Comprimés enrobés de chlorhydrate de raloxifène 60mg


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Raloxifene Hydrochloride Actavis 60mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène, équivalent à 56 mg de base libre de raloxifène.

Excipient (s) avec effet connu:

Chaque comprimé contient du monohydrate de lactose (1,5 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée.

Comprimés pelliculés blancs de forme elliptique (12,6 mm x 6,6 mm).

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le chlorhydrate de raloxifène est indiqué pour le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées. Une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales, mais pas de la hanche a été démontrée.

Lors de la détermination du choix du raloxifène ou d’autres thérapies, y compris les œstrogènes, pour une femme ménopausée individuelle, il convient de prendre en compte les symptômes ménopausiques, les effets sur les tissus utérins et mammaires et les risques et bénéfices cardiovasculaires (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé par jour par voie orale, qui peut être prise à n’importe quel moment de la journée sans égard aux repas. En raison de la nature de ce processus pathologique, le chlorhydrate de raloxifène est destiné à une utilisation à long terme.

En général, les suppléments de calcium et de vitamine D sont recommandés chez les femmes ayant un faible apport alimentaire.

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les personnes âgées.

Insuffisance rénale:

Le chlorhydrate de raloxifène ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère, le chlorhydrate de raloxifène doit être utilisé avec prudence.

Insuffisance hépatique

Le chlorhydrate de raloxifène ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Le chlorhydrate de raloxifène ne doit pas être utilisé chez les enfants de tout âge. Il n’y a pas d’utilisation pertinente du chlorhydrate de raloxifène dans la population pédiatrique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Ne doit pas être utilisé chez les femmes ayant un potentiel de procréation (voir rubrique 4.6).

Antécédents actifs ou passés d’événements thromboemboliques veineux (TEV), y compris la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne.

Insuffisance hépatique, y compris cholestase.

Insuffisance rénale sévère.

Saignement utérin inexpliqué.

Le chlorhydrate de raloxifène ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des signes ou des symptômes de cancer de l’endomètre, car l’innocuité de ce groupe de patients n’a pas été suffisamment étudiée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le raloxifène est associé à un risque accru d’événements thromboemboliques veineux qui est similaire au risque rapporté associé à l’utilisation actuelle d’un traitement hormonal substitutif. L’équilibre risque-bénéfice doit être pris en compte chez les patients à risque d’événements thromboemboliques veineux de toute étiologie. Le chlorhydrate de raloxifène doit être arrêté en cas de maladie ou d’affection entraînant une immobilisation prolongée. L’arrêt du traitement doit avoir lieu le plus tôt possible en cas de maladie, ou à partir de 3 jours avant l’immobilisation. Le traitement ne doit pas être repris tant que la condition initiale n’a pas été résolue et que le patient est complètement mobile.

Le raloxifène n’a pas affecté l’incidence de l’infarctus du myocarde, du syndrome coronarien aigu hospitalisé, de la mortalité globale, y compris la mortalité cardiovasculaire globale ou d’un accident vasculaire cérébral, par rapport au placebo chez les femmes ménopausées atteintes de coronaropathie documentée ou présentant un risque accru d’événements coronariens. Cependant, il y avait une augmentation de la mortalité due à un accident vasculaire cérébral chez les femmes assignées au raloxifène. L’incidence de la mortalité par AVC était de 2,2 pour 1000 femmes par an pour le raloxifène contre 1,5 pour 1000 femmes par an pour le placebo (voir rubrique 4.8). Ce résultat devrait être pris en compte lors de la prescription de raloxifène chez les femmes ménopausées ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’autres facteurs de risque importants d’accident vasculaire cérébral, tels qu’une crise ischémique transitoire ou une fibrillation auriculaire.

Il n’y a aucune preuve de prolifération de l’endomètre. Tout saignement utérin au cours du traitement par chlorhydrate de raloxifène est inattendu et devrait faire l’objet d’une investigation complète par un spécialiste. Les deux diagnostics les plus fréquents associés à un saignement utérin pendant le traitement au raloxifène étaient l’atrophie de l’endomètre et les polypes bénins de l’endomètre. Chez les femmes ménopausées qui ont reçu un traitement au raloxifène pendant 4 ans, des polypes bénins de l’endomètre ont été rapportés chez 0,9%, comparativement à 0,3% chez les femmes ayant reçu un traitement par placebo.

Le raloxifène est principalement métabolisé dans le foie. Des doses uniques de raloxifène administrées à des patients atteints de cirrhose et d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ont produit des concentrations plasmatiques de raloxifène qui représentaient environ 2,5 fois les témoins. L’augmentation est corrélée avec les concentrations totales de bilirubine. Par conséquent, le chlorhydrate de raloxifène n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La bilirubine sérique totale, la gamma-glutamyl transférase, la phosphatase alcaline, l’ALT et l’AST doivent être surveillés de près pendant le traitement si des valeurs élevées sont observées.

Des données cliniques limitées suggèrent que chez les patients ayant des antécédents d’hypertriglycéridémie induite par les œstrogènes par voie orale (> 5,6 mmol / l), le raloxifène peut être associé à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Les patients ayant ces antécédents médicaux doivent surveiller les triglycérides sériques lors de la prise de raloxifène.

L’innocuité du chlorhydrate de raloxifène chez les patientes atteintes d’un cancer du sein n’a pas été suffisamment étudiée. Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation concomitante du chlorhydrate de raloxifène et des agents utilisés dans le traitement du cancer du sein précoce ou avancé. Par conséquent, le chlorhydrate de raloxifène doit être utilisé pour le traitement et la prévention de l’ostéoporose seulement après le traitement du cancer du sein, y compris le traitement adjuvant.

Comme l’innocuité de l’administration concomitante de raloxifène et d’œstrogènes systémiques est limitée, une telle utilisation n’est pas recommandée.

Le chlorhydrate de raloxifène n’est pas efficace pour réduire la vasodilatation (bouffées de chaleur) ou d’autres symptômes de la ménopause associés à une carence en œstrogènes.

Le chlorhydrate de raloxifène contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante d’antiacides contenant du carbonate de calcium ou de l’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium n’affecte pas l’exposition systémique au raloxifène.

L’administration concomitante de raloxifène et de warfarine n’altère pas la pharmacocinétique des deux composés. Cependant, des diminutions modestes du temps de prothrombine ont été observées, et si le raloxifène est administré en même temps que la warfarine ou d’autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine doit être surveillé. Les effets sur le temps de prothrombine peuvent se développer sur plusieurs semaines si le traitement par le chlorhydrate de raloxifène est commencé chez les patients déjà sous traitement anticoagulant coumarinique.

Le raloxifène n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone administrée en dose unique.

Le raloxifène n’affecte pas l’ASC de la digoxine à l’état d’équilibre. La Cmax de la digoxine a augmenté de moins de 5%.

L’influence de médicaments concomitants sur les concentrations plasmatiques de raloxifène a été évaluée dans les essais de prévention et de traitement. Les médicaments fréquemment administrés comprenaient: du paracétamol, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l’acide acétylsalicylique, l’ibuprofène et le naproxène), des antibiotiques oraux, des antagonistes H1, des antagonistes H2 et des benzodiazépines. Aucun effet cliniquement significatif de la co-administration des agents sur les concentrations plasmatiques de raloxifène n’a été identifié.

L’utilisation concomitante de préparations vaginales d’œstrogènes a été autorisée dans le cadre du programme d’essais cliniques, si nécessaire pour traiter les symptômes vaginaux atrophiques. Comparativement au placebo, il n’y avait pas d’augmentation de l’utilisation chez les patients traités par le chlorhydrate de raloxifène.

In vitro, le raloxifène n’interagissait pas avec la liaison de la warfarine, de la phénytoïne ou du tamoxifène.

Le raloxifène ne doit pas être co-administré avec la cholestyramine (ou d’autres résines échangeuses d’anions), ce qui réduit significativement l’absorption et le cycle entéro-hépatique du raloxifène.

Les concentrations maximales de raloxifène sont réduites avec la co-administration avec l’ampicilline. Cependant, comme l’étendue globale de l’absorption et le taux d’élimination du raloxifène ne sont pas affectés, le raloxifène peut être administré simultanément avec l’ampicilline.

Le raloxifène augmente modestement les concentrations de globuline fixant les hormones, y compris les globulines stéroïdiennes (SHBG), la thyroxine binding globulin (TBG) et la corticothérapie (CBG), avec des augmentations correspondantes des concentrations hormonales totales. Ces changements n’affectent pas les concentrations d’hormones libres.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le chlorhydrate de raloxifène est réservé aux femmes ménopausées.

Le chlorhydrate de raloxifène ne doit pas être pris par des femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte pendant le traitement, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si les métabolites du raloxifène sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Par conséquent, son utilisation clinique ne peut pas être recommandée chez les femmes qui allaitent. Le chlorhydrate de raloxifène peut affecter le développement du bébé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le raloxifène n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables cliniquement les plus importants signalés chez les femmes ménopausées traitées par le raloxifène étaient des événements thromboemboliques veineux (voir rubrique 4.4) survenus chez moins de 1% des patients traités.

b. Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau ci-dessous donne les réactions indésirables et les fréquences observées dans les études de traitement et de prévention impliquant plus de 13 000 femmes ménopausées ainsi que les effets indésirables survenus après la commercialisation. La durée du traitement dans ces études variait de 6 à 60 mois. La majorité des effets indésirables n’ont généralement pas nécessité l’arrêt du traitement.

Les fréquences pour les rapports post-commercialisation ont été calculées à partir d’essais cliniques contrôlés contre placebo (comprenant un total de 15 234 patients, 7 601 sous raloxifène 60 mg et 7 633 sous placebo) chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose ou d’une cardiopathie coronarienne établie ou un risque accru de coronaropathie. , sans comparaison avec les fréquences des événements indésirables dans les groupes d’assignation du placebo.

Dans la population de prévention, les interruptions de traitement dues à une réaction indésirable sont survenues chez 10,7% des 581 patients traités par raloxifène et 11,1% des 584 patients traités par placebo. Dans la population traitée, des arrêts de traitement dus à un événement indésirable clinique sont survenus chez 12,8% des 2 557 patients traités par raloxifène et 11,1% des 2 576 patients traités par placebo.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables: très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

Thrombocytopénie a

Troubles du système nerveux

Commun:

Maux de tête, y compris la migraine a

Rare:

Coups mortels

Troubles vasculaires

Très commun:

Vasodilatation (bouffées de chaleur)

Rare:

Événements thromboemboliques veineux, y compris thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose veineuse rétinienne, thrombophlébite veineuse superficielle, réactions thromboemboliques artérielles

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun :

Symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun :

Rash a

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Crampes dans les jambes

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Symptômes mammaires doux tels que la douleur, l’élargissement et la sensibilité

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Syndrome de grippe

Commun:

Œdème périphérique

Enquêtes

Très commun:

Augmentation de la pression artérielle a

Un Terme (s) inclus basé sur l’expérience de post-commercialisation.

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Comparativement aux patients sous placebo, la vasodilatation (bouffées de chaleur) a été légèrement augmentée chez les patients traités par le raloxifène (essais cliniques pour la prévention de l’ostéoporose, 2 à 8 ans postménopausiques, 24,3% raloxifène et 18,2% placebo, essais cliniques pour le traitement de l’ostéoporose , âge moyen 66, 10,6% pour le raloxifène et 7,1% pour le placebo). Cette réaction indésirable était la plus fréquente au cours des six premiers mois de traitement et s’est rarement produite de novo après cette période.

Dans une étude portant sur 10 101 femmes ménopausées présentant une cardiopathie coronarienne documentée ou présentant un risque accru d’événements coronariens (RUTH), la vasodilatation (bouffées de chaleur) était de 7,8% chez les patients traités par raloxifène et de 4,7% chez les patients traités par placebo.

Dans tous les essais cliniques contrôlés par placebo portant sur le raloxifène dans l’ostéoporose, les événements thromboemboliques veineux, y compris la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse rétinienne, sont survenus à environ 0,8% ou 3,22 cas par 1 000 années-patients. Un risque relatif de 1,60 (IC 0,95, 2,71) a été observé chez les patients traités par le raloxifène par rapport au placebo. Le risque d’événement thromboembolique était le plus élevé au cours des quatre premiers mois de traitement. La thrombophlébite veineuse superficielle est survenue à une fréquence inférieure à 1%.

Dans l’étude RUTH , des événements thromboemboliques veineux sont survenus à une fréquence d’environ 2,0% ou 3,88 cas pour 1000 patients-années dans le groupe raloxifène et 1,4% ou 2,70 cas pour 1000 patients-années dans le groupe placebo. Le rapport de risque pour tous les événements de TEV dans l’étude RUTH était HR = 1,44 (1,06 – 1,95). Une thrombophlébite veineuse superficielle est survenue à une fréquence de 1% dans le groupe raloxifène et de 0,6% dans le groupe placebo.

Dans l’étude RUTH, le raloxifène n’a pas affecté l’incidence d’AVC, comparé au placebo. Cependant, il y avait une augmentation de la mortalité due à un accident vasculaire cérébral chez les femmes assignées au raloxifène. L’incidence de la mortalité par AVC était de 2,2 pour 1 000 femmes par an pour le raloxifène contre 1,5 pour 1 000 femmes par an pour le placebo (voir rubrique 4.4). Au cours d’un suivi moyen de 5,6 ans, 59 femmes (1,2%) traitées au raloxifène sont décédées à la suite d’un AVC, comparativement à 39 femmes (0,8%) ayant reçu un placebo.

Un autre effet indésirable observé était des crampes dans les jambes (5,5% pour le raloxifène, 1,9% pour le placebo dans la population de prévention et 9,2% pour le raloxifène, 6,0% pour le placebo dans la population de traitement). Dans l’étude RUTH, des crampes aux jambes ont été observées chez 12,1% des patients traités par raloxifène et 8,3% des patients traités par placebo.

16,2% des patients traités par raloxifène et 14,0% des patients traités par placebo ont signalé un syndrome grippal.

On a observé un autre changement qui n’était pas statistiquement significatif (p> 0,05), mais qui a montré une tendance significative de la dose. Il s’agissait d’un œdème périphérique, survenu dans la population de prévention à une incidence de 3,1% pour le raloxifène et de 1,9% pour le placebo; et dans la population de traitement a eu lieu à une incidence de 7,1% pour le raloxifène et de 6,1% pour le placebo.

Dans l’étude RUTH, un œdème périphérique est survenu chez 14,1% des patients traités par raloxifène et chez 11,7% des patients traités par placebo, ce qui était statistiquement significatif.

Des numérations plaquettaires légèrement diminuées (6-10%) ont été rapportées pendant le traitement au raloxifène dans les essais cliniques contrôlés contre placebo du raloxifène dans l’ostéoporose.

De rares cas d’augmentation modérée de l’ASAT et / ou de l’ALAT ont été rapportés dans les cas où une relation causale avec le raloxifène ne peut être exclue. Une fréquence similaire d’augmentation a été notée chez les patients sous placebo.

Dans une étude (RUTH) de femmes ménopausées présentant une cardiopathie coronarienne documentée ou présentant un risque accru d’événements coronariens, une réaction indésirable supplémentaire de lithiase biliaire s’est produite chez 3,3% des patients traités par raloxifène et 2,6% des patients traités par placebo. Les taux de cholécystectomie pour le raloxifène (2,3%) n’étaient pas statistiquement significativement différents du placebo (2,0%).

Le raloxifène (n = 317) a été comparé à des traitements hormonaux substitutifs continus (n = 110) (HRT) ou cycliques (n = 205) dans certains essais cliniques. L’incidence des symptômes mammaires et des saignements utérins chez les femmes traitées au raloxifène était significativement plus faible que chez les femmes traitées avec l’une ou l’autre forme de THS.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes ont été administrées jusqu’à 600 mg pendant 8 semaines et 120 mg pendant 3 ans. Aucun cas de surdosage en raloxifène n’a été rapporté durant les essais cliniques.

Chez l’adulte, des symptômes de crampes aux jambes et de vertiges ont été rapportés chez des patients ayant pris plus de 120 mg en une seule ingestion.

Population pédiatrique

En cas de surdosage accidentel chez des enfants de moins de 2 ans, la dose maximale déclarée a été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes d’un surdosage accidentel comprenaient l’ataxie, les étourdissements, les vomissements, les éruptions cutanées, la diarrhée, les tremblements et les bouffées congestives, ainsi que l’élévation de la phosphatase alcaline.

Le surdosage le plus élevé a été d’environ 1,5 grammes. Aucun décès associé à un surdosage n’a été signalé.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le chlorhydrate de raloxifène.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes, code ATC: G03XC01.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

En tant que modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (SERM), le raloxifène a des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux œstrogènes. Il agit comme un agoniste sur l’os et partiellement sur le métabolisme du cholestérol (diminution du cholestérol total et LDL), mais pas dans l’hypothalamus ou dans les tissus utérins ou mammaires.

Les actions biologiques du raloxifène, comme celles des œstrogènes, sont médiées par une liaison de haute affinité aux récepteurs des œstrogènes et la régulation de l’expression des gènes. Cette liaison se traduit par l’expression différentielle de plusieurs gènes régulés par les œstrogènes dans différents tissus. Les données suggèrent que le récepteur d’oestrogène peut réguler l’expression génique par au moins deux voies distinctes qui sont ligand, tissu, et / ou genespecific.

a) Effets squelettiques

La diminution de la disponibilité des œstrogènes qui se produit à la ménopause entraîne une augmentation marquée de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est particulièrement rapide pendant les 10 premières années après la ménopause, lorsque l’augmentation compensatoire de la formation osseuse est insuffisante pour compenser les pertes résorptives. Les autres facteurs de risque pouvant mener au développement de l’ostéoporose comprennent la ménopause précoce; ostéopénie (au moins 1 écart-type inférieur à la masse osseuse maximale); la construction du corps mince; Origine ethnique caucasienne ou asiatique; et une histoire familiale d’ostéoporose. Les thérapies de remplacement inversent généralement la résorption excessive de l’os. Chez les femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose, le raloxifène réduit l’incidence des fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la densité minérale osseuse (DMO).

Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l’ostéoporose par raloxifène est indiquée chez les femmes ménopausées dans les dix ans suivant la ménopause, avec une DMO entre 1,0 et 2,5 SD inférieure à la valeur moyenne d’une population jeune normale. fractures. De même, le raloxifène est indiqué pour le traitement de l’ostéoporose ou de l’ostéoporose établie chez les femmes présentant une DMO de la colonne vertébrale inférieure à la valeur moyenne d’une jeune population normale et / ou des fractures vertébrales, indépendamment de la DMO.

i) Incidence des fractures. Dans une étude portant sur 7 705 femmes ménopausées d’âge moyen 66 ans atteintes d’ostéoporose ou d’ostéoporose avec fracture existante, le traitement au raloxifène pendant 3 ans a réduit l’incidence des fractures vertébrales de 47% (RR 0,53, IC 0,35, 0,79; p <0,001 ) et 31% (RR 0,69, CI 0,56, 0,86, p <0,001) respectivement. Quarante-cinq femmes atteintes d’ostéoporose ou 15 femmes atteintes d’ostéoporose avec une fracture existante devraient être traitées au raloxifène pendant 3 ans pour prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement au raloxifène pendant 4 ans a réduit l’incidence des fractures vertébrales de 46% (RR 0,54, IC 0,38, 0,75) et de 32% (RR 0,68, IC 0,56, 0,83) chez les patients ostéoporotiques ou ostéoporotiques avec fracture existante. Au cours de la 4e année seulement, le raloxifène a réduit le nouveau risque de fracture vertébrale de 39% (RR 0,61, IC 0,43, 0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales n’a pas été démontré. De la 4e à la 8e année, les patients ont été autorisés à utiliser concomitamment des bisphosphonates, de la calcitonine et des fluorures et tous les patients de cette étude ont reçu une supplémentation en calcium et en vitamine D.

Dans l’étude RUTH, les fractures cliniques globales ont été collectées en tant que critère secondaire . Le raloxifène a réduit l’incidence des fractures vertébrales cliniques de 35% par rapport au placebo (HR 0,65, IC 0,47 0,89). Ces résultats peuvent avoir été confondus par des différences de base dans la DMO et les fractures vertébrales. Il n’y avait pas de différence entre les groupes de traitement dans l’incidence des nouvelles fractures non vertébrales. Pendant toute la durée de l’étude, l’utilisation concomitante d’autres médicaments à action osseuse était permise.

ii) Densité minérale osseuse (DMO): L’efficacité du raloxifène une fois par jour chez les femmes ménopausées âgées de moins de 60 ans et avec ou sans utérus a été établie sur une période de traitement de deux ans. Les femmes étaient de 2 à 8 ans après la ménopause. Trois essais portaient sur 1 764 femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène et du placebo supplémenté en calcium ou en calcium. Dans l’un de ces essais, les femmes avaient déjà subi une hystérectomie. Le raloxifène a entraîné une augmentation significative de la densité osseuse de la hanche et de la colonne vertébrale ainsi que de la masse minérale totale du corps par rapport au placebo. Cette augmentation était généralement une augmentation de 2% de la DMO par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la DMO a été observée dans la population traitée qui a reçu du raloxifène jusqu’à 7 ans. Dans les essais de prévention, le pourcentage de sujets présentant une augmentation ou une diminution de la DMO au cours du traitement au raloxifène était: pour la colonne vertébrale, 37% ont diminué et 63% ont augmenté; et pour la hanche totale, 29% ont diminué et 71% ont augmenté

iii) Cinétique calcique. Le raloxifène et les œstrogènes affectent le remodelage osseux et le métabolisme du calcium de la même manière. Le raloxifène a été associé à une réduction de la résorption osseuse et à un changement positif moyen de l’équilibre calcique de 60 mg par jour, en raison principalement de la diminution des pertes de calcium urinaire.

iv) Histomorphométrie (qualité de l’os). Dans une étude comparant le raloxifène à l’œstrogène, l’os des patients traités avec l’un ou l’autre médicament était histologiquement normal, sans signe de défauts de minéralisation, d’os tissé ou de fibrose médullaire.

Le raloxifène diminue la résorption de l’os; cet effet sur l’os se manifeste par des réductions des taux sériques et urinaires de remodelage osseux, une diminution de la résorption osseuse basée sur des études de cinétique radiocalcique, des augmentations de la DMO et une diminution de l’incidence des fractures.

b) Effets sur le métabolisme lipidique et le risque cardiovasculaire

Les essais cliniques ont montré qu’une dose quotidienne de 60 mg de raloxifène diminuait significativement le cholestérol total (3 à 6%) et le cholestérol LDL (4 à 10%). Les femmes avec les niveaux de cholestérol de base les plus élevés avaient les plus fortes baisses. Les concentrations de cholestérol HDL et de triglycérides n’ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement, le raloxifène a diminué le fibrinogène (6,71%). Dans l’étude sur le traitement de l’ostéoporose, un nombre significativement moins élevé de patients traités par le raloxifène ont nécessité l’instauration d’un traitement hypolipidémiant comparativement au placebo.

Le traitement au raloxifène pendant 8 ans n’a pas eu d’effet significatif sur le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients inclus dans l’étude sur le traitement de l’ostéoporose. De même, dans l’étude RUTH , le raloxifène n’a pas affecté l’incidence de l’infarctus du myocarde, du syndrome coronarien aigu hospitalisé, de l’AVC ou de la mortalité globale, y compris la mortalité cardiovasculaire globale par rapport au placebo (voir rubrique 4.4).

Le risque relatif d’événements thromboemboliques veineux observé pendant le traitement au raloxifène était de 1,60 (IC 0,95, 2,71) par rapport au placebo et était de 1,0 (IC 0,3, 6,2) comparé à l’œstrogène ou à l’hormonothérapie substitutive. Le risque d’événement thromboembolique était le plus élevé au cours des quatre premiers mois de traitement.

c) Effets sur l’endomètre et sur le plancher pelvien

Dans les essais cliniques, le raloxifène n’a pas stimulé l’endomètre utérin postménopausique. Par rapport au placebo, le raloxifène n’a pas été associé à des saignotements ou des saignements ou à une hyperplasie de l’endomètre. Près de 3 000 examens par ultrasons transvaginaux (TVU) ont été évalués chez 831 femmes dans tous les groupes de doses. Les femmes traitées au raloxifène avaient systématiquement une épaisseur de l’endomètre qui était indiscernable du placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation d’au moins 5 mm de l’épaisseur de l’endomètre, évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9% des 211 femmes traitées au raloxifène 60 mg / jour contre 1,8% des 219 femmes ayant reçu le placebo. Il n’y avait pas de différences entre les groupes raloxifène et placebo en ce qui concerne l’incidence des saignements utérins signalés.

Des biopsies de l’endomètre prises après six mois de traitement par le raloxifène 60 mg par jour ont révélé un endomètre non proliférant chez tous les patients. De plus, dans une étude portant sur 2,5 fois la dose quotidienne recommandée de raloxifène, il n’y avait pas de signe de prolifération de l’endomètre ni d’augmentation du volume utérin.

Dans l’étude sur le traitement de l’ostéoporose, l’épaisseur de l’endomètre a été évaluée annuellement dans un sous-groupe de la population étudiée (1 644 patients) pendant 4 ans. Les mesures de l’épaisseur de l’endomètre chez les femmes traitées au raloxifène n’étaient pas différentes de la valeur initiale après 4 ans de traitement. Il n’y avait pas de différence entre les femmes traitées par le raloxifène et celles recevant le placebo dans l’incidence des saignements vaginaux (spotting) ou des pertes vaginales. Moins de femmes traitées au raloxifène que de femmes traitées par placebo ont nécessité une intervention chirurgicale pour un prolapsus utérin. Les données de sécurité après 3 ans de traitement au raloxifène suggèrent que le traitement au raloxifène n’augmente pas la relaxation du plancher pelvien et la chirurgie du plancher pelvien.

Après 4 ans, le raloxifène n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre ou de l’ovaire. Chez les femmes ménopausées qui ont reçu un traitement au raloxifène pendant 4 ans, des polypes bénins de l’endomètre ont été rapportés chez 0,9%, comparativement à 0,3% chez les femmes ayant reçu un traitement par placebo.

d) Effets sur le tissu mammaire

Le raloxifène ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais contrôlés par placebo, le raloxifène était indiscernable du placebo en ce qui concerne la fréquence et la gravité des symptômes mammaires (pas d’enflure, de sensibilité et de douleur mammaire).

Au cours des 4 années de l’étude sur le traitement de l’ostéoporose (7 705 patients), le traitement au raloxifène par rapport au placebo a réduit le risque de cancer du sein de 62% (RR 0,38; IC 0,21; 0,69); RR 0,29, IC 0,13, 0,58) et le risque de cancer du sein invasif du récepteur des œstrogènes (ER) positif de 79% (RR 0,21, IC 0,07, 0,50). Le raloxifène n’a aucun effet sur le risque de cancer du sein ER négatif. Ces observations appuient la conclusion selon laquelle le raloxifène n’a pas d’activité agoniste œstrogénique intrinsèque dans le tissu mammaire.

e) Effets sur la fonction cognitive

Aucun effet indésirable sur la fonction cognitive n’a été observé.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60% d’une dose orale est absorbée. La glucuronidation présystémique est étendue. La biodisponibilité absolue du raloxifène est de 2%. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale moyenne et la biodisponibilité sont des fonctions de l’interconversion systémique et du cycle entéro-hépatique du raloxifène et de ses métabolites glucuronides.

Distribution

Le raloxifène est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution n’est pas dépendant de la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99%).

Biotransformation

Le raloxifène subit un important métabolisme de premier passage aux conjugués glucuronides: le raloxifène-4′-glucuronide, le raloxifène-6-glucuronide et le raloxifène-6, 4′-diglucuronide. Aucun autre métabolite n’a été détecté. Le raloxifène représente moins de 1% des concentrations combinées de raloxifène et des métabolites de glucuronide. Les taux de raloxifène sont maintenus par le recyclage entéro-hépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.

Les résultats de doses orales uniques de raloxifène prédisent une pharmacocinétique à doses multiples. Des doses croissantes de raloxifène entraînent une augmentation légèrement moins que proportionnelle de la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC).

Élimination

La majorité d’une dose de métabolites de raloxifène et de glucuronide sont excrétés dans les 5 jours et se trouvent principalement dans les fèces, moins de 6% étant excrétés dans l’urine.

Populations spéciales

Insuffisance rénale – Moins de 6% de la dose totale est éliminée dans l’urine. Dans une étude pharmacocinétique de population, une diminution de 47% de la clairance de la créatinine ajustée en masse corporelle maigre a entraîné une diminution de 17% de la clairance du raloxifène et une diminution de 15% de la clairance des conjugués de raloxifène. Insuffisance hépatique – La pharmacocinétique d’une dose unique de raloxifène chez des patients atteints de cirrhose et d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) a été comparée à celle observée chez des individus en bonne santé. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient environ 2,5 fois plus élevées que chez les témoins et corrélées avec les concentrations de bilirubine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentation des tumeurs ovariennes d’origine granuleuse / thèque a été observée chez les femelles recevant la dose élevée (279 mg / kg / jour). L’exposition systémique (ASC) du raloxifène dans ce groupe était environ 400 fois plus élevée chez les femmes ménopausées recevant une dose de 60 mg. Dans une étude de cancérogénicité de 21 mois chez la souris, on a noté une augmentation de la fréquence des tumeurs des cellules interstitielles testiculaires et des adénomes et adénocarcinomes prostatiques chez les mâles recevant 41 ou 210 mg / kg et chez les mâles recevant 210 mg / kg de leiomyoblastome prostatique. Chez les souris femelles, une incidence accrue de tumeurs ovariennes chez les animaux recevant de 9 à 242 mg / kg (0,3 à 32 fois l’ASC chez l’humain) incluait des tumeurs bénignes et malignes d’origine cellulaire granuleuse / thèque et des tumeurs bénignes d’origine épithéliale. Les rongeurs femelles de ces études ont été traitées pendant leur vie reproductive, lorsque leurs ovaires étaient fonctionnels et très sensibles à la stimulation hormonale. Contrairement aux ovaires hautement réactifs dans ce modèle de rongeur, l’ovaire humain après la ménopause est relativement insensible à la stimulation hormonale reproductive.

Le raloxifène n’était pas génotoxique dans la vaste batterie de systèmes d’essai appliquée. Les effets sur la reproduction et le développement observés chez les animaux concordent avec le profil pharmacologique connu du raloxifène. Aux doses de 0,1 à 10 mg / kg / jour, le raloxifène a perturbé les cycles œstraux des rates pendant le traitement, mais n’a pas retardé les accouplements fertiles après l’arrêt du traitement et n’a réduit que marginalement la taille des portées. les événements du développement néonatal. Lorsqu’il a été administré pendant la période préimplantatoire, le raloxifène a retardé et perturbé l’implantation de l’embryon, ce qui a entraîné une gestation prolongée et réduit la taille de la portée, mais le développement de la progéniture au sevrage n’a pas été affecté. Des études de tératologie ont été menées chez des lapins et des rats. Chez le lapin, un avortement et un faible taux de communication inter-ventriculaire (≥ 0,1 mg / kg) et une hydrocéphalie (≥ 10 mg / kg) ont été observés. Chez les rats, un retard du développement du fœtus, des côtes ondulées et une cavitation rénale sont survenus (≥ 1 mg / kg).

Le raloxifène est un anti-œstrogène puissant dans l’utérus du rat et a empêché la croissance de tumeurs mammaires œstrogéno-dépendantes chez le rat et la souris.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Glycolate d’amidon sodique (primogel) de type A

Acide citrique monohydraté

La cellulose microcristalline

Phosphate de calcium dibasique 2-hydrate

Poloxamer 407

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette:

Dioxyde de titane E171

Monohydrate de lactose

Hypromellose 2910 / Hypromellose 15 c P E464

Macrogol 4000

Hypromellose 2910 / Hypromellose 3cP E464

Hypromellose 2910 / Hypromellose 50 cP E464

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

4 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés enrobés de chlorhydrate de raloxifène sont emballés sous blister de feuille d’aluminium transparente en PVC / PE / PCTFE. Les blisters contiennent 14, 28, 30 ou 84 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0519

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19.01.2015

10. Date de révision du texte

19.01.2015