaire

Trois essais cliniques d’une durée de 6 mois ont été réalisés sur des sujets répondant aux critères de NINDS-AIREN pour la démence vasculaire probable ou possible. Les critères de NINDS-AIREN sont conçus pour identifier les patients dont la démence semble être uniquement due à des causes vasculaires et pour exclure les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans la première étude, les taux de mortalité étaient de 2/198 (1,0%) sur le chlorhydrate de donépézil à 5 mg, 5/206 (2,4%) sur le chlorhydrate de donépézil à 10 mg et 7/199 (3,5%) sur le placebo. Dans la deuxième étude, les taux de mortalité étaient de 4/208 (1,9%) sur le chlorhydrate de donépézil à 5 mg, 3/215 (1,4%) sur le chlorhydrate de donépézil à 10 mg et 1/193 (0,5%) sur le placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de 11/648 (1,7%) sur le chlorhydrate de donépézil à 5 mg et de 0/326 (0%) sur le placebo. Le taux de mortalité pour les trois études de DVA combinées dans le groupe chlorhydrate de donépézil (1,7%) était numériquement plus élevé que dans le groupe placebo (1,1%); Cependant, cette différence n’était pas statistiquement significative. La majorité des décès chez les patients prenant du chlorhydrate de donépézil ou un placebo semblent résulter de diverses causes vasculaires, ce qui pourrait être attendu dans cette population âgée avec une maladie vasculaire sous-jacente. Une analyse de tous les événements vasculaires graves non fatals et mortels n’a montré aucune différence dans la fréquence d’apparition du chlorhydrate de donépézil par rapport au placebo.

Dans les études regroupées sur la maladie d’Alzheimer (n = 4146) et lorsque ces études sur la maladie d’Alzheimer ont été regroupées avec d’autres études sur la démence incluant les études sur la démence vasculaire (n = 6888), le taux de mortalité dans les groupes placebo dépassait numériquement celui des groupes chlorhydrate de donépézil. .

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est une affection potentiellement mortelle caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, une altération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase; des signes additionnels peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

Il a été rapporté que le SMN survient très rarement en association avec le donépézil, en particulier chez les patients recevant également des antipsychotiques concomitants.

Si un patient présente des signes et des symptômes révélateurs du SMN ou présente une fièvre élevée inexpliquée sans manifestation clinique supplémentaire de SMN, le traitement doit être interrompu.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le chlorhydrate de donépézil et / ou l’un de ses métabolites n’inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de la digoxine chez l’humain. Le métabolisme du chlorhydrate de donépézil n’est pas affecté par l’administration concomitante de digoxine ou de cimétidine. Des études in vitro ont montré que les isoenzymes 3A4 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure 2D6 sont impliquées dans le métabolisme du donépézil. Des études d’interactions médicamenteuses réalisées in vitro montrent que le kétoconazole et la quinidine, inhibiteurs des CYP3A4 et 2D6 respectivement, inhibent le métabolisme du donépézil. Par conséquent, ceux-ci et d’autres inhibiteurs du CYP3A4, tels que l’itraconazole et l’érythromycine, et les inhibiteurs du CYP2D6, tels que la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolisme du donépézil. Dans une étude chez des volontaires sains, le kétoconazole a augmenté les concentrations moyennes de donépézil d’environ 30%. Les inducteurs enzymatiques, tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l’alcool peuvent réduire les niveaux de donépézil. Étant donné que l’ampleur d’un effet inhibiteur ou inducteur est inconnue, de telles combinaisons de médicaments doivent être utilisées avec précaution. Le chlorhydrate de donépézil a le potentiel d’interférer avec les médicaments ayant une activité anticholinergique. Il existe également un potentiel d’activité synergique avec un traitement concomitant comprenant des médicaments tels que la succinylcholine, d’autres inhibiteurs neuro-musculaires ou des agonistes cholinergiques ou des bêta-bloquants qui ont des effets sur la conduction cardiaque.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du donépézil chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet tératogène mais ont montré une toxicité péri et post-natale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Le donépézil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Lactation

Le donépézil est excrété dans le lait des rats. On ne sait pas si le chlorhydrate de donepezil est excrété dans le lait maternel humain et il n’y a pas d’études chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, les femmes sous donépézil ne doivent pas allaiter.

La fertilité

Le donépézil n’a pas affecté la fertilité chez les rats.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le donépézil a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La démence peut entraîner une altération des performances de conduite ou compromettre la capacité à utiliser des machines. De plus, le donépézil peut induire fatigue, vertiges et crampes musculaires, principalement lors de l’instauration ou de l’augmentation de la dose. Le médecin traitant doit systématiquement évaluer la capacité des patients sous donépézil à continuer à conduire ou à faire fonctionner des machines complexes.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont la diarrhée, les crampes musculaires, la fatigue, la nausée, les vomissements et l’insomnie.

Les effets indésirables rapportés comme étant plus qu’un cas isolé sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très commun (≥ 1/10) commun (≥ 1/100, <1/10), rare (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ) très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Infections et infestations

Rhume

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Troubles psychiatriques

Hallucinations *

Agitation*

Comportement agressif*

Rêves anormaux et cauchemars *

Troubles du système nerveux

Syncope**

Vertiges

Insomnie

Saisie**

Symptômes extrapyramidaux

Syndrome malin des neuroleptiques

Troubles cardiaques

Bradycardie

Bloc sino-auriculaire

Bloc atrio-ventriculaire

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

La nausée

Vomissement

Perturbation abdominale

Hémorragie gastro-intestinale

Ulcères gastriques et duodénaux

Troubles hépato-biliaires

Dysfonction hépatique, y compris l’hépatite ***

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Prurit

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Crampes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Mal de tête

Fatigue

Douleur

Enquêtes

Augmentation mineure de la concentration sérique de la créatine kinase musculaire

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Accident

* Les rapports d’hallucinations, de rêves anormaux, de cauchemars, d’agitation et de comportement agressif ont été résolus lors de la réduction de la dose ou de l’arrêt du traitement.

** Lors de l’examen des patients pour une syncope ou une crise convulsive, la possibilité d’un blocage cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

*** En cas de dysfonctionnement hépatique inexpliqué, le sevrage du donépézil doit être envisagé.

4.9 Surdosage

La dose létale médiane estimée du chlorhydrate de donépézil après l’administration d’une dose unique par voie orale chez la souris et le rat est de 45 et 32 mg / kg respectivement, soit environ 225 et 160 fois la dose maximale recommandée chez l’humain de 10 mg par jour. Des signes de stimulation cholinergique liés à la dose ont été observés chez les animaux: réduction des mouvements spontanés, position couchée, démarche chancelante, larmoiement, convulsions cloniques, respiration dépressive, salivation, myosis, fasciculation et température de la surface inférieure du corps.

Un surdosage d’inhibiteurs de la cholinestérase peut entraîner une crise cholinergique caractérisée par de graves nausées, vomissements, salivation, sueurs, bradycardie, hypotension, dépression respiratoire, collapsus et convulsions. L’augmentation de la faiblesse musculaire est une possibilité et peut entraîner la mort si les muscles respiratoires sont impliqués.

Comme dans tous les cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être utilisées. Les anticholinergiques tertiaires tels que l’atropine peuvent être utilisés comme antidote pour le surdosage de donépézil. Le sulfate d’atropine administré par voie intraveineuse titré est recommandé: une dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV avec des doses subséquentes basées sur la réponse clinique. Des réponses atypiques dans la pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été rapportées avec d’autres cholinomimétiques lorsqu’elles sont co-administrées avec des anticholinergiques quaternaires tels que le glycopyrrolate. On ne sait pas si le chlorhydrate de donépézil et / ou ses métabolites peuvent être éliminés par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: psychoanaleptique; les médicaments anti-démence; anticholinestérases. Code ATC N06DA02.

Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l’acétylcholinestérase, la cholinestérase prédominante dans le cerveau. Le chlorhydrate de donépézil est in vitro plus de 1000 fois plus puissant qu’un inhibiteur de cette enzyme que de la butyrylcholinestérase, une enzyme qui est présente principalement à l’extérieur du système nerveux central.

La démence d’Alzheimer

Chez les patients atteints de démence Alzheimer participant à des essais cliniques, l’administration de doses quotidiennes uniques de 5 mg ou 10 mg de donépézil a entraîné une inhibition de l’activité acétylcholinestérase (mesurée dans les membranes érythrocytaires) de 63,6% et 77,3% respectivement. Il a été démontré que l’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE) dans les globules rouges par le chlorhydrate de donépézil est corrélée aux modifications de l’ADAS-Cog, une échelle sensible qui examine certains aspects de la cognition. Le potentiel du chlorhydrate de donepezil à modifier le cours de la neuropathologie sous-jacente n’a pas été étudié. Le donépézil ne peut donc être considéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie.

L’efficacité du traitement par donépézil a été étudiée dans quatre essais contrôlés par placebo, deux essais de durée de six mois et deux essais de durée d’un an.

Dans l’essai clinique de 6 mois, une analyse a été effectuée à la fin du traitement par donépézil en utilisant une combinaison de trois critères d’efficacité: l’ADAS-Cog (une mesure de la performance cognitive), l’impression du clinicien de la fonction globale) et la sous-échelle des activités de la vie quotidienne de l’échelle d’évaluation clinique de la démence (une mesure des capacités dans les affaires communautaires, à la maison et dans les loisirs et les soins personnels).

Les patients qui remplissaient les critères énumérés ci-dessous étaient considérés comme des répondeurs au traitement.

Réponse = Amélioration de ADAS-Cog d’au moins 4 points

Aucune détérioration de CIBIC +

Pas de détérioration des activités de la sous-échelle de la vie quotidienne de l’échelle d’évaluation clinique de la démence

% De réponse

Intention de traiter la population

n = 365

Population évaluable

n = 352

Groupe placebo

dix%

dix%

Donepezil hydrochloride 5 mg groupe

18% *

18% *

Groupe de chlorhydrate de donépézil 10 mg

21% *

22% **

* p <0,05

** p <0,01

Le donépézil a entraîné une augmentation statistiquement significative, proportionnelle à la dose, du pourcentage de patients jugés répondre au traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 3 à 4 heures après l’administration orale. Les concentrations plasmatiques et l’aire sous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 70 heures, de sorte que l’administration de plusieurs doses quotidiennes uniques entraîne une approche graduelle de l’état d’équilibre. L’état d’équilibre approximatif est atteint dans les 3 semaines après le début du traitement. Une fois à l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de donépézil et l’activité pharmacodynamique associée montrent peu de variabilité au cours de la journée.

La nourriture n’a pas affecté l’absorption du chlorhydrate de donépézil.

Distribution

Le chlorhydrate de donépézil est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques humaines. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite actif 6-O-desméthyldonepezil n’est pas connue. La distribution du chlorhydrate de donépézil dans divers tissus corporels n’a pas été définitivement étudiée. Cependant, dans une étude de bilan de masse réalisée chez des hommes volontaires sains, 240 heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au 14C, environ 28% de l’étiquette est restée non récupérée. Cela suggère que le chlorhydrate de donépézil et / ou ses métabolites peuvent persister dans le corps pendant plus de 10 jours.

Biotransformation / élimination

Le chlorhydrate de donépézil est à la fois excrété dans l’urine intacte et métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites multiples, qui n’ont pas tous été identifiés. Après l’administration d’une dose unique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au 14C, la radioactivité plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, était principalement présente sous forme de chlorhydrate de donépézil intact (30%), de 6-O-desméthyl donépézil (11% seulement métabolite qui présente une activité similaire à celle du chlorhydrate de donépézil), donépézil-cis-N-oxyde (9%), 5-O-déméthyl donépézil (7%) et glucuronide conjugué du 5-O-déméthyl donépézil (3%). Environ 57% de la radioactivité totale administrée a été récupérée dans l’urine (17% sous forme de donépézil inchangé) et 14,5% ont été récupérés dans les fèces, suggérant une biotransformation et une excrétion urinaire comme principales voies d’élimination. Il n’y a pas de preuve suggérant une recirculation entérohépatique du chlorhydrate de donépézil et / ou de l’un de ses métabolites.

Les concentrations de donepezil plasmatique diminuent avec une demi-vie d’environ 70 heures.

Le sexe, la race et l’historique du tabagisme n’ont aucune influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de donépézil. La pharmacocinétique du donépézil n’a pas été étudiée de façon formelle chez des sujets âgés en bonne santé ou chez des patients atteints d’Alzheimer ou de démence vasculaire. Cependant, les taux plasmatiques moyens chez les patients sont en accord avec ceux des jeunes volontaires sains.

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée présentaient des concentrations accrues de donépézil à l’état d’équilibre; ASC moyenne de 48% et Cmax moyenne de 39% (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Des essais approfondis chez des animaux de laboratoire ont démontré que ce composé provoque peu d’effets autres que les effets pharmacologiques prévus, compatibles avec son action en tant que stimulateur cholinergique (voir la section 4.9). Le donépézil n’est pas mutagène dans les tests de mutation cellulaire bactérienne et mammalienne. Certains effets clastogènes ont été observés in vitro à des concentrations manifestement toxiques pour les cellules et à plus de 3000 fois les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre. Aucun effet clastogène ou autre effet génotoxique n’a été observé dans le modèle du micronoyau chez la souris in vivo. Il n’y avait aucune preuve de potentiel oncogène dans les études de cancérogénicité à long terme chez les rats et les souris.

Le chlorhydrate de donépézil n’a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat et n’a pas été tératogène chez le rat ou le lapin, mais il a eu un léger effet sur les mortinaissances et la survie précoce chez les rates gravides à 50 fois la dose humaine (voir rubrique 4.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose monohydraté,

La cellulose microcristalline,

Stéarate de magnésium,

Acésulfame de potassium.

Revêtement de film

Donepezil 10 mg: Opadry jaune 03F82546 (Talc, Macrogol, Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172)).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister (Polyamide orienté / Alu / PVC / Alu).

Conditionnements: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Winthrop Pharmaceuticals Royaume-Uni Limitée

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

Trading comme Zentiva, One Onslow Street, Guildford, Surrey, GU1 4YS, Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17780/0333

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

30 juin 2011

10. Date de révision du texte

15 février 2013