Comprimés de mononitrate d’isosorbide 40mg


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1. Nom du médicament

Comprimés de mononitrate d’isosorbide 40mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 40 mg de mononitrate d’isosorbide.

Excipient à effet notoire: 10 mg de lactose monohydraté / comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Comprimés de mononitrate d’ isosorbide 40mg:

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, plat, à bords biseautés, non enduit, portant l’inscription «AT» d’un côté et la ligne de rupture de l’autre. Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement prophylactique de l’angine de poitrine.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose habituelle de mononitrate d’isosorbide est de 1 comprimé de mononitrate d’isosorbide 40 mg pris asymétriquement (pour permettre une période de nitrate basse) 2 à 3 fois par jour.

La posologie peut être augmentée à 120 mg par jour.

Le régime posologique doit être conçu en fonction de la réponse clinique du patient.

La dose efficace la plus faible doit être utilisée.

Chez les patients prenant du mononitrate d’isosorbide deux fois par jour, la deuxième dose doit être prise 8 heures après la première dose. Si la dose est de trois fois par jour, prenez-en une toutes les 6 heures. Ceci fournit une période sans nitrate de 6 à 8 heures.

La dose maximale est de 3 comprimés d’isosorbide mononitrate 40 mg par jour.

Afin d’éviter un effet indésirable initial possible, il peut être approprié d’initier un traitement avec la dose la plus faible possible et d’augmenter lentement jusqu’à la dose requise.

Pour éviter la tolérance, il est recommandé de maintenir le dosage le plus bas possible et d’assurer un intervalle suffisamment long sans nitrate pour rétablir la sensibilité (première dose le matin et dernière dose tard dans l’après-midi, par exemple à 8 heures et 15 heures). pm).

La durée d’application est décidée par le médecin traitant.

Le traitement avec le mononitrate d’isosorbide, comme avec tout autre nitrate, ne doit pas être arrêté brusquement. Le dosage et la fréquence doivent être progressivement réduits (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Il n’y a aucune preuve suggérant qu’un ajustement de la dose est nécessaire chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

Il n’y a pas encore de données sur la sécurité et l’efficacité du mononitrate d’isosorbide chez les enfants.

Pour l’administration orale.

Méthode d’administration

Le comprimé doit être avalé entier, pris après les repas. Il devrait être décongelé avec peu de liquide.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au mononitrate d’isosorbide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le mononitrate d’isosorbide ne doit pas être utilisé en cas d’infarctus aigu du myocarde avec faible pression de remplissage, insuffisance circulatoire aiguë (choc, collapsus vasculaire) ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive (HOCM), péricardite constrictive, pression de remplissage cardiaque faible, sténose valvulaire aortique / mitrale et maladies associée à une pression intra-crânienne élevée, par exemple suite à un traumatisme crânien et comprenant une hémorragie cérébrale.

Le mononitrate d’isosorbide ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une anémie sévère, une hypotension sévère, un glaucome à angle fermé ou une hypovolémie sévère.

Il a été démontré que les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (p. Ex. Sildénafil, tadalafil et vardénafil) potentialisent les effets hypotenseurs des nitrates, et leur administration concomitante avec des donneurs de nitrates ou d’oxyde nitrique est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le mononitrate d’isosorbide peut provoquer une hypotension orthostatique et une syncope chez certains patients. Une hypotension orthostatique sévère accompagnée d’étourdissements et de vertiges est fréquemment observée après la consommation d’alcool.

La dilatation vasculaire peut précipiter la mise en commun veineuse avec diminution du retour au cœur, hypotension et tachycardie réflexe. Par conséquent, les nitrates oraux ne doivent pas être utilisés par les patients sensibles aux effets de l’hypotension, tels que ceux qui présentent une hypotension préexistante, un choc, un collapsus vasculaire ou une maladie cérébrovasculaire significative, une anémie ou une hypothyroïdie importante. Le mononitrate d’isosorbide doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde, par exemple une insuffisance myocardique aiguë, une insuffisance ventriculaire gauche (insuffisance ventriculaire gauche) ou un dysfonctionnement orthostatique. La réduction de la pression artérielle systolique en dessous de 90mmHg doit être évitée.

Il doit également être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’hypothermie, de malnutrition et de graves troubles hépatiques ou rénaux. Pour la même raison, les nitrates oraux doivent également être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d’angine due à d’autres causes, ou d’états hyperdynamiques préexistants (volume sanguin circulatoire anormalement élevé).

Les symptômes d’un collapsus circulatoire peuvent survenir après la première dose, en particulier chez les patients ayant une circulation labile.

L’hypotension induite par les nitrates peut s’accompagner d’une bradycardie paradoxale et d’une angine accrue.

Puisque les nitrates oraux provoquent une dilatation veineuse, ils ne devraient pas être utilisés chez les patients présentant une augmentation de la pression intracrânienne. (Avec une administration intraveineuse élevée de glycéroltrinitrate, une augmentation supplémentaire de la pression a été observée)

Les comprimés d’isosorbide mononitrate contiennent du lactose et, par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

En cas d’attaque d’angine aiguë, un traitement sublingual comme un spray ou un comprimé GTN doit être utilisé à la place du mononitrate d’isosorbide. Le début de l’action du mononitrate d’isosorbide n’est pas suffisamment rapide pour être utile pour traiter une crise angineuse aiguë.

Le développement de la tolérance et de la tolérance croisée à d’autres nitrates a été décrit. Une administration continue de doses élevées doit être évitée. La dose efficace la plus faible doit être utilisée.

Le traitement par le mononitrate d’isosorbide, comme tout autre nitrate, ne doit pas être interrompu soudainement. La dose et la fréquence doivent être progressivement diminuées. (Voir la section 4.2)

Chez les patients présentant une diminution du temps de transit gastro-intestinal, une diminution de la libération de l’ingrédient actif peut survenir.

Les patients qui suivent un traitement d’entretien au mononitrate d’isosorbide doivent être informés qu’ils ne doivent pas utiliser de produits contenant des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p. Ex. Sildénafil, tadalafil, vardénafil).

Le traitement par mononitrate d’isosorbide ne doit pas être interrompu pour prendre des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p. Ex. Sildénafil, tadalafil, vardénafil), car le risque d’induire une crise d’angine de poitrine pourrait augmenter (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’effet antihypertensif du mononitrate d’isosorbide augmentera lorsqu’il est utilisé de façon concomitante avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, qui sont utilisés dans la dysfonction érectile. Cela peut entraîner des complications vasculaires potentiellement mortelles. Les patients traités par le mononitrate d’isosorbide ne doivent pas utiliser d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (p. Ex. Sildénafil, tadalafil, vardénafil) (section 4.3).

L’administration concomitante de médicaments ayant une action antihypertensive, par exemple bêta-bloquants, antagonistes du calcium, vasodilatateurs (y compris les neuroleptiques et les antidépresseurs tricycliques), alprostadil, aldesleukine, antihypertenseurs, diurétiques, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et / ou alcool peut potentialiser l’effet hypotenseur de l’isosorbide mononitrate. Cela peut également se produire avec le buse des neuroleptiques et antidépresseurs tricycliques.

Des rapports suggèrent que l’utilisation concomitante de mononitrate d’isosorbide augmente les taux sanguins de dihydroergotamine et que l’effet hypertenseur est potentialisé.

La saproptérine (tétrahydrobioptérine, BH4) est un cofacteur de l’oxyde nitrique synthétase. La prudence est recommandée lors de l’utilisation concomitante de médicaments contenant de la saproptérine et de tous les agents causant la vasodilatation en influençant le métabolisme ou l’action du monoxyde d’azote, y compris les donneurs de NO classiques (par exemple trinitrate de glycéryle, dinitrate d’isosorbide, isosorbide 5-mononitrate (5-ISMN) et autres).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’interaction avec les aliments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement:

Grossesse

Les données sur l’utilisation du mononitrate d’isosorbide pendant la grossesse sont insuffisantes pour pouvoir évaluer l’effet nocif possible. Des données limitées provenant d’études chez l’animal n’indiquent aucun effet indésirable sur la grossesse ou l’enfant à naître. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du mononitrate d’isosorbide pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Des données indiquent que les nitrates sont excrétés dans le lait maternel et peuvent provoquer une méthémoglobinémie chez les nourrissons. Il n’y a pas de données sur le passage du mononitrate d’isosorbide dans le lait maternel, mais une certaine excrétion semble probable. Les effets de cette exposition sur un nourrisson sont inconnus. Par mesure de précaution, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le mononitrate d’isosorbide.

La fertilité

Les données chez l’animal ne suggèrent pas d’effet du traitement du mononitrate d’isosorbide sur la fertilité masculine et féminine. Les données humaines manquent.

Par conséquent, l’isosorbide monohydraté ne doit être utilisé que pendant la grossesse et pendant l’allaitement si, de l’avis du médecin, les avantages possibles du traitement l’emportent sur les risques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le mononitrate d’isosorbide peut occasionnellement déclencher une chute de la tension artérielle pouvant causer des étourdissements. Des étourdissements, de la fatigue ou une vision floue peuvent survenir au début du traitement ou en augmentant les doses. Si affecté, ne pas conduire ou faire fonctionner des machines. Cet effet peut être augmenté par l’alcool.

4.8 Effets indésirables

La plupart des effets indésirables sont pharmacologiques et dépendent de la dose. La céphalée survient chez environ 25% des patients au début du traitement et peut être attribuée à l’effet vasodilatateur de la préparation; le mal de tête disparaît habituellement en une semaine environ. Une hypotension (avec vertiges et nausées) a été rapportée, mais elle disparaît avec la poursuite du traitement.

Les fréquences des événements indésirables sont classées selon les critères suivants:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000),

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

System Organ Class

La fréquence

Événement indésirable

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

Vertiges, (y compris vertiges posturaux), Somnolence

Rare

Syncope

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Asthénie

Troubles vasculaires

Commun

Hypotension orthostatique, hypotension

Rare

Effondrement circulatoire avec aggravation des symptômes de l’angine de poitrine (parfois accompagnée d’une bradyarythmie et d’une syncope);

Hypoxémie transitoire avec hypoxie myocardique chez les patients atteints de maladie coronarienne.

Troubles cardiaques:

Commun

Tachycardie

Rare

Angine de poitrine aggravée

Pas connu

Bradycardie paroxystique

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Nausées, vomissements, diarrhée

Très rare

Dyspepsie (brûlure d’estomac) *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Réactions cutanées allergiques (ex: éruption cutanée, prurit), rinçage

Pas connu

Dermatite exfoliative, bouffées congestives, réactions cutanées allergiques **

* Très probablement en raison d’une relaxation du sphincter induite par les nitrates

** Parfois grave

La fréquence des maux de tête peut être réduite en commençant le traitement par 30 mg pendant les 2 à 4 premiers jours et en augmentant progressivement la dose au besoin. Une chute de la tension artérielle peut entraîner une tachycardie réflexe, des vertiges et des évanouissements.

Des réponses hypotensives sévères ont été rapportées pour les nitrates organiques et comprennent des nausées, des vomissements, de l’agitation, de la pâleur et une transpiration excessive.

Pendant le traitement par le mononitrate d’isosorbide, une hypoxémie temporaire peut survenir en raison d’une redistribution relative du flux sanguin dans les zones alvéolaires hypoventilées. Cela peut entraîner une hypoxie myocardique chez les patients atteints de coronaropathie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Internet du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Expérience animale:

Chez les rats et les souris, une létalité significative à des doses orales de 1965 mg / kg et 2581 mg / kg, respectivement, a été observée.

Expérience humaine:

Signes et symptômes :

– Mal de tête

– Hypotension (chute de la pression artérielle ≤ 90 mmHg

– Pâleur

– La nausée

– Vomissements

– Transpiration

– Impulsion faible

– Tachycardie

– Étourdissement de la position debout

– La faiblesse

– Vertiges

– Anxiété

– Peau chaude et rouge

– Vision floue

– syncope

– La diarrhée.

Une augmentation de la pression intracrânienne avec confusion et déficit neurologique se produit rarement. À très haute dose, la pression intracrânienne peut être augmentée. Cela peut conduire à des symptômes cérébraux. La méthémoglobinémie (cyanose, hypoxémie, agitation, dépression respiratoire, convulsions, arythmies cardiaques, insuffisance circulatoire, augmentation de la pression intracrânienne) survient rarement.

Une méthémoglobinémie a été rapportée chez des patients recevant d’autres nitrates organiques. Au cours de la biotransformation du mononitrate d’isosorbide, des ions nitrite sont libérés, ce qui peut induire une méthémoglobinémie et une cyanose avec tachypnée subséquente, anxiété, perte de conscience et arrêt cardiaque. Il ne peut être exclu qu’un surdosage en mononitrate d’isosorbide puisse provoquer cette réaction indésirable.

Traitement

Les traitements suivants sont destinés uniquement à titre indicatif et sont à la discrétion du médecin traitant.

Procédure générale:

• Cessez d’utiliser le mononitrate d’isosorbide.

• Envisager un traitement réduisant l’absorption (administration de charbon activé) et en cas de suspicion d’intoxication sévère, envisager de rincer l’estomac (si possible dans l’heure suivant l’ingestion).

• Procédure générale en cas d’incident d’hypotension artérielle liée aux nitrates:

– Mettre le patient en position horizontale avec les jambes vers le haut et baisser la tête.

– Donner de l’oxygène.

– Augmenter le volume plasmatique (liquides IV)

– Traitement spécifique du choc (admission du patient dans l’unité de soins intensifs).

Procédure spéciale:

• Augmenter la tension artérielle si la tension artérielle est très basse.

• Traitement de la méthémoglobinémie

– Thérapie de réduction de choix avec de la vitamine C, du bleu de méthylène ou du bleu de toluidine

– Administrer de l’oxygène (si nécessaire)

– Initier la ventilation artificielle

– Hémodialyse (si nécessaire)

• Mesures de réanimation

En cas d’hypotension persistante

• Administration de norépinéphrine HCl ou de dopamine.

Traitement pour la méthémoglobinémie

• Administration de l’antidote:

– bleu de méthylène: jusqu’à 50 ml d’une solution à 1% iv;

– vitamine C: 1 g po ou sous forme de sel de sodium iv;

– bleu de toluidine: initialement 2 – 4 mg / kg de poids corporel strictement iv; si nécessaire, répété plusieurs fois avec un décalage d’une heure avec 2 mg / kg de poids corporel.

• Si nécessaire, appliquer la respiration artificielle.

• En cas de méthémoglobinémie sévère réfractaire (metHEB> 70%), envisager une hémodialyse, une transfusion d’échange.

En cas de signes de l’arrêt respiratoire et circulatoire, commencez la réanimation immédiatement.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: VASODILATEURS UTILISÉS DANS LES MALADIES CARDIAQUES; Code ATC des nitrates organiques: C01DA14

Le mononitrate d’isosorbide est un nitrate organique qui, comme les autres nitrates cardioactifs, est un vasodilatateur. Il produit une diminution des pressions ventriculaires ventriculaires gauche et droite dans une plus grande mesure que la diminution de la pression artérielle systémique, réduisant ainsi la postcharge et surtout la précharge du cœur. Cette préparation est une forme à libération prolongée de mononitrate d’isosorbide, un métabolite actif de l’isosorbide dinitrate. Les composés nitrés provoquent une relaxation dose-dépendante du muscle lisse. L’effet thérapeutique dépend de la dose et de la sensibilité individuelle.

Le mononitrate d’isosorbide influence l’apport d’oxygène au myocarde ischémique en provoquant la redistribution du flux sanguin le long des canaux collatéraux et des régions épicardiques à endocardiques par dilatation sélective des gros vaisseaux épicardiques. Les faibles doses entraînent une dilatation des veines et une diminution du retour veineux précharge). Des doses élevées provoquent également une dilatation artérielle et une diminution de la résistance vasculaire (postcharge réduite). Le mononitrate d’isosorbide réduit la charge sur le cœur par dilatation veineuse et artérielle et peut avoir un effet vasodilatateur direct sur les artères coronaires. En réduisant la pression et le volume en fin de diastole, il abaisse la pression à l’intérieur du ventricule et améliore ainsi le flux sanguin sous-endocardique. L’effet net du mononitrate d’isosorbide est une charge réduite sur le cœur et une meilleure alimentation en oxygène du myocarde.

Le mononitrate d’isosorbide est destiné à être utilisé dans le traitement prophylactique de l’angine de poitrine.

Mécanisme d’action:

Comme tous les nitrates organiques, le mononitrate d’isosorbide agit comme donneur d’oxyde nitrique (NO). Le NO provoque une relaxation du muscle lisse vasculaire via la stimulation de la guanylyl cyclase et l’augmentation subséquente de la concentration de guanosine monophosphate cyclique intracellulaire (GMPc). Une protéine kinase cGMP-dépendante est ainsi stimulée, avec une altération résultante de la phosphorylation de diverses protéines dans la cellule musculaire lisse. Cela conduit finalement à la déphosphorylation de la chaîne légère de la myosine et à l’abaissement du tonus musculaire lisse.

Un traitement continu par des nitro-préparations est associé au développement de la tolérance. Pour cette raison, les comprimés doivent être pris une fois par jour afin d’obtenir un intervalle avec une faible concentration de nitrate.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le mononitrate d’isosorbide est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1 heure après l’administration par voie orale.

Après administration orale, la biodisponibilité du mononitrate d’isosorbide est de 100%. Il ne subit pas d’effet de premier passage.

Le mononitrate d’isosorbide est éliminé du plasma avec une demi-vie d’environ 5,1 heures. Il est métabolisé en isosorbide-5-MN-glucuronide, dont la demi-vie est d’environ 2,5 heures. Il est également excrété inchangé dans l’urine.

Après plusieurs doses orales, les concentrations plasmatiques sont conformes aux prévisions basées sur les paramètres cinétiques d’une dose unique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë:

Des études sur la toxicité aiguë chez des souris et des rats ayant des voies d’administration différentes indiquent une faible toxicité aiguë (DL50 orale d’environ 2 000 à 2 500 mg / kg de poids corporel).

Toxicité chronique:

Une toxicité à long terme a été testée chez des rats pendant 78 semaines et chez des chiens pendant 52 semaines. Les premières réactions toxiques sont survenues à des doses de 90 mg / kg (chien) et de 405 mg / kg (rat), respectivement. Ainsi, en tenant compte de la posologie recommandée de 20 à 30 mg / j chez l’homme, l’index thérapeutique peut être considéré comme élevé.

Études de reproduction

Ces études comprenaient une étude de fertilité et de reproduction sur deux générations chez le rat; études tératologiques chez le rat et le lapin; et une étude péri-postnatale chez le rat. Les doses utilisées étaient généralement élevées et produisaient des effets toxiques maternels à la dose la plus élevée. Aucun effet tératogène du mononitrate d’isosorbide n’a été observé.

Mutagénicité

Le mononitrate d’isosorbide a été testé dans différentes études in vitro et in vivo (test d’Ames, lymphocytes périphériques humains, moelle osseuse de rats et de hamsters, test V 79, test SCE) sur d’éventuels effets mutagènes. Comme tous les tests étaient négatifs, le risque mutagène chez les humains est considéré comme faible.

Cancérogénicité:

Ni les études de toxicité à long terme chez le rat et le chien, ni une étude de cancérogénicité spéciale réalisée chez des rats de plus de 125 semaines (mâles) et de 138 semaines (femelles), n’ont montré de propriétés néoplasiques du mononitrate d’isosorbide. Par conséquent, on peut conclure que le risque cancérogène chez les humains est faible.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (PH 102) (E460)

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Stéarate de magnésium (E470b)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

Stocker dans le récipient d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Al / PVC et Al / PVC-PVDC blister avec 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 200 ou 500 comprimés dans un carton.

Conditionnements: 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 200 ou 500 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319, chemin Pinner,

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0313

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

16/03/2011

10. Date de révision du texte

25/07/2014