Comprimés de pravastatin sodium 40 mgs


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1. Nom du médicament

Comprimés de Pravastatin Sodium 40 mgs

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 40 mg de pravastatine sodique.

Excipient: lactose monohydrate 286.62mg. Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Comprimés de Pravastatine 40 mg: Comprimés jaunes, arrondis de forme rectangulaire, biconvexes, non enrobés, gaufrés «PDT» d’un côté et «40» de l’autre

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

Le traitement de l’hypercholestérolémie primaire ou de la dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque la réponse au régime alimentaire et à d’autres traitements non pharmacologiques (par exemple, l’exercice, la perte de poids) est inadéquate.

Prévention primaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une hypercholestérolémie modérée ou sévère et présentant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, en complément de l’alimentation (voir rubrique 5.1)

Prévention secondaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine de poitrine instable et présentant des taux de cholestérol normal ou augmenté, en complément de la correction d’autres facteurs de risque (voir rubrique 5.1).

Post-transplantation

Réduction de l’hyperlipidémie post-transplantation chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur après une greffe d’organe solide (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Avant d’initier les comprimés de Pravastatine, les causes secondaires d’hypercholestérolémie doivent être exclues et les patients doivent être soumis à un régime hypolipidémiant standard, qui doit être poursuivi pendant le traitement.

La pravastatine sodique est administrée par voie orale une fois par jour, de préférence le soir avec ou sans nourriture.

Hypercholestérolémie: La posologie recommandée est de 10 à 40 mg une fois par jour. La réponse thérapeutique est observée dans une semaine et l’effet complet d’une dose donnée se produit dans les quatre semaines, par conséquent, des déterminations périodiques des lipides doivent être effectuées et le dosage ajusté en conséquence. La dose quotidienne maximale est de 40 mg.

Prévention cardiovasculaire: Dans tous les essais de morbidité et de mortalité préventive, la seule dose de départ et d’entretien étudiée était de 40 mg par jour.

Posologie après transplantation: Après une greffe d’organe, une dose initiale de 20 mg par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.5). En fonction de la réponse des paramètres lipidiques, la dose peut être ajustée jusqu’à 40 mg sous surveillance médicale étroite (voir rubrique 4.5).

Enfants et adolescents (8-18 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote: La posologie recommandée est de 10 -20 mg une fois par jour entre 8 et 13 ans, car les doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées dans cette population et 10- 40 mg par jour entre 14 et 18 ans (pour les enfants et les adolescentes ayant un potentiel d’accouchement, voir rubrique 4.6, pour les résultats de l’étude, voir rubrique 5.1).

Patients âgés: Il n’y a pas d’ajustement de la dose nécessaire chez ces patients sauf s’il existe des facteurs de risque prédisposants (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique: Une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance hépatique significative. La posologie doit être ajustée en fonction de la réponse des paramètres lipidiques et sous surveillance médicale.

Traitement concomitant: Les effets hypolipidémiants de la pravastatine sodique sur le cholestérol total et le cholestérol LDL sont renforcés lorsqu’ils sont associés à une résine liant les acides biliaires (p. Ex. Colestyramine, colestipol). La pravastatine sodique doit être administrée une heure avant ou au moins quatre heures après la résine (voir rubrique 4.5).

Pour les patients prenant de la ciclosporine avec ou sans autres médicaments immunosuppresseurs, le traitement doit débuter avec 20 mg de pravastatine sodique une fois par jour et une titration à 40 mg doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Maladie hépatique évolutive ou élévations persistantes et inexpliquées de l’élévation des transaminases sériques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La pravastatine n’a pas été évaluée chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote. Le traitement ne convient pas lorsque l’hypercholestérolémie est due à un taux élevé de cholestérol HDL.

Comme pour les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, la combinaison de pravastatine et de fibrates n’est pas recommandée.

Chez les enfants avant la puberté, le bénéfice / risque du traitement doit être soigneusement évalué par les médecins avant le début du traitement.

Affections hépatiques: Comme avec d’autres agents hypolipidémiants, des augmentations modérées des taux de transaminases hépatiques ont été observées. Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques ont retrouvé leur valeur initiale sans nécessiter l’arrêt du traitement. Une attention particulière doit être accordée aux patients qui développent une augmentation des taux de transaminases et le traitement doit être arrêté si les augmentations de l’alanine aminotransférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST) dépassent trois fois la limite supérieure de la normale et persistent.

Des précautions doivent être prises lorsque la pravastatine est administrée à des patients ayant des antécédents de maladie hépatique ou d’ingestion excessive d’alcool.

Troubles musculaires: Comme avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines), la pravastatine a été associée à l’apparition de la myalgie, de la myopathie et, très rarement, de la rhabdomyolyse. La myopathie doit être envisagée chez tout patient sous traitement par statine présentant des symptômes musculaires inexpliqués tels que douleur ou sensibilité, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans de tels cas, les taux de créatine kinase (CK) doivent être mesurés (voir ci-dessous). Le traitement par les statines doit être temporairement interrompu lorsque les taux de CK sont> 5 x LSN ou en présence de symptômes cliniques graves. Très rarement (dans environ 1 cas sur 100 000 années-patients), une rhabdomyolyse se produit, avec ou sans insuffisance rénale secondaire. La rhabdomyolyse est une affection aiguë potentiellement mortelle du muscle squelettique, qui peut se développer à tout moment pendant le traitement et se caractérise par une destruction musculaire massive associée à une augmentation importante de la CK (habituellement> 30 ou 40 x LSN) menant à la myoglobinurie.

Le risque de myopathie avec les statines semble être lié à l’exposition et peut donc varier avec les médicaments individuels (en raison de la lipophilie et des différences pharmacocinétiques), y compris leur dosage et leur potentiel d’interactions médicamenteuses.

Bien qu’il n’y ait pas de contre-indication musculaire à la prescription d’une statine, certains facteurs prédisposants peuvent augmenter le risque de toxicité musculaire et justifient donc une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque et une surveillance clinique particulière. La mesure de la CK est indiquée avant le début du traitement par statine chez ces patients (voir ci-dessous).

Le risque et la gravité des troubles musculaires pendant le traitement par statine sont augmentés par l’administration concomitante de médicaments en interaction. L’utilisation de fibrates seul est parfois associée à une myopathie. L’utilisation combinée d’une statine et de fibrates devrait généralement être évitée. L’administration concomitante de statines et d’acide nicotinique doit être utilisée avec prudence. Une augmentation de l’incidence de la myopathie a également été décrite chez des patients recevant d’autres statines en association avec des inhibiteurs du métabolisme du cytochrome P450. Cela peut résulter d’interactions pharmacocinétiques non documentées pour la pravastatine (voir rubrique 4.5). Lorsqu’ils sont associés à une thérapie par statine, les symptômes musculaires disparaissent généralement après l’arrêt du traitement par statine.

Mesure et interprétation de la créatine kinase:

La surveillance systématique de la créatine kinase (CK) ou d’autres niveaux d’enzymes musculaires n’est pas recommandée chez les patients asymptomatiques sous traitement par statine. Cependant, la mesure de la CK est recommandée avant le début du traitement par statine chez les patients présentant des facteurs prédisposant spéciaux, et chez les patients développant des symptômes musculaires au cours de la thérapie par statine, comme décrit ci-dessous. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 fois la LSN), les taux de CK doivent être remesurés environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats. Lorsqu’ils sont mesurés, les niveaux de CK doivent être interprétés dans le contexte d’autres facteurs potentiels qui peuvent causer des dommages musculaires transitoires, tels qu’un exercice intense ou un traumatisme musculaire.

Avant le début du traitement: Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs prédisposants tels que insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate, antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires ou abus d’alcool.

Dans ces cas, les taux de CK doivent être mesurés avant le début du traitement. La mesure de la CK doit également être envisagée avant le début du traitement chez les personnes de plus de 70 ans, en particulier en présence d’autres facteurs prédisposants dans cette population. Si les taux de CK sont significativement élevés (> 5 x LSN) au départ, le traitement ne doit pas être débuté et les résultats doivent être réévalués après 5-7 jours. Les niveaux de CK de base peuvent également être utiles en tant que référence dans le cas d’une augmentation ultérieure pendant le traitement par statine.

Pendant le traitement : il est conseillé aux patients de signaler rapidement une douleur musculaire, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes inexpliquées. Dans ces cas, les niveaux de CK doivent être mesurés. Si un taux de CK nettement supérieur (> 5 x LSN) est détecté, le traitement par statine doit être interrompu. L’arrêt du traitement doit également être envisagé si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent un inconfort quotidien, même si l’augmentation de la CK demeure inférieure ou égale à 5 fois la LSN. Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK redeviennent normaux, la réintroduction du traitement par statine peut être envisagée à la dose la plus faible et avec une surveillance étroite. Si une maladie musculaire héréditaire est suspectée chez ces patients, il n’est pas recommandé de reprendre le traitement par statine.

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de présentation peuvent inclure la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de la santé générale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on soupçonne qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients, à risque élevé de diabète futur, peuvent produire un niveau d’hyperglycémie lorsque des soins formels du diabète sont appropriés. Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, triglycérides augmentés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.

Lactose: Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Fibrates: L’utilisation de fibrates seul est parfois associée à une myopathie. Un risque accru d’effets indésirables musculaires, y compris la rhabdomyolyse, a été signalé lorsque les fibrates sont co-administrés avec d’autres statines. Ces effets indésirables avec la pravastatine ne peuvent pas être exclus, par conséquent l’utilisation combinée de la pravastatine et des fibrates (par ex. Gemfibrozil, fénofibrate) doit généralement être évitée (voir rubrique 4.4). Si cette association est jugée nécessaire, une surveillance clinique et CK attentive des patients sous traitement est nécessaire.

Colestyramine / Colestipol: L’administration concomitante a entraîné une diminution d’environ 40 à 50% de la biodisponibilité de la pravastatine. Il n’y avait pas de diminution cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l’effet thérapeutique lorsque la pravastatine était administrée une heure avant ou quatre heures après la colestyramine ou une heure avant le colestipol (voir rubrique 4.2).

Ciclosporine: L’administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine entraîne une augmentation d’environ 4 fois de l’exposition systémique à la pravastatine. Chez certains patients, cependant, l’augmentation de l’exposition à la pravastatine peut être plus importante. La surveillance clinique et biochimique des patients recevant cette association est recommandée (voir rubrique 4.2).

Warfarine et autres anticoagulants oraux: Les paramètres de biodisponibilité à l’état d’équilibre de la pravastatine n’ont pas été modifiés après l’administration de warfarine. Le dosage chronique des deux produits n’a produit aucun changement dans l’action anticoagulante de la warfarine.

Produits métabolisés par le cytochrome P450: La pravastatine n’est pas métabolisée de façon cliniquement significative par le système du cytochrome P450. C’est pourquoi les produits métabolisés par le système du cytochrome P450 ou inhibiteurs de celui-ci peuvent être ajoutés à un régime stable de pravastatine sans entraîner de changements significatifs dans les concentrations plasmatiques de la pravastatine, comme cela a été observé avec d’autres statines. L’absence d’interaction pharmacocinétique significative avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée pour plusieurs produits, en particulier substrats / inhibiteurs du CYP3A4 comme le diltiazem, le vérapamil, l’itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase, le jus de pamplemousse et les inhibiteurs du CYP2C9 (ex. Fluconazole).

Dans l’une des deux études d’interaction avec la pravastatine et l’érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l’ASC de la pravastatine (70%) et de la Cmax (121%) a été observée. Dans une étude similaire avec la clarithromycine, une augmentation statistiquement significative de l’ASC (110%) et de la Cmax (127%) a été observée. Bien que ces changements soient mineurs, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on associe la pravastatine à l’érythromycine ou à la clarithromycine.

Autres produits: Dans les études d’interaction, aucune différence statistiquement significative de biodisponibilité n’a été observée lorsque la pravastatine était administrée avec de l’acide acétylsalicylique, des antiacides (une heure avant la pravastatine), de l’acide nicotinique ou du probucol.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse: La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et ne doit être administrée aux femmes en âge de procréer que lorsque ces patientes sont peu susceptibles de concevoir et ont été informées du risque potentiel. Une prudence particulière est recommandée chez les adolescentes en âge de procréer afin de bien comprendre le risque potentiel associé à la pravastatine pendant la grossesse. Si une patiente envisage de devenir enceinte ou tombe enceinte, le médecin doit être informé immédiatement et la pravastatine doit être interrompue en raison du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement: Une petite quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel, donc la pravastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La pravastatine n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir pendant le traitement.

4.8 Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100, <1/10); peu fréquent (≥ / 1000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000); Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Essais cliniques : La pravastatine a été étudiée à 40 mg dans sept essais randomisés en double aveugle contre placebo impliquant plus de 21 000 patients traités par pravastatine (n = 10764) ou un placebo (n = 10719), représentant plus de 47 000 patients exposés à la pravastatine. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant une période médiane de 4,8 à 5,9 ans.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés; aucune d’entre elles ne s’est produite à un taux supérieur à 0,3% dans le groupe pravastatine par rapport au groupe placebo.

Troubles du système nerveux:

Peu fréquent: vertiges, maux de tête, troubles du sommeil, insomnie.

Troubles oculaires:

Peu fréquent: troubles de la vision (y compris vision floue et diplopie).

Problèmes gastro-intestinaux:

Peu fréquent: dyspepsie / brûlures d’estomac, douleurs abdominales, nausées / vomissements, constipation, diarrhée, flatulence.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Peu fréquent: prurit, éruption cutanée, urticaire, anomalie du cuir chevelu ou des cheveux (y compris l’alopécie).

Troubles rénaux et urinaires:

Peu fréquent: miction anormale (y compris dysurie, fréquence, nycturie)

Système reproducteur et troubles mammaires:

Peu fréquent: dysfonction sexuelle.

Troubles généraux

Peu fréquent: fatigue.

Événements d’intérêt clinique particulier.

Muscle squelettique: Des effets sur le muscle squelettique, par exemple des douleurs musculo-squelettiques comprenant des arthralgies, des crampes musculaires, une myalgie, une faiblesse musculaire et des taux élevés de CK, ont été rapportés dans des essais cliniques. Le taux de myalgie (1,4% pravastatine vs 1,4% placebo) et de faiblesse musculaire (0,1% pravastatine vs <0,1% placebo) et l’incidence de CK> 3 x LSN et> 10 x LSN dans CARE, WOSCOPS et LIPID étaient similaires à un placebo (1,6% de pravastatine contre 1,6% de placebo et 1,0% de pravastatine contre 1,0% de placebo, respectivement) (voir rubrique 4.4).

Effets sur le foie: Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans les trois essais cliniques contrôlés par placebo à long terme, CARE, WOSCOPS et LIPID, des anomalies marquées d’ALT et d’AST (> 3 x LSN) sont survenues à une fréquence similaire (≤ 1,2%) dans les deux groupes de traitement.

Post-marketing

En plus de ce qui précède, les effets indésirables suivants ont été signalés au cours de l’expérience post-commercialisation de la pravastatine:

Troubles du système nerveux:

Très rare: polyneuropathie périphérique, en particulier si elle est utilisée pendant une longue période, paresthésie

Troubles du système immunitaire:

Très rare: Réactions d’hypersensibilité: anaphylaxie, angio-œdème, syndrome lupus érythémateux

Problèmes gastro-intestinaux:

Très rare: pancréatite

Troubles hépatobiliaires:

Très rare: jaunisse, hépatite, nécrose hépatique fulminante.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Très rare: rhabdomyolyse pouvant être associée à une insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie, une myopathie (voir rubrique 4.4), une myosite, une polymyosite.

Cas isolés de troubles tendineux, parfois compliqués par rupture.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines:

• Cauchemars

• Perte de mémoire

• Dépression

• Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4)

Effets de classe

• Cauchemars

• Perte de mémoire

• Dépression

• Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4)

• Diabète sucré: La fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2 , élévation des triglycérides, antécédents d’hypertension).

4.9 Surdosage

À ce jour, il y a eu une expérience limitée du surdosage de Pravastatine. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être prises au besoin.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Réducteurs de lipides sériques / cholestérol et réducteurs de triglycérides / inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase,

Code ATC: C10AA03

Mécanisme d’action:

La pravastatine est un inhibiteur compétitif de la 3-hydroxy -3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, l’enzyme catalysant l’étape précoce de limitation de la biosynthèse du cholestérol, et produit son effet hypolipidémiant de deux façons. Tout d’abord, avec l’inhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase, elle entraîne une réduction modeste de la synthèse du cholestérol intracellulaire. Cela se traduit par une augmentation du nombre de récepteurs LDL sur les surfaces cellulaires et un meilleur catabolisme médié par le récepteur et la clairance du LDL-cholestérol circulant.

Deuxièmement, la pravastatine inhibe la production de LDL en inhibant la synthèse hépatique du VLDL-cholestérol, le précurseur du LDL-cholestérol.

Chez les sujets sains et les patients atteints d’hypercholestérolémie, la pravastatine sodique abaisse les valeurs lipidiques suivantes: cholestérol total, cholestérol LDL, apolipoprotéine B, cholestérol VLDL et triglycérides; tandis que le HDL-cholestérol et l’apolipoprotéine A sont élevés.

Efficacité clinique

Prévention primaire

L’étude sur la prévention coronarienne de l’ouest de l’Écosse (WOSCOPS) était un essai randomisé, à double insu et contrôlé par placebo mené auprès de 6 595 patients âgés de 45 à 64 ans atteints d’hypercholestérolémie modérée à sévère (C-LDL: 155-232 mg / dl). [4,0-6,0 mmol / l]) et sans antécédents d’infarctus du myocarde, traités pendant une durée moyenne de 4,8 ans avec une dose quotidienne de 40 mg de pravastatine ou un placebo en complément de l’alimentation. Chez les patients traités par la pravastatine, les résultats ont montré:

• Une diminution du risque de mortalité par maladie coronarienne et d’infarctus du myocarde non létal (RRR 31%, p = 0,0001 avec un risque absolu de 7,9% dans le groupe placebo et de 5,5% dans les patients traités par pravastatine) ; les effets sur ces taux d’événements cardiovasculaires cumulatifs sont évidents dès 6 mois de traitement;

• Une diminution du nombre total de décès d’origine cardiovasculaire (RRR 32%, p = 0,03);

• Lorsque les facteurs de risque ont été pris en compte, un RRR de 24% (p = 0,039) de la mortalité totale a également été observé chez les patients traités par la pravastatine;

• Une diminution du risque relatif de subir des procédures de revascularisation myocardique (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne) de 37% (p = 0,009) et une coronarographie de 31% (p = 0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères indiqués ci-dessus n’est pas connu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui n’ont pas pu être inclus dans l’étude.

En l’absence de données chez les patients présentant une hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides de plus de 6 mmol / l (5,3 g / l) après un régime de 8 semaines, dans cette étude, le bénéfice du traitement par la pravastatine n’a pas été établi du patient.

Prévention secondaire

L’étude «Intervention à long terme avec la pravastatine dans les maladies ischémiques (LIPID)» était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo comparant les effets de la pravastatine (40 mg DE) avec le placebo chez 9014 patients âgés de 31 à 75 ans pour une durée moyenne de 5,6 ans avec des taux de cholestérol sérique normaux à élevés (cholestérol total initial = 155 à 271 mg / dl [4,0-7,0 mmol / l], cholestérol total moyen = 219 mg / dl [5,66 mmol / l] ) et avec des taux de triglycérides variables allant jusqu’à 443 mg / dl [5,0 mmol / l] et avec des antécédents d’infarctus du myocarde ou d’angine de poitrine instable au cours des 3 à 36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine a réduit de 24% le risque relatif de coronaropathie (p = 0,0004, avec un risque absolu de 6,4% dans le groupe placebo et de 5,3% chez les patients traités par pravastatine), le risque relatif de coronaropathie ou MI non mortel) de 24% (p <0,0001) et le risque relatif d’infarctus du myocarde fatal ou non fatal de 29% (p <0,0001). Chez les patients traités par la pravastatine, les résultats ont montré:

• Une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23% (p <0,0001) et de la mortalité cardiovasculaire de 25% (p <0,0001);

• Une réduction du risque relatif de subir des procédures de revascularisation myocardique (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) de 20% (p <0,0001);

• Une réduction du risque relatif d’AVC de 19% (p = 0,048).

L’étude «Cholestérol et événements récurrents (CARE)» était une étude randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo comparant les effets de la pravastatine (40 mg DE) sur la mortalité coronarienne et l’infarctus du myocarde non mortel pendant 4,9 ans en moyenne sur 4 159 patients âgés de 21 à 75 ans, avec un taux de cholestérol total normal (cholestérol total moyen de référence <240 mg / dl), ayant subi un infarctus du myocarde au cours des 3 à 20 mois précédents. Traitement avec la pravastatine significativement réduit:

• Le taux d’un événement coronarien récidivant (décès par maladie coronarienne ou IM non mortel) de 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatine 10,4%);

• Le risque relatif de subir des procédures de revascularisation (pontage aorto-coronarien ou angioplastie coronarienne transluminale percutanée) de 27% (p <0,001).

Le risque relatif d’AVC était également réduit de 32% (p = 0,032) et d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) combiné de 27% (p = 0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères ci-dessus n’est pas connu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui n’ont pas pu être inclus dans les études CARE et LIPID.

En l’absence de données chez les patients présentant une hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol / l (3,5 g / l) ou supérieur à 5 mmol / l (4,45 g / l) après un régime alimentaire de 4 ou 8 semaines, Dans les études CARE et LIPID, respectivement, le bénéfice du traitement par la pravastatine n’a pas été établi chez ce type de patient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80% des patients avaient reçu de l’AAS dans le cadre de leur régime.

Transplantation cardiaque et rénale

L’efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur suivant:

La transplantation cardiaque a été évaluée dans une étude prospective, randomisée et contrôlée (n = 97). Les patients ont été traités simultanément avec de la pravastatine (20 – 40 mg) ou non, et un schéma immunosuppresseur standard de la ciclosporine, de la prednisone et de l’azathioprine. Le traitement par la pravastatine réduisait significativement le taux de rejet cardiaque avec un compromis hémodynamique à un an, améliorait la survie à un an (p = 0,025) et diminuait le risque de vasculopathie coronaire dans la greffe, déterminé par angiographie et autopsie (p = 0,049).

La transplantation rénale a été évaluée dans une étude prospective non contrôlée, non randomisée (n = 48) d’une durée de 4 mois. Les patients ont été traités simultanément avec de la pravastatine (20 mg) ou non, et un schéma immunosuppresseur standard de la ciclosporine et de la prednisone. Chez les patients suivant une transplantation rénale, la pravastatine a significativement réduit l’incidence des épisodes de rejet multiples et l’incidence des épisodes de rejet aigu prouvés par biopsie, ainsi que l’utilisation d’injections de prednisolone et de Muromonab-CD3.

Enfants et adolescents (8-18 ans):

Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriques atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote a été menée sur 2 ans. Les enfants (8-13 ans) ont été randomisés au placebo (n = 63) ou 20 mg de pravastatine par jour (n = 65) et les adolescents (âgés de 14-18 ans) ont été randomisés au placebo (n = 45) ou 40 mg de pravastatine tous les jours (n = 41).

L’inclusion dans cette étude nécessitait un parent avec un diagnostic clinique ou moléculaire de l’hypercholestérolémie familiale. La valeur initiale moyenne du LDL-C était de 239 mg / dl (6,2 mmol / l) et de 237 mg / dl (6,1 mmol / l) dans la pravastatine (de 151 à 405 mg / dl [3,9-10,5 mmol / l]) et placebo (intervalle de 154 à 375 mg / dl [4,0 à 9,7 mmol / 1]). Une réduction moyenne significative de 22,9% du taux de C-LDL et de cholestérol total (-17,2%) a été observée chez les enfants et les adolescents, similaire à l’efficacité démontrée chez les adultes traités par 20 mg de pravastatine.

Les effets du traitement par la pravastatine dans les deux groupes d’âge étaient similaires. Le LDL-C moyen obtenu était de 186 mg / dl (4,8 mmol / l) (plage: 67-363 mg / dl [1,7-9,4 mmol / l]) dans le groupe pravastatine contre 236 mg / dl (6,1 mmol / l). ) (intervalle: 105-438 mg / dl [2,7-11,3 mmol / l]) dans le groupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine, aucune différence n’a été observée dans les paramètres endocriniens contrôlés [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (filles) ou testostérone (garçons)] par rapport au placebo. Il n’y avait aucune différence de développement, des changements de volume testiculaire ou des différences de score de Tanner observées par rapport au placebo. La puissance de cette étude pour détecter une différence entre les deux groupes de traitement était faible.

L’efficacité à long terme du traitement par la pravastatine dans l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

La pravastatine est administrée par voie orale sous sa forme active. Il est rapidement absorbé; les concentrations sériques maximales sont atteintes 1 à 1,5 heure après l’ingestion. En moyenne, 34% de la dose administrée par voie orale est absorbée, avec une biodisponibilité absolue de 17%.

La présence de nourriture dans le tractus gastro-intestinal conduit à une réduction de la biodisponibilité, mais l’effet hypocholestérolémiant de la pravastatine est identique qu’il soit pris avec ou sans nourriture.

Après absorption, 66% de la pravastatine subit une extraction de premier passage à travers le foie, qui est le site primaire de son action et le site primaire de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-cholestérol. Des études in vitro ont démontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes et qu’elle est beaucoup moins absorbée dans d’autres cellules. Compte tenu de ce premier passage substantiel dans le foie, les concentrations plasmatiques de pravastatine n’ont qu’une valeur limitée pour prédire l’effet hypolipidémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées.

Distribution:

Environ 50% de la pravastatine circulante est liée aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est d’environ 0,5 l / kg. Une petite quantité de pravastatine passe dans le lait maternel humain.

Métabolisme et élimination:

La pravastatine n’est pas métabolisée de manière significative par le cytochrome P450 et ne semble pas être un substrat ou un inhibiteur de la p-glycoprotéine mais plutôt un substrat d’autres protéines de transport.

Après l’administration orale, 20% de la dose initiale est éliminée dans l’urine et 70% dans les fèces. La demi-vie d’élimination plasmatique de la pravastatine orale est de 1,5 à 2 heures.

Après administration intraveineuse, 47% de la dose est éliminée par excrétion rénale et 53% par excrétion biliaire et biotransformation. Le principal produit de dégradation de la pravastatine est le métabolite isomère 3-α-hydroxy. Ce métabolite possède un dixième à un quarantième de l ‘activité de l’ inhibiteur de la HMG – CoA réductase du composé parent.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,8 l / h / kg et la clairance rénale est de 0,38 l / h / kg, ce qui indique une sécrétion tubulaire.

Populations à risque:

Sujet pédiatrique: Les valeurs moyennes de la Cmax et de l’ASC de la pravastatine chez les patients pédiatriques regroupés selon l’âge et le sexe étaient semblables aux valeurs observées chez les adultes après une dose orale de 20 mg.

Insuffisance hépatique : L’exposition systémique à la pravastatine et à ses métabolites chez les patients atteints de cirrhose alcoolique est augmentée d’environ 50% par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale: Aucune modification significative n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Cependant, une insuffisance rénale grave et modérée peut entraîner une augmentation de deux fois de l’exposition systémique à la pravastatine et à ses métabolites.

5.3 Données de sécurité précliniques

Sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n’y a pas d’autres risques pour le patient que ceux attendus en raison du mécanisme d’action pharmacologique.

Des études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induire divers degrés d’hépatotoxicité et de myopathie; en général, les effets de fond sur ces tissus n’étaient évidents qu’à des doses égales ou supérieures à 50 fois la dose maximale en mg / kg chez l’humain.

Des études de toxicologie génétique in vitro et in vivo n’ont montré aucun signe de potentiel mutagène.

Chez la souris, une étude de cancérogénicité de 2 ans avec la pravastatine démontre, à des doses de 250 et 500 mg / kg / jour (≥ 310 fois la dose maximale de mg / kg), une augmentation statistiquement significative de l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles. adénomes chez les femelles seulement.

Chez le rat, une étude de cancérogénicité d’une durée de deux ans a démontré une augmentation statistiquement significative de l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles à une dose de 100 mg / kg / jour (125 fois la dose maximale de mg / kg / jour chez l’humain).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

lactose monohydraté

croscarmellose sodique

stéarate de magnésium

oxyde de magnésium léger

microcelac

povidone

oxyde de fer jaune (E172).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Conserver au-dessous de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Le contenant immédiat pour Pravastatin Sodium Tablets 10 mg est un emballage en aluminium / feuille d’aluminium laminé contenant 10, 14, 20, 50, 28, 30, 56, 60, 90, 98 ou 100 comprimés. Les bandes de blister sont emballées dans un carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0020

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15/09/2008

10. Date de révision du texte

23/07/2015