Comprimés de pioglitazone 45 mg


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Pioglitazone Sandoz 45 mg, comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Pioglitazone 45 mg

Chaque comprimé contient 45 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate de pioglitazone).

Excipient (s) à effet notoire: Lactose monohydraté 231 mg

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Pioglitazone 45 mg

Tablette blanche et ronde, avec impression “PGT 45” d’un côté et avec ligne de partition en trois parties de l’autre côté La tablette peut être divisée en trois parties égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La pioglitazone est indiquée comme traitement de deuxième ou de troisième ligne du diabète sucré de type 2 tel que décrit ci-dessous:

en monothérapie

– chez les patients adultes (en particulier les patients en surpoids) insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et des exercices pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d’intolérance

en tant que thérapie orale double en combinaison avec

– metformine, chez les patients adultes (en particulier les patients en surpoids) avec un contrôle glycémique insuffisant malgré la dose maximale tolérée de monothérapie avec la metformine

– une sulfonylurée, uniquement chez les patients adultes présentant une intolérance à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée, avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une dose maximale tolérée de monothérapie par une sulfonylurée.

Comme triple thérapie orale en combinaison avec

– la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients adultes (en particulier les patients en surpoids) ayant un contrôle glycémique insuffisant malgré une double thérapie orale.

La pioglitazone est également indiquée en association avec l’insuline chez les patients adultes diabétiques de type 2 dont le contrôle glycémique de l’insuline est insuffisant et pour lesquels la metformine est inappropriée en raison de contre-indications ou d’intolérance (voir rubrique 4.4).

Après l’instauration du traitement par pioglitazone, les patients doivent être examinés après 3 à 6 mois afin d’évaluer l’adéquation de la réponse au traitement (par exemple, réduction de l’HbA1c). Chez les patients qui ne présentent pas une réponse adéquate, la pioglitazone doit être arrêtée. À la lumière des risques potentiels associés à un traitement prolongé, les prescripteurs doivent confirmer lors des examens de routine ultérieurs que le bénéfice de la pioglitazone est maintenu (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement par pioglitazone peut être initié à 15 mg ou 30 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée par paliers jusqu’à 45 mg une fois par jour.

En association avec l’insuline, la dose d’insuline actuelle peut être maintenue après le début du traitement par la pioglitazone. Si les patients rapportent une hypoglycémie, la dose d’insuline doit être diminuée.

Population spéciale

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Les médecins doivent commencer le traitement avec la plus faible dose disponible et augmenter graduellement la dose, en particulier lorsque la pioglitazone est associée à l’insuline (voir rubrique 4.4 Rétention hydrique et insuffisance cardiaque).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine> 4 ml / min) (voir rubrique 5.2). Aucune information n’est disponible chez les patients dialysés. Par conséquent, la pioglitazone ne doit pas être utilisée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

La pioglitazone ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Pioglitazone chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Les comprimés de pioglitazone sont pris par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau.

4.3 Contre-indications

La pioglitazone est contre-indiquée chez les patients présentant:

– hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients

– insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance cardiaque (stades I à IV de la NYHA)

– insuffisance hépatique

– acidocétose diabétique

– un cancer de la vessie ou des antécédents de cancer de la vessie

– hématurie macroscopique non diagnostiquée

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Rétention hydrique et insuffisance cardiaque:

La pioglitazone peut provoquer une rétention d’eau, ce qui peut exacerber ou précipiter l’insuffisance cardiaque. Lors du traitement de patients présentant au moins un facteur de risque d’insuffisance cardiaque congestive (par exemple, infarctus du myocarde ou maladie coronarienne symptomatique ou personnes âgées), les médecins doivent commencer par la dose la plus faible possible et augmenter progressivement la dose. Les patients devraient être observés pour les signes et les symptômes de l’arrêt du coeur, du gain de poids ou de l’oedème; en particulier ceux avec une réserve cardiaque réduite. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été signalés après la commercialisation lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec l’insuline ou chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, de prise de poids et d’œdème lorsque la pioglitazone est associée à l’insuline. Comme l’insuline et la pioglitazone sont toutes deux associées à la rétention d’eau, l’administration concomitante peut augmenter le risque d’œdème. La pioglitazone doit être interrompue en cas de détérioration de l’état cardiaque.

Une étude des effets cardiovasculaires de la pioglitazone a été réalisée chez des patients de moins de 75 ans atteints de diabète sucré de type 2 et d’une maladie macrovasculaire majeure préexistante. La pioglitazone ou le placebo a été ajouté à la thérapie antidiabétique et cardiovasculaire existante pendant une période allant jusqu’à 3,5 ans. Cette étude a montré une augmentation des cas d’insuffisance cardiaque, mais cela n’a pas entraîné une augmentation de la mortalité dans cette étude.

Personnes âgées

L’utilisation combinée avec l’insuline doit être considérée avec prudence chez les personnes âgées en raison du risque accru d’insuffisance cardiaque grave.

Compte tenu des risques liés à l’âge (en particulier le cancer de la vessie, les fractures et l’insuffisance cardiaque), l’équilibre des avantages et des risques doit être soigneusement examiné avant et pendant le traitement chez les personnes âgées.

Cancer de la vessie

Des cas de cancer de la vessie ont été rapportés plus fréquemment dans une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés avec pioglitazone (19 cas sur 12506 patients, 0,15%) que dans les groupes témoins (7 cas sur 10212 patients, 0,07%) HR = 2,64 (IC 95% 1,11-6,31, P = 0,029). Après exclusion des patients chez lesquels l’exposition au médicament à l’étude était inférieure à un an au moment du diagnostic du cancer de la vessie, il y avait 7 cas (0,06%) sur la pioglitazone et 2 cas (0,02%) dans les groupes témoins. Les données épidémiologiques disponibles suggèrent également une légère augmentation du risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone, en particulier chez les patients traités pour les durées les plus longues et avec les doses cumulées les plus élevées. Un risque possible après un traitement à court terme ne peut être exclu.

Les facteurs de risque de cancer de la vessie doivent être évalués avant d’initier un traitement par la pioglitazone (risques liés à l’âge, antécédents de tabagisme, exposition à certains agents professionnels ou chimiothérapeutiques, par exemple cyclophosphamide ou radiothérapie antérieure dans la région pelvienne). Toute hématurie macroscopique doit être étudiée avant de commencer la pioglitazone.

Les patients doivent être avisés de consulter rapidement leur médecin si une hématurie macroscopique ou d’autres symptômes tels qu’une dysurie ou une urgence urinaire se manifestent pendant le traitement.

Surveillance de la fonction hépatique:

De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique 4.8). Par conséquent, il est recommandé que les patients traités par la pioglitazone subissent une surveillance périodique des enzymes hépatiques. Les enzymes hépatiques doivent être vérifiées avant l’instauration du traitement par la pioglitazone chez tous les patients. Le traitement par la pioglitazone ne doit pas être instauré chez les patients présentant une augmentation des taux d’enzymes hépatiques (ALT> 2,5 X limite supérieure de la normale) ou tout autre signe de maladie hépatique.

Après l’instauration du traitement par la pioglitazone, il est recommandé de surveiller périodiquement les enzymes hépatiques en fonction du jugement clinique. Si les taux d’ALT sont augmentés à 3 X la limite supérieure de la normale pendant le traitement par pioglitazone, les taux d’enzymes hépatiques doivent être réévalués dès que possible. Si les taux d’ALT restent> 3 X la limite supérieure de la normale, le traitement doit être interrompu. Si un patient présente des symptômes suggérant un dysfonctionnement hépatique, pouvant inclure des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, de l’anorexie et / ou de l’urine foncée, les enzymes hépatiques doivent être contrôlées. La décision de poursuivre le traitement par la pioglitazone doit être guidée par un jugement clinique en attendant les évaluations en laboratoire. Si un ictère est observé, le médicament doit être arrêté.

Gain de poids:

Dans les essais cliniques sur la pioglitazone, il y a eu des signes de prise de poids liée à la dose, qui peuvent être attribuables à l’accumulation de graisse et, dans certains cas, à la rétention d’eau. Dans certains cas, l’augmentation de poids peut être un symptôme d’insuffisance cardiaque, le poids doit donc être étroitement surveillé. Une partie du traitement du diabète est le contrôle alimentaire. Les patients devraient être invités à respecter strictement un régime calorique contrôlé.

Hématologie:

Il y a eu une légère réduction de l’hémoglobine moyenne (réduction relative de 4%) et de l’hématocrite (réduction relative de 4,1%) pendant le traitement par la pioglitazone, ce qui correspond à l’hémodilution. Des changements similaires ont été observés dans la metformine (hémoglobine 3 – 4% et hématocrite 3,6 – 4,1% de réduction) et dans une moindre mesure sulfonylurée et insuline (hémoglobine 1 – 2% et hématocrite 1 – 3,2% de réduction) avec pioglitazone.

Hypoglycémie:

En raison de l’augmentation de la sensibilité à l’insuline, les patients recevant la pioglitazone en double ou triple traitement par sulfamide hypoglycémiant ou en bithérapie avec insuline peuvent présenter un risque d’hypoglycémie dose-dépendante et une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline peut s’avérer nécessaire .

Troubles oculaires:

Des cas de survenue ou d’aggravation d’un œdème maculaire diabétique avec diminution de l’acuité visuelle ont été signalés après la commercialisation de thiazolidinediones, y compris la pioglitazone. Beaucoup de ces patients ont rapporté un œdème périphérique concomitant. On ne sait pas s’il existe une association directe entre la pioglitazone et l’œdème maculaire, mais les prescripteurs doivent être attentifs à la possibilité d’un œdème maculaire si les patients signalent des troubles de l’acuité visuelle. une référence ophtalmologique appropriée doit être envisagée.

Autres:

Une incidence accrue des fractures osseuses chez les femmes a été observée lors d’une analyse groupée des effets indésirables de fractures osseuses provenant d’essais cliniques randomisés, contrôlés et à double insu sur plus de 8100 patients traités par pioglitazone et 7400 patients traités par comparateur pendant un maximum de 3,5 ans.

Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes prenant de la pioglitazone par rapport à 1,7% des femmes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n’a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) par rapport au comparateur (1,5%).

L’incidence de fracture calculée était de 1,9 fracture par 100 patients-années chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fracture par 100 patientes-années chez les femmes traitées avec un comparateur. L’excès de risque de fractures observé chez les femmes dans cet ensemble de données sur la pioglitazone est donc de 0,8 fracture par 100 patients-années d’utilisation.

Dans l’étude PROactive sur le risque cardiovasculaire de 3,5 ans, 44/870 (5,1%; 1,0 fracture pour 100 patients-années) de patientes traitées par pioglitazone ont présenté des fractures comparativement à 23/905 (2,5%; 0,5 fracture pour 100 patients-années) de patientes traité avec comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n’a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) par rapport au comparateur (2,1%).

Le risque de fracture doit être pris en compte dans le traitement à long terme des patients traités par la pioglitazone (voir rubrique 4.8).

En conséquence de l’amélioration de l’action de l’insuline, le traitement par la pioglitazone chez les patients atteints du syndrome des ovaires polykystiques peut entraîner la reprise de l’ovulation. Ces patients peuvent être à risque de grossesse. Les patients doivent être conscients du risque de grossesse et si un patient souhaite devenir enceinte ou si une grossesse survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.6).

La pioglitazone doit être utilisée avec prudence lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 2C8 (p. Ex. Gemfibrozil) ou d’inducteurs (p. Ex., Rifampicine). Le contrôle glycémique doit être surveillé de près. L’ajustement posologique de la pioglitazone dans la posologie recommandée ou les modifications du traitement diabétique doivent être envisagés (voir rubrique 4.5).

Les comprimés de pioglitazone contiennent du lactose monohydraté et ne doivent donc pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des études d’interaction ont montré que la pioglitazone n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L’administration concomitante de pioglitazone et de sulfonylurées ne semble pas affecter la pharmacocinétique de la sulfonylurée. Les études chez l’homme ne suggèrent aucune induction des principaux cytochromes P450 inductibles, 1A, 2C8 / 9 et 3A4. Des études in vitro n’ont montré aucune inhibition d’un sous-type de cytochrome P450. Les interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes, par exemple les contraceptifs oraux, la cyclosporine, les inhibiteurs des canaux calciques et les inhibiteurs de la HMGCoA réductase, ne sont pas attendues.

L’administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) entraînerait une augmentation de trois fois de l’ASC de la pioglitazone. Comme il y a un risque d’augmentation des événements indésirables liés à la dose, une diminution de la dose de pioglitazone peut être nécessaire lorsque le gemfibrozil est administré de façon concomitante. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4) . L’administration concomitante de pioglitazone et de rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8) entraînerait une diminution de 54% de l’ASC de la pioglitazone. La dose de pioglitazone peut devoir être augmentée lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données humaines suffisantes pour déterminer l’innocuité de la pioglitazone pendant la grossesse. La restriction de la croissance fœtale était apparente dans les études chez l’animal avec la pioglitazone. Cela était attribuable à l’action de la pioglitazone sur la diminution de l’hyperinsulinémie maternelle et à l’augmentation de la résistance à l’insuline survenant pendant la grossesse, réduisant ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale. La pertinence d’un tel mécanisme chez l’homme n’est pas claire et la pioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Il a été démontré que la pioglitazone est présente dans le lait des rates en lactation. On ne sait pas si la pioglitazone est sécrétée dans le lait maternel. Par conséquent, la pioglitazone ne doit pas être administrée aux femmes qui allaitent.

La fertilité

Dans les études de fertilité animale, il n’y avait aucun effet sur la copulation, l’imprégnation ou l’indice de fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La pioglitazone n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients qui souffrent de troubles visuels doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés en excès (> 0,5%) du placebo et plus qu’un cas isolé chez les patients recevant la pioglitazone dans les études en double aveugle sont listés ci-dessous comme terme privilégié MedDRA par classe de systèmes d’organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥1 / 10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100); rare (≥ 1/10000 à <1/1000); très rare (<1/10000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Réaction indésirable

Fréquence des effets indésirables de la pioglitazone par traitement

Monothérapie

Combinaison

avec la metformine

avec sulfonylurée

avec metformine et sulfonylurée

avec de l’insuline

Infections et infestations

infection des voies respiratoires supérieures

commun

commun

commun

commun

commun

bronchite

commun

sinusite

rare

rare

rare

rare

rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

anémie

commun

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité et réactions allergiques 1

pas connu

pas connu

pas connu

pas connu

pas connu

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypo-glycémie

rare

très commun

commun

appétit augmenté

rare

Troubles du système nerveux

hypoesthésie

commun

commun

commun

commun

commun

mal de tête

commun

rare

vertiges

commun

insomnie

rare

rare

rare

rare

rare

Troubles oculaires

perturbation visuelle 2

commun

commun

rare

l’œdème maculaire 3

pas connu

pas connu

pas connu

pas connu

pas connu

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

rare

Troubles cardiaques

insuffisance cardiaque 4

commun

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

cancer de la vessie

rare

rare

rare

rare

rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dyspnée

commun

Problèmes gastro-intestinaux

flatulence

rare

commun

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

transpiration

rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

fracture osseuse 5

commun

commun

commun

commun

commun

arthralgie

commun

commun

commun

mal au dos

commun

Troubles rénaux et urinaires

hématurie

commun

glycosurie

rare

protéinurie

rare

Système reproducteur et troubles mammaires

dysfonction érectile

commun

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

œdème

très commun

fatigue

rare

Enquêtes

poids augmenté 6

commun

commun

commun

commun

commun

augmentation de la créatine phospho-kinase dans le sang

commun

augmentation de la déhydro-genase lactique

rare

alanine aminotransférase augmentée 7

pas connu

pas connu

pas connu

pas connu

pas connu

1 Des cas de réactions d’hypersensibilité ont été rapportés chez des patients traités par la pioglitazone. Ces réactions comprennent l’anaphylaxie, l’angioedème et l’urticaire.

Des troubles visuels ont été rapportés principalement au début du traitement et sont liés à des changements de la glycémie dus à une altération temporaire de la turgescence et de l’indice de réfraction du cristallin, comme cela a été observé avec d’autres traitements hypoglycémiques.

3 Des œdèmes ont été rapportés chez 6 à 9% des patients traités par la pioglitazone pendant un an dans des essais cliniques contrôlés. Les taux d’œdème pour les groupes de comparaison (sulfonylurée, metformine) étaient de 2 à 5%. Les rapports d’œdème étaient généralement légers à modérés et n’exigeaient généralement pas l’arrêt du traitement.

4 Dans les essais cliniques contrôlés, l’incidence des notifications d’insuffisance cardiaque avec le traitement par pioglitazone était la même que dans les groupes traités par placebo, metformine et sulfamide hypoglycémiant, mais a été augmentée en association avec l’insuline. Dans une étude sur les résultats de patients atteints d’une maladie macrovasculaire majeure préexistante, l’incidence de l’insuffisance cardiaque grave était de 1,6% plus élevée avec la pioglitazone qu’avec le placebo, lorsqu’elle était associée à un traitement incluant l’insuline. Cependant, cela n’a pas conduit à une augmentation de la mortalité dans cette étude. L’insuffisance cardiaque a été rarement rapportée avec l’utilisation commerciale de la pioglitazone, mais plus fréquemment lorsque la pioglitazone était utilisée en association avec l’insuline ou chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.

5 Une analyse groupée a été menée sur les effets indésirables de fractures osseuses provenant d’essais cliniques randomisés, contrôlés par comparateur, en double aveugle chez plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et 7400 dans les groupes traités par comparateur jusqu’à 3,5 ans. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes prenant de la pioglitazone (2,6%) par rapport au comparateur (1,7%). Aucune augmentation des taux de fractures n’a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) par rapport au comparateur (1,5%).

Dans l’étude PROactive de 3,5 ans, 44/870 (5,1%) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures comparativement à 23/905 (2,5%) des patientes traitées avec un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n’a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) par rapport au comparateur (2,1%). Après la commercialisation, des fractures osseuses ont été rapportées chez des patients masculins et féminins (voir rubrique 4.4).

Dans les essais comparatifs avec comparateur actif, l’augmentation de poids moyenne avec la pioglitazone administrée en monothérapie était de 2 à 3 kg sur un an. Ceci est similaire à celui observé dans un groupe de comparaison actif de sulfonylurée. Dans des essais en association, la pioglitazone ajoutée à la metformine a entraîné une augmentation moyenne du poids sur une année de 1,5 kg et une sulfonylurée de 2,8 kg. Dans les groupes de comparaison, l’addition de sulfonylurée à la metformine a entraîné un gain pondéral moyen de 1,3 kg et l’ajout de metformine à une sulfonylurée, une perte de poids moyenne de 1,0 kg.

Au cours des essais cliniques avec la pioglitazone, l’incidence d’élévations de l’ALT supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale était égale au placebo, mais inférieure à celle observée dans les groupes de comparaison metformine ou sulfamide hypoglycémiant. Les niveaux moyens d’enzymes hépatiques ont diminué avec le traitement par la pioglitazone. De rares cas d’enzymes hépatiques élevées et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été observés après la commercialisation. Bien que dans de très rares cas, des issues fatales aient été rapportées, le lien de causalité n’a pas été établi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques, les patients ont pris de la pioglitazone à une dose supérieure à la dose maximale recommandée de 45 mg par jour. La dose maximale déclarée de 120 mg / jour pendant quatre jours, puis 180 mg / jour pendant sept jours n’a été associée à aucun symptôme.

L’hypoglycémie peut survenir en association avec des sulfonylurées ou de l’insuline. Des mesures de soutien symptomatiques et générales doivent être prises en cas de surdosage.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments utilisés dans le diabète, médicaments hypoglycémiants, excl. les insulines; Code ATC: A10 BG 03.

Les effets de la pioglitazone peuvent être médiés par une réduction de la résistance à l’insuline. La pioglitazone semble agir via l’activation de récepteurs nucléaires spécifiques (peroxisome proliferator activated receptor gamma) entraînant une augmentation de la sensibilité à l’insuline des cellules musculaires du foie, de la graisse et du squelette chez les animaux. Il a été démontré que le traitement par la pioglitazone réduit la production de glucose hépatique et augmente l’élimination périphérique du glucose en cas de résistance à l’insuline.

Le contrôle glycémique à jeun et postprandial est amélioré chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Le contrôle glycémique amélioré est associé à une réduction des concentrations d’insuline plasmatique à jeun et postprandiale. Un essai clinique de pioglitazone contre gliclazide en monothérapie a été prolongé à deux ans afin d’évaluer le délai d’échec du traitement (défini comme l’apparition de l’HbA 1c ≥ 8,0% après les six premiers mois de traitement). L’analyse de Kaplan-Meier a montré que l’échec du traitement était plus court chez les patients traités par le gliclazide que chez ceux traités par la pioglitazone. À deux ans, le contrôle glycémique (défini comme HbA 1c <8,0%) a été maintenu chez 69% des patients traités par la pioglitazone, contre 50% des patients sous gliclazide. Dans une étude de deux ans sur la polythérapie comparant la pioglitazone au gliclazide lors de son ajout à la metformine, le contrôle glycémique mesuré en tant que variation moyenne de l’HbA 1c par rapport aux valeurs initiales était similaire entre les groupes de traitement après un an. Le taux de détérioration de l’HbA 1c au cours de la deuxième année était moindre avec la pioglitazone qu’avec le gliclazide.

Dans un essai contrôlé par placebo, des patients avec un contrôle glycémique insuffisant malgré une période d’optimisation de l’insuline de trois mois ont été randomisés en pioglitazone ou en placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone avaient une réduction moyenne de l’HbA 1c de 0,45% par rapport à ceux qui continuaient avec l’insuline seule, et une réduction de la dose d’insuline dans le groupe traité par la pioglitazone.

L’analyse HOMA montre que la pioglitazone améliore la fonction des cellules bêta ainsi que l’augmentation de la sensibilité à l’insuline. Des études cliniques de deux ans ont montré le maintien de cet effet.

Dans les essais cliniques d’un an, la pioglitazone a systématiquement entraîné une réduction statistiquement significative du rapport albumine / créatinine par rapport au départ.

L’effet de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) a été étudié dans un petit essai de 18 semaines chez des diabétiques de type 2. La pioglitazone était associée à un gain de poids significatif. La graisse viscérale était significativement diminuée, alors qu’il y avait une augmentation de la masse graisseuse extra-abdominale. Des changements similaires dans la distribution des graisses sur la pioglitazone ont été accompagnés d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline. Dans la plupart des essais cliniques, des triglycérides plasmatiques totaux et des acides gras libres réduits et des taux accrus de cholestérol HDL ont été observés comparativement au placebo, avec des augmentations faibles, mais non cliniquement significatives, des taux de LDL-cholestérol.

Dans les essais cliniques d’une durée allant jusqu’à deux ans, la pioglitazone a réduit les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres, ainsi que les taux de cholestérol HDL, comparativement au placebo, à la metformine ou au gliclazide. La pioglitazone n’a pas provoqué d’augmentation statistiquement significative du taux de cholestérol LDL par rapport au placebo, alors que des réductions ont été observées avec la metformine et le gliclazide. Dans une étude de 20 semaines, en plus de réduire les triglycérides à jeun, la pioglitazone a réduit l’hypertriglycéridémie postprandiale par un effet à la fois sur les triglycérides absorbés et synthétisés par voie hépatique. Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et étaient statistiquement significatifs différents du glibenclamide.

Dans PROactive, une étude sur les résultats cardiovasculaires, 5238 patients atteints de diabète sucré de type 2 et d’une maladie macrovasculaire majeure préexistante ont été randomisés en pioglitazone ou en placebo en plus des traitements antidiabétiques et cardiovasculaires existants, pendant une période allant jusqu’à 3,5 ans. La population étudiée avait un âge moyen de 62 ans; la durée moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients recevaient de l’insuline en association avec la metformine et / ou un sulfamide hypoglycémiant. Pour être éligibles les patients devaient avoir eu un ou plusieurs des éléments suivants: infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention cardiaque percutanée ou pontage aorto-coronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronarienne ou maladie artérielle obstructive périphérique. Près de la moitié des patients avaient déjà eu un infarctus du myocarde et environ 20% avaient eu un accident vasculaire cérébral. Environ la moitié de la population étudiée avait au moins deux des critères d’entrée dans l’histoire cardiovasculaire. Presque tous les sujets (95%) recevaient des médicaments cardiovasculaires (bêta-bloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’angiotensine II, inhibiteurs calciques, nitrates, diurétiques, aspirine, statines, fibrates).

Bien que l’étude ait échoué en ce qui concerne son critère principal, composé de mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral, syndrome coronarien aigu, amputation majeure des jambes, revascularisation coronaire et revascularisation des jambes, les résultats suggèrent préoccupations cardiovasculaires à long terme concernant l’utilisation de la pioglitazone. Cependant, les incidences d’œdème, de prise de poids et d’insuffisance cardiaque ont augmenté. Aucune augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque n’a été observée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales de pioglitazone inchangée sont habituellement atteintes 2 heures après l’administration. Des augmentations proportionnelles de la concentration plasmatique ont été observées pour des doses comprises entre 2 et 60 mg. L’état d’équilibre est atteint après 4-7 jours de dosage. L’administration répétée n’entraîne pas l’accumulation du composé ou des métabolites. L’absorption n’est pas influencée par l’apport alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.

Distribution:

Le volume de distribution estimé chez l’homme est de 0,25 l / kg.

La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99%).

Biotransformation:

La pioglitazone subit un métabolisme hépatique étendu par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques. Ceci est principalement via le cytochrome P450 2C8 bien que d’autres isoformes puissent être impliquées dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). Lorsque l’activité, les concentrations et la liaison aux protéines sont prises en compte, la pioglitazone et le métabolite M-III contribuent également à l’efficacité. Sur cette base, la contribution de M-IV à l’efficacité est environ le triple de celle de la pioglitazone, tandis que l’efficacité relative de M-II est minime.

Des études in vitro n’ont montré aucune preuve que la pioglitazone inhibe un sous-type de cytochrome P450. Il n’y a pas d’induction des principales isoenzymes P450 inductibles 1A, 2C8 / 9 et 3A4 chez l’homme.

Des études d’interaction ont montré que la pioglitazone n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. L’administration concomitante de pioglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8) augmente ou diminue, respectivement, la concentration plasmatique de la pioglitazone (voir rubrique 4.5).

Élimination:

Après l’administration orale de pioglitazone radiomarquée à l’homme, le marqueur récupéré était principalement dans les fèces (55%) et une quantité moindre dans l’urine (45%). Chez les animaux, seule une petite quantité de pioglitazone inchangée peut être détectée dans l’urine ou les fèces. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l’homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour l’ensemble des métabolites actifs.

Personnes âgées

La pharmacocinétique à l’état d’équilibre est similaire chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.

Patients atteints d’insuffisance rénale:

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont inférieures à celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la substance mère est similaire. Ainsi, la concentration de pioglitazone libre (non liée) est inchangée.

Patients atteints d’insuffisance hépatique:

La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais avec un volume de distribution accru. La clairance intrinsèque est donc réduite, associée à une fraction non liée plus élevée de pioglitazone.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicologie, l’expansion du volume plasmatique avec hémodilution, l’anémie et l’hypertrophie cardiaque excentrique réversible étaient toujours apparentes après l’administration répétée de souris, de rats, de chiens et de singes. De plus, des dépôts graisseux accrus et une infiltration ont été observés. Ces résultats ont été observés dans toutes les espèces à des concentrations plasmatiques ≤4 fois l’exposition clinique. La restriction de la croissance fœtale était apparente dans les études chez l’animal avec la pioglitazone. Cela était attribuable à l’action de la pioglitazone sur la diminution de l’hyperinsulinémie maternelle et à l’augmentation de la résistance à l’insuline survenant pendant la grossesse, réduisant ainsi la disponibilité des substrats métaboliques pour la croissance fœtale.

La pioglitazone était dépourvue de potentiel génotoxique dans une batterie complète de tests de génotoxicité in vivo et in vitro . Une incidence accrue d’hyperplasie (mâles et femelles) et de tumeurs (mâles) de l’épithélium urinaire de la vessie était apparente chez des rats traités par la pioglitazone pendant une période allant jusqu’à 2 ans.

La formation et la présence de calculs urinaires accompagnés d’une irritation et d’une hyperplasie ont été postulées comme base mécanistique de la réponse tumorigène observée chez le rat mâle. Une étude mécaniste de 24 mois chez des rats mâles a démontré que l’administration de pioglitazone entraînait une augmentation de l’incidence des changements hyperplasiques dans la vessie. L’acidification alimentaire a diminué significativement mais n’a pas aboli l’incidence des tumeurs. La présence de microcristaux a exacerbé la réponse hyperplasique mais n’a pas été considérée comme la principale cause des changements hyperplasiques. La pertinence chez l’homme des découvertes tumorigènes chez le rat mâle ne peut être exclue.

Il n’y avait pas de réponse tumorigène chez les souris des deux sexes. L’hyperplasie de la vessie n’a pas été observée chez les chiens ou les singes traités par la pioglitazone pendant une période allant jusqu’à 12 mois.

Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familiale (FAP), le traitement avec deux autres thiazolidinediones a augmenté la multiplicité tumorale dans le côlon. La pertinence de cette découverte est inconnue.

Évaluation des risques pour l’environnement: aucun impact sur l’environnement n’est attendu de l’utilisation clinique de la pioglitazone.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté,

L’hydroxypropylcellulose,

Carmellose calcique,

Stéarate de magnésium,

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister Al / Al: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 182, 196 comprimés

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Limited

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR.

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/1284

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

14/10/2011

10. Date de révision du texte

07/09/2016