Comprimés de komboglyze 2.5mg-1000mg


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1. Nom du médicament

Komboglyze 2,5 mg / 850 mg comprimés pelliculés

Komboglyze 2,5 mg / 1,000 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

2,5 mg / 850 mg:

Chaque comprimé contient 2,5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

2,5 mg / 1 000 mg:

Chaque comprimé contient 2,5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

2,5 mg / 850 mg:

Comprimés pelliculés, brun clair à brun, biconvexes, ronds, portant l’inscription «2.5 / 850» imprimée sur une face et «4246» imprimée sur l’autre face, à l’encre bleue.

2,5 mg / 1 000 mg:

Comprimés pelliculés de couleur jaune pâle à jaune clair, biconvexes, de forme ovale, portant l’inscription «2.5 / 1000» imprimée sur une face et «4247» imprimée sur l’autre face, à l’encre bleue.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Komboglyze est indiqué chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 comme complément au régime alimentaire et à l’exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie:

• chez les patients insuffisamment contrôlés par leur dose maximale tolérée de metformine seule

• en association avec d’autres médicaments pour le traitement du diabète, y compris l’insuline, chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données disponibles sur différentes combinaisons).

• chez les patients déjà traités par l’association de saxagliptine et de metformine en comprimés séparés.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes ayant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 mL / min)

Pour les patients insuffisamment contrôlés sur la dose maximale tolérée de metformine en monothérapie

Les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule doivent recevoir une dose de ce médicament équivalente à la dose quotidienne totale de saxagliptine 5 mg, dosée à 2,5 mg deux fois par jour, plus la dose de metformine déjà prise.

Pour les patients passant de comprimés séparés de saxagliptine et de metformine

Les patients qui prennent des comprimés distincts de saxagliptine et de metformine doivent recevoir les doses de saxagliptine et de metformine déjà prises.

Pour les patients insuffisamment contrôlés par une double association d’insuline et de metformine, ou pour les patients sous trithérapie associant l’insuline et la metformine et la saxagliptine en comprimés séparés

La dose de ce médicament doit être de 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 5 mg) et une dose de metformine similaire à la dose déjà prise. Lorsque ce médicament est utilisé en association avec l’insuline, une dose plus faible d’insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Pour les patients insuffisamment contrôlés par la bithérapie associant un sulfamide hypoglycémiant et la metformine, ou chez les patients ne prenant pas la triple association de saxagliptine, de metformine et d’un sulfamide hypoglycémiant pris séparément

La dose de ce médicament doit être de 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 5 mg) et une dose de metformine similaire à la dose déjà prise. Lorsque ce médicament est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Chez les patients insuffisamment contrôlés par la double association de dapagliflozine et de metformine, ou chez les patients ne prenant pas la triple association de saxagliptine, de metformine et de dapagliflozine, pris séparément

La dose de ce médicament doit être de 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 5 mg) et une dose de metformine similaire à la dose déjà prise.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFG 60-89 mL / min).

Un DFG devrait être évalué avant l’initiation du traitement avec des produits contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients présentant un risque accru de progression de l’insuffisance rénale et chez les personnes âgées, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois. La dose quotidienne maximale de metformine doit de préférence être divisée en deux ou trois doses quotidiennes. Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être examinés avant d’envisager l’instauration d’un traitement par Komboglyze chez les patients présentant un TFG <60 ml / min.

Si aucune force adéquate de Komboglyze n’est disponible, des monocomposants individuels doivent être utilisés à la place de l’association à dose fixe.

Tableau 1 Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale

GFR mL / min

Metformine

Saxagliptine

60-89

La dose quotidienne maximale est de 3000 mg.

La réduction de dose peut être considérée en rapport avec la fonction rénale déclinante.

La dose quotidienne totale maximale est de 5 mg.

45-59

La dose quotidienne maximale est de 2000 mg.

La dose initiale est au plus de la moitié de la dose maximale.

La dose quotidienne totale maximale est de 2,5 mg.

30-44

La dose quotidienne maximale est de 1000 mg.

La dose initiale est au plus de la moitié de la dose maximale.

La dose quotidienne totale maximale est de 2,5 mg.

<30

La metformine est contre-indiquée.

Saxagliptin est contre-indiqué.

Insuffisance hépatique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Comme la metformine et la saxagliptine sont excrétées par les reins, ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées. La surveillance de la fonction rénale est nécessaire pour prévenir l’acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les personnes âgées (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Komboglyze doit être pris deux fois par jour avec les repas afin de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou antécédents d’une réaction d’hypersensibilité grave, y compris réaction anaphylactique, choc anaphylactique et œdème de Quincke, à un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) (voir rubriques 4.4 et 4.8 )

– Tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique);

– Pré-coma diabétique;

– Insuffisance rénale sévère (DFG <30 mL / min) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2);

– Les conditions aiguës avec le potentiel de modifier la fonction rénale tels que:

– déshydratation,

– infection grave,

– choc;

– Maladie aiguë ou chronique pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telle que:

– une insuffisance cardiaque ou respiratoire,

– infarctus du myocarde récent,

– choc;

– Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.5);

– L’intoxication alcoolique aiguë, l’alcoolisme (voir rubrique 4.5);

– Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Komboglyze ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.

Pancréatite aiguë

L’utilisation d’inhibiteurs de la DPP4 a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë; douleur abdominale persistante et sévère. En cas de suspicion de pancréatite, ce médicament doit être arrêté. Si une pancréatite aiguë est confirmée, ce médicament ne doit pas être redémarré. La prudence devrait être exercée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Après la commercialisation de la saxagliptine, des effets indésirables spontanés de pancréatite aiguë ont été rapportés spontanément.

Acidose lactique

L’acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent à l’aggravation aiguë de la fonction rénale ou d’une maladie cardiorespiratoire ou d’une septicémie. L’accumulation de metformine se produit à l’aggravation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements, fièvre, chaleur, diminution de la consommation de liquides), Komboglyze doit être temporairement arrêté et un contact avec un professionnel de la santé est recommandé.

Les médicaments pouvant altérer de manière aiguë la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec précaution chez les patients traités par la metformine. Les autres facteurs de risque d’acidose lactique sont une consommation excessive d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toute pathologie associée à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et / ou les soignants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivies d’un coma. En cas de symptômes suspectés, le patient doit arrêter de prendre Komboglyze et consulter immédiatement un médecin. Les résultats de laboratoire de diagnostic sont une diminution du pH sanguin (<7,35), une augmentation des taux plasmatiques de lactate au-dessus de 5 mmol / L et une augmentation du fossé anionique et du rapport lactate / pyruvate.

Fonction rénale

Comme la metformine est excrétée par le rein, la fonction rénale doit être évaluée:

– Avant l’instauration du traitement et régulièrement par la suite (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2).

– Pour la fonction rénale avec des taux de GFR approchant l’insuffisance rénale modérée et chez les patients âgés, au moins 2 à 4 fois par an.

– Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, DFG 59 à 30 mL / min en l’absence d’autres conditions pouvant augmenter le risque d’acidose lactique, la dose est de 2,5 mg / 1000 mg ou 2,5 mg / 850 mg une fois par jour. Il n’est pas recommandé d’initier un traitement chez ces patients. Le traitement peut être poursuivi chez les patients bien informés avec une surveillance étroite.

– La metformine est contre-indiquée chez les patients dont le DFG est <30 mL / min et doit être temporairement arrêtée en présence de conditions qui altèrent la fonction rénale (voir rubrique 4.3).

La fonction rénale diminuée chez les patients âgés est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être prises dans les situations où la fonction rénale peut être altérée, par exemple au début d’un traitement antihypertenseur ou diurétique ou au début d’un traitement par AINS.

Chirurgie

Komboglyze doit être arrêté au moment de la chirurgie avec une anesthésie générale, rachidienne ou épidurale. Le traitement peut être repris au plus tôt 48 heures après la chirurgie ou la reprise de la nutrition par voie orale, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Administration d’agent de contraste iodé

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une néphropathie induite par un produit de contraste, entraînant une accumulation de metformine et un risque accru d’acidose lactique. Komboglyze doit être arrêté avant ou au moment de la procédure d’imagerie et ne doit pas être repris au moins 48 heures après, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Problèmes dermatologiques

Des lésions cutanées ulcéreuses et nécrotiques ont été rapportées dans les extrémités des singes dans des études de toxicologie non clinique de la saxagliptine (voir rubrique 5.3). Les lésions cutanées n’ont pas été observées avec une incidence accrue dans les essais cliniques. Des rapports post-marketing d’éruption cutanée ont été décrits dans la classe des inhibiteurs de la DPP4. Les éruptions cutanées sont également notées en tant qu’événement indésirable (AE) pour la saxagliptine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, conformément aux soins de routine du patient diabétique, il est recommandé de surveiller les troubles cutanés tels que les cloques, les ulcérations ou les éruptions cutanées.

Réactions d’hypersensibilité

Comme ce médicament contient de la saxagliptine, il ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4).

Au cours de l’expérience post-commercialisation, y compris les rapports spontanés et les essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation de la saxagliptine: réactions d’hypersensibilité graves, y compris réaction anaphylactique, choc anaphylactique et œdème angioneurotique. En cas de suspicion d’une réaction d’hypersensibilité grave à la saxagliptine, arrêter ce médicament, évaluer les autres causes potentielles de l’événement et instaurer un autre traitement contre le diabète (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Changement de l’état clinique des patients atteints de diabète de type 2 précédemment contrôlé

Comme ce médicament contient de la metformine, un patient diabétique de type 2 précédemment bien contrôlé par Komboglyze et qui développe des anomalies de laboratoire ou une maladie clinique (en particulier une maladie vague et mal définie) doit être rapidement évalué pour détecter une acidocétose ou une acidocétose. L’évaluation doit inclure les électrolytes sériques et les cétones, la glycémie et, si cela est indiqué, le pH sanguin, le taux de lactate, de pyruvate et de metformine. En cas d’acidose de l’une ou l’autre forme, ce médicament doit être arrêté immédiatement et d’autres mesures correctives appropriées doivent être prises.

Insuffisance cardiaque

Dans l’essai SAVOR, une légère augmentation du taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée chez les patients traités par saxagliptine par rapport au placebo, bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie (voir rubrique 5.1). La prudence est recommandée si ce médicament est utilisé chez des patients présentant des facteurs de risque connus d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tels que des antécédents d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de l’insuffisance cardiaque et signaler immédiatement ces symptômes.

Arthralgie

Des douleurs articulaires, qui peuvent être sévères, ont été rapportées après la commercialisation des inhibiteurs de la DPP4 (voir rubrique 4.8). Les patients ont éprouvé un soulagement des symptômes après l’arrêt du médicament et certains ont présenté une récurrence des symptômes avec la réintroduction du même ou d’un autre inhibiteur de la DPP4. L’apparition des symptômes après le début du traitement médicamenteux peut être rapide ou peut survenir après de plus longues périodes de traitement. Si un patient présente des douleurs articulaires sévères, la poursuite du traitement médicamenteux doit être évaluée individuellement.

Patients immunodéprimés

Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d’organe ou les patients diagnostiqués avec le syndrome d’immunodéficience humaine, n’ont pas été étudiés dans le programme clinique de saxagliptine. Par conséquent, le profil d’efficacité et de tolérance de la saxagliptine chez ces patients n’a pas été établi.

Utiliser avec des inducteurs puissants du CYP3A4

L’utilisation d’inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peut réduire l’effet hypoglycémiant de la saxagliptine (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie

L’insuline et les sulfonylurées sont connues pour provoquer une hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible d’insuline ou de sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’il est utilisé en association avec Komboglyze.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante de doses multiples de saxagliptine (2,5 mg deux fois par jour) et de metformine (1 000 mg deux fois par jour) n’a pas significativement modifié la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2.

Il n’y a eu aucune étude d’interaction formelle pour Komboglyze. Les énoncés suivants reflètent les informations disponibles sur les substances actives individuelles.

Saxagliptine

Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d’interactions cliniquement significatives avec les médicaments co-administrés est faible.

Le métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Dans des études in vitro , la saxagliptine et son métabolite principal n’ont inhibé ni CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4, ni CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4. Dans les études menées chez des sujets sains, ni la pharmacocinétique de la saxagliptine ni son principal métabolite n’ont été altérées de façon significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l’oméprazole, les antiacides ou la famotidine. De plus, la saxagliptine n’a pas significativement modifié la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, les composants actifs d’un contraceptif oral combiné (éthinylestradiol et norgestimate), le diltiazem ou le kétoconazole.

L’administration concomitante de saxagliptine et d’un inhibiteur modéré du diltiazem CYP3A4 / 5 a augmenté la Cmax et l’ASC de la saxagliptine respectivement de 63% et de 2,1 fois, et les valeurs correspondantes du métabolite actif ont diminué respectivement de 44% et 34% .

L’administration concomitante de saxagliptine avec l’inhibiteur puissant du CYP3A4 / 5 kétoconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la saxagliptine respectivement de 62% et de 2,5 fois, et les valeurs correspondantes du métabolite actif ont été diminuées respectivement de 95% et 88% .

L’administration concomitante de saxagliptine et de l’inducteur puissant de la rifampicine CYP3A4 / 5 a réduit la Cmax et l’ASC de la saxagliptine de 53% et de 76%, respectivement. L’exposition du métabolite actif et l’inhibition de l’activité de la DPP4 plasmatique sur un intervalle de dose n’ont pas été influencées par la rifampicine (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de saxagliptine et d’inducteurs du CYP3A4 / 5 autres que la rifampicine (tels que carbamazépine, dexaméthasone, phénobarbital et phénytoïne) n’a pas été étudiée et pourrait entraîner une diminution de la concentration plasmatique de saxagliptine et une augmentation de la concentration de son principal métabolite. Le contrôle glycémique doit être soigneusement évalué lorsque la saxagliptine est administrée en concomitance avec un puissant inducteur du CYP3A4.

Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits à base d’herbes médicinales et de la consommation d’alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n’ont pas été spécifiquement étudiés.

Metformine

Utilisation concomitante non recommandée

Les substances cationiques qui sont éliminées par la sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine en se disputant les systèmes de transport tubulaire rénaux communs. Une étude menée chez sept volontaires sains normaux a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l’exposition systémique à la metformine (AUC) de 50% et la C max de 81%. Par conséquent, une surveillance étroite du contrôle glycémique, un ajustement posologique dans la posologie recommandée et des modifications du traitement diabétique doivent être envisagés lorsque des médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale sont coadministrés.

De l’alcool

L’intoxication alcoolique est associée à un risque accru d’acidose lactique, en particulier en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique due à la prise de metformine par Komboglyze (voir rubrique 4.4). La consommation d’alcool et de médicaments contenant de l’alcool doit être évitée.

Produits de contraste iodés

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une néphropathie induite par un produit de contraste, entraînant une accumulation de metformine et un risque accru d’acidose lactique. Komboglyze doit être arrêté avant ou au moment de la procédure d’imagerie et ne doit pas être repris au moins 48 heures après, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Combinaison nécessitant des précautions d’utilisation

Les glucocorticoïdes (administrés par voie systémique et locale), les agonistes bêta-2 et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque. Le patient doit être informé et une surveillance plus fréquente de la glycémie doit être réalisée, en particulier au début du traitement par de tels médicaments. Si nécessaire, la dose du médicament anti-hyperglycémiant doit être ajustée pendant le traitement par l’autre médicament et après son arrêt.

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale et augmenter le risque d’acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l’anse. Lors du démarrage ou de l’utilisation de tels produits en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de Komboglyze ou de saxagliptine n’a pas été étudiée chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées de saxagliptine seule ou en association avec la metformine (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Une quantité limitée de données suggère que l’utilisation de la metformine chez les femmes enceintes n’est pas associée à un risque accru de malformations congénitales. Les études chez l’animal avec la metformine n’indiquent pas d’effets nocifs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si la patiente souhaite devenir enceinte ou si une grossesse survient, le traitement par ce médicament doit être arrêté et remplacé par un traitement par insuline dès que possible.

Allaitement maternel

Des études chez l’animal ont montré une excrétion de la saxagliptine et / ou de son métabolite et de la metformine dans le lait. On ne sait pas si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel, mais la metformine est excrétée dans le lait maternel en petites quantités. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).

La fertilité

L’effet de la saxagliptine sur la fertilité chez l’humain n’a pas été étudié. Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et femelles à des doses élevées produisant des signes évidents de toxicité (voir rubrique 5.3). Pour la metformine, les études sur les animaux n’ont pas montré de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La saxagliptine ou la metformine a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés dans des études sur la saxagliptine. En outre, les patients doivent être informés du risque d’hypoglycémie lorsque Komboglyze est utilisé en association avec d’autres médicaments antidiabétiques connus pour provoquer une hypoglycémie (par exemple l’insuline, les sulfonylurées).

4.8 Effets indésirables

Aucun essai clinique n’a été réalisé avec les comprimés de Komboglyze, cependant la bioéquivalence de Komboglyze avec la saxagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique 5.2).

Saxagliptine

Résumé du profil de sécurité

Il y avait 4 148 patients atteints de diabète de type 2, dont 3021 patients traités par saxagliptine, randomisés dans six études cliniques contrôlées et à double insu visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle de la glycémie. Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés et en double aveugle (y compris l’expérience développementale et post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités avec la saxagliptine.

Dans une analyse groupée, de 1 681 patients atteints de diabète de type 2, dont 882 traités par saxagliptine 5 mg, randomisés dans cinq études cliniques de sécurité et d’efficacité en double aveugle, contrôlées par placebo, visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle glycémique. des effets indésirables observés chez les patients traités par la saxagliptine à 5 mg était semblable à celui du placebo. L’arrêt du traitement en raison d’EI était plus élevé chez les patients ayant reçu 5 mg de saxagliptine par rapport au placebo (3,3% contre 1,8%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez ≥ 5% des patients traités par saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou rapportés chez ≥ 2% des patients traités par saxagliptine 5 mg et ≥ 1% plus fréquemment comparés au placebo sont présentés Tableau 2.

Les effets indésirables sont listés par classe d’organe systémique et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à 1/100), rares (≥ 1/10 000 à 1/1 000), ou très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 2 Fréquence des effets indésirables par classe de systèmes d’organes

Classe d’organe de système

Réaction indésirable

Fréquence des effets indésirables par traitement

Saxagliptine avec la metformine 1

Infections et infestations

Infection respiratoire supérieure

Commun

Infection urinaire

Commun

Gastro-entérite

Commun

Sinusite

Commun

Nasopharyngite

Commun 2

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissement

Commun

1 Comprend la saxagliptine en complément de la metformine et la combinaison initiale avec la metformine.

2 Seulement dans la thérapie de combinaison initiale.

Expérience post-marketing des essais cliniques et des rapports spontanés

Le tableau 3 montre des effets indésirables supplémentaires qui ont été rapportés après la commercialisation de la saxagliptine. Les fréquences sont basées sur l’expérience des essais cliniques.

Tableau 3 Fréquence des effets indésirables supplémentaires par classe de systèmes d’organes

Classe d’organe de système

Réaction indésirable

Fréquence des effets indésirables 1

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Commun

Pancréatite

Rare

Constipation

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité 2 (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Rare

Réactions anaphylactiques, y compris choc anaphylactique (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Œdème de Quincke (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Rare

Dermatite

Rare

Prurit

Rare

Rash 2

Commun

Urticaire

Rare

1 Les estimations de fréquence sont basées sur l’analyse groupée de la saxagliptine en monothérapie, de l’add-on sur la metformine et de la combinaison initiale avec la metformine, de l’adjonction de sulfonylurée et des études complémentaires sur les essais cliniques sur la thiazolidinedione.

2 Ces réactions ont également été identifiées dans les essais cliniques préalables à l’approbation, mais ne répondent pas aux critères du tableau 2.

Résultats de l’essai SAVOR

L’étude SAVOR a inclus 8240 patients traités par la saxagliptine à raison de 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8173 patients sous placebo. L’incidence globale des EI chez les patients traités par saxagliptine dans cet essai était similaire à celle du placebo (72,5% contre 72,2%, respectivement).

L’incidence des événements de pancréatite jugés était de 0,3% tant chez les patients traités par saxagliptine que chez les patients traités par placebo dans la population en intention de traiter.

L’incidence des réactions d’hypersensibilité a été de 1,1% tant chez les patients traités par saxagliptine que chez les patients traités par placebo.

L’incidence globale de l’hypoglycémie rapportée (enregistrée dans les journaux quotidiens des patients) était de 17,1% chez les sujets traités par saxagliptine et de 14,8% chez les patients traités par placebo. Le pourcentage de sujets ayant signalé des épisodes d’hypoglycémie majeure sous traitement (définis comme un événement ayant nécessité l’aide d’une autre personne) était plus élevé dans le groupe saxagliptine que dans le groupe placebo (2,1% et 1,6%, respectivement). Le risque accru d’hypoglycémie globale et d’hypoglycémie majeure observé dans le groupe traité par la saxagliptine est survenu principalement chez les sujets traités par SU au départ et non chez les sujets sous insuline ou en monothérapie par la metformine au départ. Le risque accru d’hypoglycémie globale et majeure a été principalement observé chez les sujets ayant un taux d’HbA1c <7% au départ.

Une diminution du nombre de lymphocytes a été rapportée chez 0,5% des patients traités par saxagliptine et chez 0,4% des patients traités par placebo.

L’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été plus fréquente dans le groupe saxagliptine (3,5%) que dans le groupe placebo (2,8%), avec une signification statistique nominale favorisant le placebo [RR = 1,27; IC 95% 1,07, 1,51); P = 0,007]. Voir aussi la section 5.1.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les EI, considérés par l’investigateur comme étant au moins possiblement liés au médicament et rapportés chez au moins deux autres patients traités par la saxagliptine à 5 mg par rapport au groupe témoin, sont décrits ci-dessous par schéma thérapeutique.

En monothérapie: vertiges (commun) et fatigue (commune).

En complément de la metformine: dyspepsie (commune) et myalgie (commune).

Comme association initiale avec la metformine: gastrite (commune), arthralgie * (rare), myalgie (rare) et dysfonction érectile (rare).

Comme adjuvant à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant: vertiges (commun), fatigue (commune) et flatulence (commune).

* Une arthralgie a également été rapportée lors de la surveillance post-commercialisation (voir rubrique 4.4).

Hypoglycémie

Les effets indésirables de l’hypoglycémie ont été fondés sur tous les rapports d’hypoglycémie; une mesure simultanée du glucose n’était pas requise. L’incidence de l’hypoglycémie rapportée pour la saxagliptine 5 mg par rapport au placebo administré en association avec la metformine était de 5,8% contre 5%. L’incidence des hypoglycémies signalées était de 3,4% chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement et recevant 5 mg de saxagliptine en plus de la metformine et 4,0% chez les patients traités par la metformine seule. En association avec l’insuline (avec ou sans metformine), l’incidence globale de l’hypoglycémie signalée était de 18,4% pour la saxagliptine à 5 mg et de 19,9% pour le placebo.

En association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, l’incidence globale de l’hypoglycémie signalée était de 10,1% pour la saxagliptine à 5 mg et de 6,3% pour le placebo.

Enquêtes

Dans toutes les études cliniques, l’incidence des événements indésirables de laboratoire était similaire chez les patients traités par saxagliptine 5 mg par rapport aux patients traités par placebo. Une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée. A partir d’une numération lymphocytaire absolue moyenne de référence d’environ 2 200 cellules / μL, une diminution moyenne d’environ 100 cellules / μL par rapport au placebo a été observée dans l’analyse groupée contrôlée par placebo. La numération lymphocytaire absolue moyenne est restée stable avec des doses quotidiennes allant jusqu’à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n’étaient pas associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La signification clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes par rapport au placebo n’est pas connue.

Metformine

Données d’essais cliniques et données post-commercialisation

Le tableau 4 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont basées sur les informations disponibles à partir de Metformin Résumé des caractéristiques du produit disponible dans l’Union européenne.

Tableau 4 La fréquence des réactions défavorables de metformin identifiées à partir des données d’essai clinique et de post-marketing

Classe d’organe de système

Réaction indésirable

La fréquence

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose lactique

Très rare

Carence en vitamine B12 1

Très rare

Troubles du système nerveux

Goût métallique

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

Symptômes gastro-intestinaux 2

Très commun

Troubles hépatobiliaires

Troubles de la fonction hépatique, hépatite

Très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Urticaire, érythème, prurit

Très rare

1 Un traitement à long terme par la metformine a été associé à une diminution de l’absorption de la vitamine B12, ce qui peut très rarement entraîner une carence cliniquement significative en vitamine B12 (par exemple une anémie mégaloblastique).

Les symptômes gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales et la perte d’appétit surviennent le plus souvent au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne le surdosage de Komboglyze.

Saxagliptine

Il a été démontré que la saxagliptine est bien tolérée, sans effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc ou la fréquence cardiaque à des doses orales allant jusqu’à 400 mg par jour pendant 2 semaines (80 fois la dose recommandée). En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être initié en fonction de l’état clinique du patient. La saxagliptine et son principal métabolite peuvent être éliminés par hémodialyse (23% de la dose sur 4 heures).

Metformine

Un surdosage élevé ou des risques concomitants de metformine peuvent entraîner une acidose lactique. L’acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée à l’hôpital. La méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine est l’hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments utilisés dans le diabète, Combinaisons de médicaments hypoglycémiants oraux, code ATC: A10BD10.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Komboglyze combine deux médicaments antihyperglycémiques avec des mécanismes d’action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2: la saxagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), et le chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.

Saxagliptine

La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki: 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la DPP4. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l’administration de saxagliptine a entraîné l’inhibition de l’activité de l’enzyme DPP4 pendant une période de 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP4 a entraîné une augmentation de 2 à 3 fois des taux circulants d’hormones incrétines actives, y compris le peptide 1 (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique (GIP) glucagon concentrations de glucagon et augmentation de la réponse aux cellules bêta dépendant du glucose, ce qui a entraîné des concentrations plus élevées d’insuline et de peptide C. L’augmentation de l’insuline par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon par les cellules alpha pancréatiques étaient associées à des concentrations plus faibles de glucose à jeun et à une diminution de l’excursion du glucose après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle de la glycémie en réduisant les taux de glycémie à jeun et postprandiale chez les patients atteints de diabète de type 2.

Metformine

La metformine est un biguanide avec des effets antihyperglycémiants, abaissant à la fois le taux de glucose plasmatique basal et postprandial. Il ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne produit donc pas d’hypoglycémie.

La metformine peut agir via trois mécanismes:

– par la réduction de la production de glucose hépatique en inhibant la gluconéogenèse et la glycogénolyse dans le muscle;

– en augmentant modestement la sensibilité à l’insuline, en améliorant l’absorption et l’utilisation du glucose périphérique;

– en retardant l’absorption du glucose intestinal.

La metformine stimule la synthèse du glycogène intracellulaire en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires de glucose (GLUT-1 et GLUT-4).

Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré à des doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées, à moyen terme ou à long terme: la metformine réduit les niveaux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.

Efficacité clinique et sécurité

Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés et en double aveugle (y compris l’expérience développementale et post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités avec la saxagliptine.

Saxagliptine en association avec la metformine pour le contrôle de la glycémie

L’administration concomitante de saxagliptine et de metformine a été étudiée chez des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine seule et chez des patients naïfs de traitement insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l’exercice seuls. Le traitement par la saxagliptine 5 mg une fois par jour a entraîné des améliorations statistiquement significatives cliniquement pertinentes de l’hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun et du glucose postprandial (PPG) par rapport au placebo en association avec la metformine (traitement initial ou complémentaire). Des réductions de A1c ont été observées dans tous les sous-groupes, y compris le sexe, l’âge, la race et l’IMC initial. La diminution du poids corporel dans les groupes traités étant donné que la saxagliptine en association avec la metformine était similaire à celle observée dans les groupes traités par la metformine seule. La saxagliptine associée à la metformine n’a pas été associée à des changements significatifs par rapport aux valeurs initiales des lipides sériques à jeun par rapport à la metformine seule.

Supplément de saxagliptine à la thérapie par la metformine

Une étude complémentaire à la metformine contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine en association avec la metformine chez des patients insuffisants à la glycémie (HbA1c 7-10%) sous metformine seule. La saxagliptine (n = 186) a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie à jeun par rapport au placebo (n = 175). Les améliorations de HbA1c, PPG et FPG après traitement par saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu’à la semaine 102. Le changement HbA1c pour saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 31) comparé au placebo plus metformine (n = 15) était de -0,8 % à la semaine 102.

Saxagliptine deux fois par jour en complément à la thérapie par la metformine

Une étude complémentaire à la metformine contre placebo d’une durée de 12 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et la tolérance de la saxagliptine 2,5 mg deux fois par jour en association avec la metformine chez des patients insuffisants à la glycémie (HbA1c 7-10%). Après 12 semaines, le groupe saxagliptine (n = 74) avait une réduction moyenne de l’HbA1c supérieure à celle du groupe placebo (n = 86) (-0,6% vs -0,2%, respectivement, différence de -0,34% HbA1c de base de 7,9% pour le groupe saxagliptine et de 8,0% pour le groupe placebo), et une plus grande réduction de glycémie glycémique (-13,73 mg / dL contre -4,22 mg / dL) mais sans signification statistique (p = 0,12, IC 95% [- 21,68, 2,66]).

Ajout de la saxagliptine à la metformine par rapport à l’ajout de sulfonylurée à la metformine

Une étude de 52 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine 5 mg en association avec la metformine (428 patients) par rapport au sulfamide hypoglycémiant (glipizide, 5 mg au besoin à 20 mg, dose moyenne de 15 mg) en association avec la metformine. (430 patients) chez 858 patients avec un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c 6,5-10%) sous metformine seule. La dose moyenne de metformine était d’environ 1900 mg dans chaque groupe de traitement. Après 52 semaines, les groupes saxagliptine et glipizide ont présenté des réductions moyennes similaires de l’HbA1c par rapport aux valeurs initiales dans l’analyse per protocole (-0,7% contre -0,8%, respectivement, HbA1c de départ moyen de 7,5% pour les deux groupes). L’analyse en intention de traiter a montré des résultats cohérents. La réduction de la glycémie à jeun était légèrement inférieure dans le groupe saxagliptine et il y avait plus d’abandons (3,5% contre 1,2%) en raison d’un manque d’efficacité basé sur les critères de la glycémie à jeun au cours des 24 premières semaines de l’étude. La saxagliptine a également entraîné une diminution significative de la proportion de patients présentant une hypoglycémie, soit 3% (19 événements chez 13 sujets) contre 36,3% (750 événements chez 156 patients) pour le glipizide. Les patients traités par la saxagliptine ont présenté une diminution significative du poids corporel par rapport au départ, comparativement à un gain de poids chez les patients sous glipizide (-1,1 contre +1,1 kg).

Ajout de la saxagliptine à la metformine par rapport à l’ajout de sitagliptine à la metformine

Une étude de 18 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de saxagliptine 5 mg en association avec la metformine (403 patients), comparée à la sitagliptine 100 mg en association à la metformine (398 patients) chez 801 patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur la metformine seule. Après 18 semaines, la saxagliptine était non inférieure à la sitagliptine en ce qui concerne la réduction moyenne du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs initiales, tant dans le protocole que dans les ensembles d’analyse complets. Les réductions de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale pour la saxagliptine et la sitagliptine dans l’analyse primaire par protocole étaient de -0,5% (moyenne et médiane) et de -0,6% (moyenne et médiane). Dans l’ensemble de l’analyse de confirmation complète, les réductions moyennes étaient de -0,4% et -0,6% respectivement pour la saxagliptine et la sitagliptine, avec des réductions médianes de -0,5% pour les deux groupes.

Saxagliptine en association avec la metformine en traitement initial

Une étude de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de saxagliptine 5 mg en association avec la metformine comme traitement d’association initial chez des patients naïfs de traitement ayant un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c 8-12%). Le traitement initial avec l’association de 5 mg de saxagliptine et de metformine (n = 306) a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c, de la FPG et de la PPG comparativement à la saxagliptine (n = 317) ou à la metformine (n = 313). Des réductions du taux d’HbA1c de la ligne de base à la semaine 24 ont été observées dans tous les sous-groupes évalués définis par l’HbA1c initiale, avec des réductions plus importantes chez les patients ayant un taux d’HbA1c ≥ 10% (voir le tableau 5). Les améliorations de HbA1c, PPG et FPG après le traitement initial avec saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu’à la semaine 76. Le changement HbA1c pour saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 177) comparé à la metformine plus placebo (n = 147) était – 0,5% à la semaine 76.

La saxagliptine en association avec l’insuline (avec ou sans metformine)

Un total de 455 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de 24 semaines pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine en association avec une dose stable d’insuline (moyenne de départ: 54,2 unités). avec un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7,5% et ≤ 11%) sur l’insuline seule (n = 141) ou sur l’insuline en association avec une dose stable de metformine (n = 314). La saxagliptine à 5 mg d’insuline avec ou sans metformine a entraîné des améliorations significatives après 24 semaines d’administration de l’HbA1c et de la PPG, comparativement à l’ajout d’un placebo à l’insuline avec ou sans metformine. Des réductions similaires de l’HbA1c par rapport au placebo ont été obtenues chez les patients recevant de la saxagliptine 5 mg en association avec l’insuline indépendamment de l’utilisation de la metformine (-0,4% pour les deux sous-groupes). Des améliorations par rapport à l’HbA1c initial ont été maintenues dans l’association insuline-saxagliptine au groupe insuline par rapport au groupe placebo dans l’insuline avec ou sans metformine à la semaine 52. Le changement HbA1c pour le groupe saxagliptine (n = 244) comparé au placebo (n = 124) était de -0,4% à la semaine 52.

La saxagliptine en association avec la metformine et la sulphonylurée

Au total, 257 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo de 24 semaines pour évaluer l’efficacité et la tolérance de la saxagliptine (5 mg une fois par jour) en association avec la metformine plus sulfonylurée chez des patients avec un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥7% et ≤10%). La saxagliptine (n = 127) a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c et de la PPG par rapport au placebo (n = 128). Le taux d’HbA1c pour la saxagliptine par rapport au placebo était de -0,7% à la semaine 24.

Supplément de saxagliptine à la dapagliflozine en association avec la metformine

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de 24 semaines menée chez des patients diabétiques de type 2 a comparé saxagliptine 5 mg à un placebo en traitement d’appoint chez des patients atteints d’HbA1c 7-10,5% traités par la dapagliflozine (SGLT2-inhibiteur). metformine. Les patients qui ont terminé la période d’étude initiale de 24 semaines étaient admissibles à une prolongation de l’étude contrôlée à long terme de 28 semaines (52 semaines).

Les sujets traités par la saxagliptine associée à la dapagliflozine et à la metformine (n = 153) ont obtenu des réductions statistiquement significatives (p = <0,0001) plus élevées de l’HbA1c que le groupe placebo avec dapagliflozine et metformine (n = 162) à 24 semaines (voir Tableau 5 ). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52. Le profil d’innocuité de la saxagliptine ajouté à la dapagliflozine et à la metformine pendant la période de traitement à long terme correspondait à celui observé pendant la période de traitement de 24 semaines dans cette étude. dans lequel la saxagliptine et la dapagliflozine étaient administrées en association avec des patients traités par la metformine (décrits ci-dessous).

Proportion de patients atteints d’HbA1c <7%

La proportion de patients obtenant un taux d’HbA1c <7% à la semaine 24 était plus élevée dans la saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine plus metformine 35,3% (IC 95% [28,2, 42,4]) que dans le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). L’effet de l’HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52.

Tableau 5 Principaux résultats d’efficacité dans les études contrôlées par placebo sur la polythérapie de la saxaglipine et de la metformine

HbA1c de base moyenne (%)

Changement moyen 1 par rapport à l’HbA1c initiale (%)

Changement moyen de HbA1c corrigé par placebo (%) (IC 95%)

Add-on / combinaison initiale avec des études de metformin

24 semaines

Saxa 5 mg par jour, add-on à la metformine; Étude CV181014 (n = 186)

8.1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6) 2

Saxa 5 mg, association initiale quotidienne avec la metformine; Étude CV181039 3 :

Population globale (n = 306)

HbA1c de référence ≥ 10% de strate (n = 107)

9.4

10,8

-2,5

-3,3

-0,5 (-0,7, -0,4) 4

-0,6 (-0,9, -0,3) 5

12 semaines

Saxa 2,5 mg deux fois par jour en association avec la metformine; Étude CV181080 (n = 74)

7,9

-0,6

-0,3 (-0,6, -0,1) 6

Études complémentaires / combinées avec des thérapies supplémentaires

Add-on à l’insuline (+/- metformine)

Saxa 5 mg par jour, étude CV181057:

Population globale (n = 300)

8.7

-0,7

-0,4 (-0,6, -0,2) 2

24 semaines

Saxa 5 mg par jour s’ajoute à la metformine plus sulphonylurée;

Étude D1680L00006 (n = 257)

8.4

-0,7

-0,7 (-0,9, -0,5) 2

Saxa 5 mg par jour en association à la metformine et à la dapagliflozine

Étude CV 181168 (n = 315)

7,9

-0.5

-0,4 (-0,5, -0,2) 7

n = patients randomisés

1 Variation moyenne ajustée par rapport à la valeur de référence ajustée pour la valeur de référence (ANCOVA).

2 p <0,0001 par rapport au placebo.

3 La metformine a été augmentée de 500 à 2 000 mg par jour, tel que toléré.

4 La variation moyenne de HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + metformine et metformine seule (p <0,0001).

5 La variation moyenne de l’HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + metformine et metformine seule.

6 p-value = 0,0063 (entre les comparaisons de groupe significatives à α = 0,05).

7 La variation moyenne du taux d’HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + dapagliflozine + metformine et dapagliflozine + metformine (p <0,0001).

La saxagliptine et la dapagliflozine s’ajoutent au traitement par la metformine

Un total de 534 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et un contrôle glycémique inadéquat sur la metformine seule (HbA1c 8% -12%) ont participé à cet essai comparatif contrôlé randomisé, en double aveugle, actif de 24 semaines pour comparer la combinaison de saxagliptine et la dapagliflozine ajoutée simultanément à la metformine, par rapport à la saxagliptine ou la dapagliflozine ajoutée à la metformine. Les patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement en double aveugle pour recevoir 5 mg de saxagliptine et 10 mg de dapagliflozine ajoutés à la metformine, 5 mg de saxagliptine et 10 mg de placebo et 10 mg de dapagliflozine et de metformine pour le placebo.

Le groupe saxagliptine et dapagliflozine a obtenu des réductions significativement plus grandes de l’HbA1c par rapport au groupe saxagliptine ou au groupe dapagliflozine à 24 semaines (voir le tableau 6).

Tableau 6 HbA1c à la semaine 24 dans l’étude à contrôle actif comparant la combinaison de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée simultanément à la metformine avec de la saxagliptine ou de la dapagliflozine ajoutées à la metformine

Paramètre d’efficacité

Saxagliptine 5 mg + dapagliflozine 10 mg + metformine

N = 179 2

Saxagliptine 5 mg + metformine

N = 176 2

Dapagliflozine 10 mg + metformine

N = 179 2

HbA1c (%) à la semaine 24 1

Baseline (moyenne)

8,93

9.03

8.87

Changement par rapport à la ligne de base (moyenne ajustée 3 )

(Intervalle de confiance de 95% [IC])

-1,47

(-1,62, -1,31)

-0,88

(-1,03, -0,72)

-1.20

(-1,35, -1,04)

Différence de saxagliptine + metformine (moyenne ajustée 3 )

(IC à 95%)

-0,59 4

(-0,81, -0,37)

Différence par rapport à la dapagliflozine + metformine (moyenne ajustée 3 )

(IC à 95%)

-0,27 5

(-0,48, -0,05)

1 LRM = mesures répétées longitudinales (en utilisant des valeurs avant le sauvetage).

2 Patients randomisés et traités avec une mesure de l’efficacité initiale et au moins 1 après l’inclusion.

3 Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de référence.

4 valeur p <0,0001.

5 valeur p = 0,0166.

Proportion de patients atteints d’HbA1c <7%

Dans le groupe associant saxagliptine et dapagliflozine, 41,4% (IC95% [34,5, 48,2]) des patients ont obtenu des taux d’HbA1c inférieurs à 7% par rapport à 18,3% (IC95% [13,0, 23,5]) des patients du groupe saxagliptine et 22,2% (IC à 95% [16,1, 28,3]) des patients du groupe dapagliflozine.

Évaluation de la saxagliptine des résultats vasculaires enregistrés chez des patients atteints d’un diabète sucré – thrombolyse dans l’infarctus du myocarde (SAVOR)

SAVOR a été un essai sur les résultats de CV chez 16 492 patients avec HbA1c ≥ 6,5% et <12% (12959 avec maladie CV établie, 3533 avec facteurs de risque multiples seulement) qui ont été randomisés en saxagliptine (n = 8280) ou en placebo (n = 8212) aux normes régionales de soins pour les facteurs de risque HbA1c et CV. La population étudiée comprenait les personnes de ≥ 65 ans (n = 8561) et ≥ 75 ans (n = 2330), avec insuffisance rénale normale ou légère (n = 13916) ainsi que modérée (n = 2240) ou sévère (n = 336) insuffisance rénale.

Le critère d’évaluation de l’innocuité primaire (non infériorité) et de l’efficacité (supériorité) était un paramètre composite consistant en la survenue de l’un des principaux événements indésirables cardiovasculaires suivants (MACE): mort CV, infarctus du myocarde non fatal ou AVC ischémique non mortel.

Après un suivi moyen de 2 ans, l’essai a atteint son objectif principal de sécurité, démontrant que la saxagliptine n’augmente pas le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 par rapport au placebo lorsqu’ils sont ajoutés au traitement de fond actuel.

Aucun bénéfice n’a été observé pour la MACE ou la mortalité toutes causes confondues.

Tableau 7: Critères cliniques primaires et secondaires par groupe de traitement dans l’étude SAVOR *

Endpoint

Saxagliptine

(N = 8280)

Placebo

(N = 8212)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

Sujets avec événements

n (%)

Taux d’événements pour 100 patients-années

Sujets avec événements

n (%)

Taux d’événements pour 100 patients-années

Critère composite principal: MACE

613

(7.4)

3,76

609

(7.4)

3,77

1,00

(0,89, 1,12) ‡, §, #

Critère composite secondaire: MACE plus

1059

(12.8)

6,72

1034

(12.6)

6,60

1,02

(0,94, 1,11)

Mortalité toutes causes confondues

420

(5.1)

2,50

378

(4.6)

2,26

1,11

(0,96, 1,27)

* Population en intention de traiter

Ratio de risque ajusté pour la catégorie de fonction rénale initiale et la catégorie de risque cardiovasculaire de référence.

valeur p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur HR <1,3) par rapport au placebo.

§ p-value = 0,99 pour la supériorité (basée sur HR <1,0) par rapport au placebo.

# Les événements s’accumulent de façon constante au fil du temps, et les taux d’événements pour la saxagliptine et le placebo n’ont pas divergé considérablement au fil du temps.

Importance non testée.

Une composante du critère composite secondaire, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, est survenue plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) que dans le groupe placebo (2,8%), avec une signification statistique nominale favorisant le placebo [RR = 1,27; (IC à 95% 1,07, 1,51); P = 0,007]. Les facteurs cliniquement significatifs prédictifs d’un risque relatif accru avec le traitement par la saxagliptine n’ont pu être définitivement identifiés. Les sujets présentant un risque plus élevé d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, quelle que soit l’affectation du traitement, pourraient être identifiés par des facteurs de risque connus d’insuffisance cardiaque, tels que des antécédents d’insuffisance cardiaque ou une altération de la fonction rénale. Cependant, les sujets sous saxagliptine ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale au départ ne présentaient pas de risque accru par rapport au placebo pour les critères d’évaluation composites primaires ou secondaires ou la mortalité toutes causes confondues.

Un autre paramètre secondaire, la mortalité toutes causes confondues, était de 5,1% dans le groupe saxagliptine et de 4,6% dans le groupe placebo (voir le tableau 7). Les décès CV étaient équilibrés entre les groupes de traitement. Il y avait un déséquilibre numérique dans la mort non-CV, avec plus d’événements sur la saxagliptine (1,8%) que le placebo (1,4%) [HR = 1,27; (IC à 95% 1,00, 1,62); P = 0,051] .

L’A1c était plus faible avec la saxagliptine qu’avec le placebo dans une analyse exploratoire.

Metformine

L’étude prospective randomisée (UKPDS) a établi les avantages à long terme d’un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2. L’analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec de l’alimentation seule a montré:

– une réduction significative du risque absolu de complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements / 1 000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements / 1 000 patients-années), p = 0,0023 et par rapport au sulfamide combiné et groupes d’insuline en monothérapie (40,1 événements / 1 000 patients-années), p = 0,0034;

– une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements / 1 000 années-patients, alimentation seule 12,7 événements / 1 000 années-patients, p = 0,017;

– une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements / 1000 patients-années contre régime seul 20,6 événements / 1000 patients-années, (p = 0,011), et contre les groupes combinés sulfamide hypoglycémiant et insuline en monothérapie 18,9 événements / 1,000 années-patients (p = 0,021);

– une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde: événements de la metformine 11/1000 patients-années, régime alimentaire seul 18 événements / 1000 patients-années, (p = 0,01).

Population âgée

Dans les sous-groupes de l’étude SAVOR âgés de plus de 65 ans et de plus de 75 ans, l’efficacité et l’innocuité correspondaient à la population globale de l’étude.

GENERATION était une étude de contrôle glycémique de 52 semaines chez 720 patients âgés, l’âge moyen était de 72,6 ans; 433 sujets (60,1%) avaient moins de 75 ans et 287 sujets (39,9%) avaient ≥ 75 ans. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients atteignant un taux d’HbA1c <7% sans hypoglycémie confirmée ou sévère. Il n’y avait pas de différence dans le pourcentage de répondeurs: 37,9% (saxagliptine) et 38,2% (glimépiride) ont atteint le critère principal. Une proportion plus faible de patients du groupe saxagliptine (44,7%) que du groupe glimépiride (54,7%) a atteint un objectif de HbA1c de 7,0%. Une proportion plus faible de patients du groupe saxagliptine (1,1%) que du groupe glimépiride (15,3%) a présenté un événement hypoglycémique confirmé ou sévère.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur Komboglyze dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète sucré de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les résultats d’études de bioéquivalence chez des sujets sains ont démontré que les comprimés combinés de Komboglyze sont bioéquivalents à l’administration concomitante des doses correspondantes de saxagliptine et de chlorhydrate de metformine en comprimés individuels.

Les déclarations suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques des substances actives individuelles de Komboglyze.

Saxagliptine

La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite était similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (C max ) de la saxagliptine et de son principal métabolite ayant été atteintes en 2 et 4 heures (T max ), respectivement. Les valeurs C max et ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l’augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité de la dose a été observée à des doses allant jusqu’à 400 mg. Après l’administration d’une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets en bonne santé, l’ASC plasmatique moyenne de la saxagliptine et de son principal métabolite était de 78 ng · h / mL et de 214 ng · h / mL, respectivement. Les valeurs Cmax plasmatiques correspondantes étaient de 24 ng / ml et de 47 ng / ml, respectivement. Les coefficients de variation intra-sujets pour la saxagliptine C max et l’ASC étaient inférieurs à 12%.

L’inhibition de l’activité plasmatique de la DPP4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après l’administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, à une forte affinité et à une liaison prolongée au site actif.

Interaction avec la nourriture

La nourriture a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez des sujets en bonne santé. L’administration avec de la nourriture (un repas riche en graisses) n’a entraîné aucune modification de la saxagliptine C max et une augmentation de 27% de l’ASC comparée à l’état à jeun. Le temps nécessaire pour que la saxagliptine atteigne C max (T max ) a été augmenté d’environ 0,5 heure avec la nourriture par rapport à l’état à jeun. Ces changements n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.

Distribution

La liaison protéique in vitro de la saxagliptine et de son principal métabolite dans le sérum humain est négligeable. Ainsi, on ne s’attend pas à ce que les changements dans les niveaux de protéines sanguines dans divers états pathologiques (p. Ex. Insuffisance rénale ou hépatique) modifient la disposition de la saxagliptine.

Biotransformation

La biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur sélectif, réversible et compétitif de la DPP4, moitié moins puissant que la saxagliptine.

Élimination

Les valeurs moyennes de la demi-vie terminale plasmatique (t 1/2 ) de la saxagliptine et de son principal métabolite sont respectivement de 2,5 heures et 3,1 heures, et la valeur moyenne de t 1/2 pour l’inhibition plasmatique de la DPP4 est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par les voies rénale et hépatique. Après une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14 C, 24%, 36% et 75% de la dose ont été excrétés dans l’urine sous forme de saxagliptine, son principal métabolite, et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine ( 230 mL / min) était supérieur au taux moyen de filtration glomérulaire estimé ( 120 mL / min), suggérant une excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de la clairance rénale étaient comparables à la vitesse de filtration glomérulaire estimée. Un total de 22% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces représentant la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et / ou le médicament non digéré provenant du tractus gastro-intestinal.

Linéarité

La C max et l’ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à la dose de saxagliptine. Aucune accumulation appréciable de saxagliptine ou de son principal métabolite n’a été observée avec des doses répétées une fois par jour à n’importe quelle dose. Aucune dépendance à la dose et au temps n’a été observée dans la clairance de la saxagliptine et de son principal métabolite pendant les 14 jours d’administration uniquotidienne de saxagliptine à des doses allant de 2,5 mg à 400 mg.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Une étude ouverte en dose unique a été menée pour évaluer la pharmacocinétique d’une dose orale de 10 mg de saxagliptine chez des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère (> 50 à ≤ 80 mL / min), modérée (≥ 30 à ≤ 50 mL / min) ou sévère (19-30 mL / min), les expositions à la saxagliptine étaient de 1,2-, 1,4- et Respectivement, et les expositions au BMS-510849 étaient 1,7, 2,9 et 4,5 fois plus élevées, respectivement, que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale (> 80 mL / min).

Insuffisance hépatique

Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement de 1,1, 1,4 et 1,8 fois plus élevées, et les expositions à BMS-510849 étaient respectivement inférieures de 22%, 7% et 33% à celles observées chez les sujets sains.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les patients âgés (65-80 ans) avaient une ASC de la saxagliptine supérieure d’environ 60% à celle des patients jeunes (18-40 ans). Ceci n’est pas considéré cliniquement significatif, par conséquent, aucun ajustement de la dose pour ce médicament n’est recommandé sur la seule base de l’âge.

Metformine

Absorption

Après une dose orale de metformine, t max est atteint en 2,5 h. La biodisponibilité absolue d’un comprimé de metformine à 500 mg est d’environ 50-60% chez les sujets en bonne santé. Après une dose orale, la fraction non absorbée récupérée dans les fèces était de 20 à 30%.

Après administration orale, l’absorption de la metformine est saturable et incomplète. On suppose que la pharmacocinétique de l’absorption de la metformine est non linéaire. Aux doses habituelles de metformine et aux schémas posologiques, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 h et sont généralement inférieures à 1 μg / mL. Dans les essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (C max ) n’ont pas dépassé 4 μg / mL, même aux doses maximales.

Interaction avec la nourriture

La nourriture diminue l’étendue et retarde légèrement l’absorption de la metformine. Après l’administration d’une dose de 850 mg, une concentration plasmatique maximale de 40% inférieure, une diminution de 25% de l’ASC et une prolongation de 35 min jusqu’à la concentration plasmatique maximale ont été observées. La pertinence clinique de cette diminution est inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Metformin partitions dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les globules rouges représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. La Vd moyenne était comprise entre 63 et 276 L.

Biotransformation

La metformine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Aucun métabolite n’a été identifié chez l’homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est> 400 mL / min, ce qui indique que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après une dose orale, la demi-vie d’élimination terminale apparente est d’environ 6,5 heures. Lorsque la fonction rénale est altérée, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine et, par conséquent, la demi-vie d’élimination est prolongée, entraînant une élévation des taux de metformine dans le plasma.

5.3 Données de sécurité précliniques

Co-administration de saxagliptine et de metformine

Une étude de trois mois chez le chien et des études sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin ont été réalisées avec l’association de saxagliptine et de metformine.

L’administration concomitante de saxagliptine et de metformine à des rates et des lapines gravides durant la période d’organogenèse n’a été ni embryoléthale ni tératogène chez l’une ou l’autre espèce lorsqu’elle a été testée à des doses atteignant 100 et 10 fois les doses humaines maximales recommandées (RHD). 5 mg de saxagliptine et 2 000 mg de metformine), respectivement, chez le rat; et 249 et 1,1 fois les RHD chez les lapins. Chez les rats, la toxicité mineure sur le développement s’est limitée à une augmentation de l’incidence de l’ossification retardée («côtes ondulées»); la toxicité maternelle associée a été limitée à des réductions de poids de 5-6% au cours des jours de gestation 13 à 18, et des réductions connexes de la consommation alimentaire maternelle. Chez les lapins, la co-administration était mal tolérée chez de nombreuses mères, entraînant la mort, la moribondité ou l’avortement. Cependant, parmi les mères survivantes ayant des portées évaluables, la toxicité maternelle s’est limitée à des réductions marginales du poids corporel au cours des jours de gestation 21 à 29; et la toxicité développementale associée dans ces portées se limitait à une diminution du poids corporel fœtal de 7% et à une faible incidence d’ossification retardée de l’hyoïde fœtal.

Une étude de 3 mois chez le chien a été menée avec l’association de saxagliptine et de metformine. Aucune combinaison de toxicité n’a été observée à l’exposition aux ASC de 68 et de 1,5 fois celle des RHD pour la saxagliptine et la metformine, respectivement.

Aucune étude sur les animaux n’a été menée avec la combinaison de produits de Komboglyze pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l’altération de la fertilité. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études avec la saxagliptine et la metformine individuellement.

Saxagliptine

Chez les singes cynomolgus, la saxagliptine a provoqué des lésions cutanées réversibles (croûtes, ulcérations et nécrose) aux extrémités (queue, doigts, scrotum et / ou nez) à des doses ≥ 3 mg / kg / jour. Le niveau sans effet (NOEL) pour les lésions est de 1 et 2 fois l’exposition humaine de la saxagliptine et de son principal métabolite respectivement, à la dose recommandée chez l’homme (RHD) de 5 mg / jour.

La pertinence clinique des lésions cutanées n’est pas connue, cependant des corrélations cliniques avec des lésions cutanées chez les singes n’ont pas été observées dans les essais cliniques humains de la saxagliptine.

Les constatations immunitaires d’une hyperplasie lymphoïde minime et non progressive dans la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse sans séquelles indésirables ont été rapportées chez toutes les espèces testées à des expositions à partir de 7 fois le RHD.

La saxagliptine a produit une toxicité gastro-intestinale chez les chiens, y compris des fèces sanglantes / mucoïdes et une entéropathie à doses plus élevées avec une NOEL 4 et 2 fois l’exposition humaine à la saxagliptine et au principal métabolite, respectivement, à RHD.

La saxagliptine n’était pas génotoxique dans une batterie conventionnelle d’études de génotoxicité in vitro et in vivo . Aucun potentiel cancérogène n’a été observé dans les épreuves de cancérogénicité de deux ans chez la souris et le rat.

Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et femelles à des doses élevées, produisant des signes évidents de toxicité. La saxagliptine n’était pas tératogène aux doses évaluées chez le rat ou le lapin. À des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a provoqué une ossification réduite (retard de développement) du bassin du fœtus et une diminution du poids corporel du fœtus (en présence de toxicité maternelle), avec une NOEL 303 et 30 fois l’exposition humaine à la saxagliptine et au métabolite principal. respectivement, chez RHD. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se limitaient à des variations squelettiques mineures observées uniquement à des doses toxiques pour la mère (NOEL 158 et 224 fois l’exposition humaine à la saxagliptine et au principal métabolite, respectivement à la RHD). Dans une étude de développement pré- et post-natal chez le rat, la saxagliptine a provoqué une diminution du poids des petits à des doses toxiques pour la mère, avec NOEL 488 et 45 fois l’exposition humaine à la saxagliptine et au métabolite principal, respectivement à RHD. L’effet sur les poids corporels de la progéniture a été noté jusqu’à 92 et 120 jours chez les femelles et les mâles, respectivement.

Metformine

Les données précliniques concernant la metformine ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité pour la reproduction.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Povidone K30

Stéarate de magnésium

Revêtement de film

Alcool polyvinylique

Macrogol 3350

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Rouge d’oxyde de fer (E172) (comprimés de 2,5 mg / 850 mg seulement)

Oxyde de fer jaune (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Lac indigo carmin aluminium (E132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Alu / Alu blister.

Conditionnements de 14, 28, 56 et 60 comprimés pelliculés dans des blisters non perforés.

Multipacks contenant 112 (2 paquets de 56) et 196 (7 paquets de 28) comprimés pelliculés dans des blisters non perforés.

60×1 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées perforées.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/11/731/002

EU / 1/11/731/008

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 24 novembre 2011

Date du dernier renouvellement: 15 juillet 2016

10. Date de révision du texte

26 juin 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.