Clarithromycine 250mg / 5ml suspension orale


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1. Nom du médicament

Clarithromycine 250mg / 5ml suspension orale

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 5 ml de la suspension constituée contient 250 mg de clarithromycine

Excipients à effet connu

Chaque suspension constituée de 5 ml contient:

2508.00mg de saccharose

20 mg d’aspartame

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Granules pour suspension buvable

Poudre granulaire blanche à blanc cassé formant une suspension blanche à blanc cassé sur reconstitution avec de l’eau.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La suspension orale Clarithromycin 250mg / 5ml est indiquée chez les enfants de 6 mois à 12 ans.

La suspension orale clarithromycine 250 mg / 5 ml est indiquée pour le traitement des infections suivantes chez les enfants lorsqu’elles sont causées par des organismes sensibles à la clarithromycine:

– Infections des voies respiratoires inférieures (par ex. Bronchite, pneumonie) voir les sections 4.4 et 5.1 concernant les tests de sensibilité).

– Infections des voies respiratoires supérieures (par exemple, pharyngite, sinusite).

– Infections de la peau et de la structure de la peau (par exemple, folliculite, cellulite, érysipèle) voir les sections 4.4 et 5.1 concernant les tests de sensibilité).

– Otite moyenne aiguë.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Patients pédiatriques de moins de 12 ans

Des essais cliniques ont été menés avec la suspension pédiatrique clarithromycine chez les enfants de 6 mois à 12 ans. Par conséquent, les enfants de moins de 12 ans devraient utiliser la suspension pédiatrique clarithromycine

Le dosage de clarithromycin dépend de l’état clinique du patient et doit être défini dans n’importe quel cas par le médecin.

Clarithromycine 250mg / 5ml suspension orale

La durée habituelle du traitement est de 5 à 10 jours selon l’agent pathogène impliqué et la gravité de la maladie. La dose quotidienne recommandée de suspension orale clarithromycine 250 mg / 5 ml chez les enfants est donnée dans le tableau suivant et est basée sur une posologie d’environ 7,5 mg / kg deux fois par jour. Des doses allant jusqu’à 500 mg deux fois par jour ont été utilisées dans le traitement d’infections sévères. La suspension préparée peut être prise avec ou sans repas et peut être prise avec du lait.

Pour certains enfants, en fonction du poids corporel, il peut être plus approprié d’administrer la suspension orale à 125 mg / 5 ml.

Clarithromycin 250mg / 5ml Suspension orale chez les enfants

Dosage basé sur le poids corporel (kilogramme)

Poids (kg)*

Âge approximatif en années

Dose en mg de clarithromycine à administrer deux fois par jour

Dose en ml de suspension orale de 250 mg / 5 ml à administrer deux fois par jour à la pipette

Dosage par cuillère à café 5ml deux fois par jour

8 – 11

1 – 2

62,5

1,25 **

1/4 **

12 – 19

3 – 6

125

2,5

1/2

20 – 29

7 – 9

187,5

3,75 **

3/4 **

30 – 40

10 – 12

250

5.0

1

* les enfants de moins de 8 kg doivent être traités par kg (environ 7,5 mg / kg deux fois par jour)

** pour éviter d’avoir à estimer le quart de cuillerée à café, il est recommandé d’utiliser la suspension orale 125 mg / 5 ml pour les enfants dans ces catégories de poids (veuillez consulter les informations de prescription pour la suspension orale 125 mg / 5 ml).

*** Une seringue graduée est fournie avec la bouteille pour une utilisation en tant que pipette. Cela permet un dosage plus précis que la cuillère de 5 ml (également fournie avec la bouteille) lorsque des fractions de cuillerée sont nécessaires pour obtenir la bonne dose

Patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique

Clarithromycin ne devrait pas être administré aux patients de pédiatrie avec l’insuffisance hépatique ou rénale sévère. La prudence s’impose lors de l’administration de clarithromycine à des enfants présentant un degré moindre d’insuffisance rénale ou hépatique.

Chez les enfants dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml / min / 1,73 m 2 , la posologie de clarithromycine doit être réduite de moitié à 7,5 mg / kg par jour.

Le dosage ne devrait pas être continué au-delà de 14 jours chez ces patients.

Préparation pour l’utilisation : voir rubrique 6.6.

Méthode d’administration

Clarithromycin 250 mg / 5 ml Suspension Orale peut être administré sans égard aux repas, car les aliments n’affectent pas l’étendue de la biodisponibilité.

Clarithromycin 250 mg / 5 ml Suspension orale doit être administré deux fois par jour, comme recommandé dans le tableau ci-dessus. Les doses doivent être administrées à des intervalles de 12 heures.

La suspension orale clarithromycine peut causer un arrière-goût amer. Cela peut être évité en buvant du jus ou de l’eau peu après la prise de la suspension.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux antibiotiques macrolides ou à l’un de ses excipients (voir rubrique 6.1).

L’administration concomitante de clarithromycine et d’alcaloïdes de l’ergot (ergotamine ou dihydroergotamine) est contre-indiquée, car elle peut entraîner une toxicité pour l’ergot (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de clarithromycine et de midazolam oral est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de clarithromycine et de l’un des médicaments suivants est contre-indiquée: astémizole, cisapride, pimozide, terfénadine car cela peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire et torsades de pointe (voir rubrique 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients ayant des antécédents de prolongation de l’intervalle QT (prolongation congénitale ou documentée de l’intervalle QT acquis) ou d’arythmie cardiaque ventriculaire, y compris les torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L’administration concomitante de ticagrélor ou de ranolazine est contre-indiquée

La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients présentant une hypokaliémie (risque de prolongation de l’intervalle QT).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) largement métabolisés par le CYP3A4 (lovastatine ou simvastatine) ou l’atorvastatine, en raison du risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, Clarithromycin ne doit pas être utilisé chez les patients prenant de la colchicine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère associée à une insuffisance rénale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le médecin ne doit pas prescrire de la clarithromycine aux femmes enceintes sans peser soigneusement les avantages contre les risques, en particulier pendant les trois premiers mois de la grossesse (voir rubrique 4.6).

La clarithromycine est principalement excrétée par le foie. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration de la clarithromycine à des patients présentant une insuffisance hépatique. Des précautions doivent également être prises lors de l’administration de clarithromycine à des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Des cas d’insuffisance hépatique fatale (voir rubrique 4.8) ont été rapportés. Certains patients peuvent avoir eu une maladie hépatique préexistante ou avoir pris d’autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être avisés d’arrêter le traitement et de contacter leur médecin si des signes et des symptômes de maladie hépatique se développent, tels que l’anorexie, la jaunisse, l’urine foncée, le prurit ou l’abdomen douloureux.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

L’utilisation d’un traitement antimicrobien, tel que la clarithromycine pour traiter l’ infection à H. pylori, peut sélectionner des organismes pharmacorésistants.

L’utilisation à long terme peut, comme avec d’autres antibiotiques, entraîner une colonisation avec un nombre accru de bactéries et de champignons non sensibles. Si des surinfections surviennent, un traitement approprié doit être instauré.

Il convient également de prêter attention à la possibilité de résistance croisée entre la clarithromycine et d’autres médicaments macrolides, ainsi que la lincomycine et la clindamycine. Par conséquent, la prudence s’impose lors de la prescription de clarithromycine chez ces patients.

La colite pseudomembraneuse a été rapportée avec presque tous les agents antibactériens, y compris les macrolides, et sa sévérité peut varier de bénigne à potentiellement mortelle. La diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) a été signalée avec l’utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la clarithromycine, et peut aller de la sévérité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon, ce qui peut entraîner une prolifération de C. difficile. La DACD doit être envisagée chez tous les patients qui présentent une diarrhée après l’utilisation d’un antibiotique. Des antécédents médicaux soigneux sont nécessaires puisque l’on a signalé que la DACD survient plus de deux mois après l’administration d’agents antibactériens. Par conséquent, l’arrêt du traitement par la clarithromycine doit être envisagé quelle que soit l’indication. Des tests microbiens doivent être effectués et un traitement adéquat doit être initié. Les médicaments inhibant le péristaltisme devraient être évités.

La prudence est recommandée en ce qui concerne l’administration concomitante de clarithromycine avec d’autres médicaments ototoxiques, en particulier avec des aminoglycosides. La surveillance de la fonction vestibulaire et auditive doit être effectuée pendant et après le traitement.

Événements cardiovasculaires

Une repolarisation cardiaque prolongée et un intervalle QT, entraînant un risque d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes, ont été observés dans le traitement des macrolides, y compris la clarithromycine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, comme les situations suivantes peuvent entraîner un risque accru d’arythmies ventriculaires (y compris les torsades de pointes), la clarithromycine doit être utilisée avec prudence chez les patients suivants:

• Patients présentant une coronaropathie, une insuffisance cardiaque sévère, des troubles de la conduction ou une bradycardie cliniquement pertinente

• Les patients présentant des troubles électrolytiques tels que l’hypomagnésémie. La clarithromycine ne doit pas être administrée aux patients présentant une hypokaliémie (voir rubrique 4.3).

• Patients prenant d’autres médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

• L’administration concomitante de clarithromycine et d’astémizole, de cisapride, de pimozide et de terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

• La clarithromycine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté ou des antécédents d’arythmie cardiaque ventriculaire (voir rubrique 4.3).

Des études épidémiologiques portant sur le risque d’effets cardiovasculaires indésirables avec les macrolides ont donné des résultats variables. Certaines études observationnelles ont identifié un risque rare d’arythmie, d’infarctus du myocarde et de mortalité cardiovasculaire à court terme associé aux macrolides, y compris la clarithromycine. L’examen de ces résultats devrait être équilibré avec les avantages du traitement lors de la prescription de clarithromycine.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines): L’utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Des précautions doivent être prises lors de la prescription de clarithromycine avec d’autres statines. Une rhabdomyolyse a été rapportée chez des patients prenant de la clarithromycine et des statines. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de la myopathie.

Dans les situations où l’utilisation concomitante de la clarithromycine et des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible enregistrée de la statine. L’utilisation d’une statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A (par exemple la fluvastatine) peut être envisagée (voir 4.5).

Hypoglycémiants oraux / Insuline: L’administration concomitante de clarithromycine et d’hypoglycémiants oraux (comme les sulfonyluries) et / ou d’insuline peut entraîner une hypoglycémie importante. Une surveillance attentive du glucose est recommandée (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants oraux : Il existe un risque d’hémorragie grave et d’élévations significatives du rapport international normalisé (RIN) et du temps de prothrombine lorsque la clarithromycine est co-administrée avec la warfarine (voir rubrique 4.5). L’INR et le temps de prothrombine doivent être fréquemment surveillés pendant que les patients reçoivent simultanément de la clarithromycine et des anticoagulants oraux.

Dans les zones où la résistance à l’érythromycine A est élevée, il est particulièrement important de prendre en compte l’évolution du profil de susceptibilité à la clarithromycine. La clarithromycine est un dérivé semi-synthétique de l’érythromycine A.

Pneumonie : En raison de la résistance émergente de Streptococcus pneumoniae aux macrolides, il est important que des tests de sensibilité soient effectués lors de la prescription de clarithromycine pour une pneumonie acquise dans la communauté. En cas de pneumonie nosocomiale, la clarithromycine doit être associée à d’autres antibiotiques appropriés.

La clarithromycine n’est pas le premier choix pour le traitement de la pharyngite. Il est seulement nécessaire, en particulier dans l’infection streptococcique, si une hypersensibilité à la pénicilline est présente ou si la pénicilline est contre-indiquée pour d’autres raisons.

Infections de la peau et des tissus mous de sévérité légère à modérée: Ces infections sont le plus souvent causées par Staphylococcus aureus et Streptococcus pyogenes , qui peuvent tous deux être résistants aux macrolides. Par conséquent, il est important que les tests de sensibilité soient effectués. Dans les cas où les antibiotiques bêta- lactame ne peuvent pas être utilisés (par exemple allergie), d’autres antibiotiques, tels que la clindamycine, peuvent être le médicament de premier choix. Actuellement, les macrolides sont seulement considérés comme jouant un rôle dans certaines infections de la peau et des tissus mous, tels que ceux provoqués par Corynebacterium minutissimum , l’acné vulgaire et l’érysipèle et dans les situations où le traitement à la pénicilline ne peut pas être utilisé.

En cas de réactions d’hypersensibilité aiguë sévères, telles que l’anaphylaxie, les effets indésirables cutanés sévères (p. Ex. Pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et syndrome DRESS, le traitement par la clarithromycine doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié devrait être lancé d’urgence.

La clarithromycine doit être utilisée avec précaution lorsqu’elle est administrée en concomitance avec des médicaments inducteurs de l’enzyme CYP3A4 en raison de la possibilité de concentrations sub-thérapeutiques de clarithromycine (voir rubrique 4.5).

Des cas de toxicité à la colchicine ont été rapportés après la commercialisation, avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de colchicine, en particulier chez les personnes âgées, dont certaines se sont produites chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Des décès ont été rapportés chez certains patients (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de clarithromycine et de colchicine est contre-indiquée.

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de clarithromycine et de triazolobenzodiazépines, telles que le triazolam (voir rubrique 4.5).

La suspension orale clarithromycine 250 mg / 5 ml contient 20 mg d’aspartame (E951) par 5 ml, une source de phénylalanine. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de phénylcétonurie.

Excipients:

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament. Lors de la prescription à des patients diabétiques, la teneur en saccharose doit être prise en compte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation des médicaments suivants est strictement contre-indiquée en raison de la possibilité d’effets graves d’interaction médicamenteuse:

Cisapride, pimozide, astémizole et terfénadine

Des taux élevés de cisapride ont été rapportés chez des patients recevant simultanément de la clarithromycine et du cisapride. Cela peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et des arythmies cardiaques, y compris une tachycardie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et des torsades de pointes. Des effets similaires ont été observés chez des patients prenant de la clarithromycine et du pimozide en concomitance (voir rubrique 4.3).

Il a été rapporté que les macrolides modifient le métabolisme de la terfénadine, entraînant une augmentation des taux de terfénadine, parfois associée à des arythmies cardiaques telles que l’allongement de l’intervalle QT, la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire et les torsades de pointes (voir rubrique 4.3). Dans une étude chez 14 volontaires sains, l’administration concomitante de clarithromycine et de terfénadine a entraîné une augmentation de deux à trois fois du taux sérique du métabolite acide de la terfénadine et une prolongation de l’intervalle QT qui n’a entraîné aucun effet cliniquement détectable. Des effets similaires ont été observés avec l’administration concomitante d’astémizole et d’autres macrolides.

Alcaloïdes de l’ergot

Les rapports de pharmacovigilance indiquent que la co-administration de clarithromycine avec de l’ergotamine ou de la dihydroergotamine est associée à une toxicité aiguë de l’ergot caractérisée par un vasospasme et une ischémie des extrémités et d’autres tissus, y compris le système nerveux central. L’administration concomitante de clarithromycine et d’alcaloïdes de l’ergot est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Midazolam oral

Lorsque le midazolam a été administré en concomitance avec des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l’ASC du midazolam a été multipliée par 7 après l’administration orale de midazolam. L’administration concomitante de midazolam oral et de clarithromycin est contre-indiquée.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines)

L’utilisation concomitante de clarithromycine et de lovastatine ou de simvastatine est contre-indiquée (voir 4.3) car ces statines sont largement métabolisées par le CYP3A4 et le traitement concomitant par la clarithromycine augmente leur concentration plasmatique, ce qui augmente le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients prenant de la clarithromycine en concomitance avec ces statines. Si un traitement par la clarithromycine ne peut être évité, le traitement par la lovastatine ou la simvastatine doit être interrompu pendant le traitement.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de clarithromycine avec des statines. Dans les situations où l’utilisation concomitante de la clarithromycine et des statines ne peut être évitée, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible enregistrée de la statine. L’utilisation d’une statine qui ne dépend pas du métabolisme du CYP3A (par exemple, la fluvastatine) peut être envisagée. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de la myopathie.

Effets d’autres médicaments sur la clarithromycine

Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A (p. Ex. La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) peuvent induire le métabolisme de la clarithromycine. Cela peut entraîner des niveaux sous-thérapeutiques de clarithromycine conduisant à une efficacité réduite. En outre, il pourrait être nécessaire de surveiller les taux plasmatiques de l’inducteur du CYP3A, qui pourraient être augmentés en raison de l’inhibition du CYP3A par la clarithromycine (voir également les informations pertinentes sur le produit pour l’inhibiteur du CYP3A4 administré). L’administration concomitante de rifabutine et de clarithromycine a entraîné une augmentation de la rifabutine et une diminution des taux sériques de clarithromycine, ainsi qu’un risque accru d’uvéite.

Les médicaments suivants sont connus ou soupçonnés d’affecter les concentrations circulantes de clarithromycine; un ajustement posologique de la clarithromycine ou la prise en compte de traitements alternatifs peut être nécessaire.

Efavirenz, névirapine, rifampicine, rifabutine et rifapentine

Des inducteurs puissants du système métabolique du cytochrome P450 comme l’éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, la rifabutine et la rifapentine peuvent accélérer le métabolisme de la clarithromycine et abaisser ainsi les taux plasmatiques de clarithromycine, tout en augmentant ceux de la 14-OH-clarithromycine, un métabolite également microbiologiquement actif. Étant donné que les activités microbiologiques de la clarithromycine et de la 14-OH-clarithromycine sont différentes pour différentes bactéries, l’effet thérapeutique prévu pourrait être altéré lors de l’administration concomitante de clarithromycine et d’inducteurs enzymatiques.

Etravirine

L’exposition à la clarithromycine a été diminuée par l’étravirine; cependant, les concentrations du métabolite actif, la 14-OH-clarithromycine, ont augmenté. Parce que la 14-OH-clarithromycine a une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium (MAC), l’activité globale contre ce pathogène peut être altérée; par conséquent, des alternatives à la clarithromycine doivent être envisagées pour le traitement de la MAC.

Fluconazole

L’administration concomitante de 200 mg de fluconazole par jour et de 500 mg de clarithromycine deux fois par jour à 21 volontaires sains a entraîné une augmentation de la concentration minimale de clarithromycine (C min ) et de l’aire sous la courbe (ASC) à l’état d’équilibre. Les concentrations à l’état d’équilibre du métabolite actif 14-OH-clarithromycine n’ont pas été significativement affectées par l’administration concomitante de fluconazole. Aucun ajustement de la dose de clarithromycine n’est nécessaire.

Ritonavir

Une étude pharmacocinétique a démontré que l’administration concomitante de 200 mg de ritonavir toutes les huit heures et de 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures entraînait une inhibition marquée du métabolisme de la clarithromycine. La C max de la clarithromycine a augmenté de 31%, la C min a augmenté de 182% et l’ASC a augmenté de 77% avec l’administration concomitante de ritonavir. Une inhibition essentiellement complète de la formation de 14-OH-clarithromycine a été notée. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction posologique ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Cependant, pour les patients avec une insuffisance rénale, les ajustements posologiques suivants doivent être considérés: Pour les patients avec CL CR 30 à 60 mL / min, la dose de clarithromycine doit être réduite de 50%. Pour les patients avec CL CR <30mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75%. Les doses de clarithromycine supérieures à 1 g / jour ne doivent pas être co-administrées avec le ritonavir.

Des ajustements de dose similaires doivent être envisagés chez les patients présentant une fonction rénale réduite lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique avec d’autres inhibiteurs de protéase du VIH, y compris l’atazanavir et le saquinavir (voir la section ci-dessous, Interactions médicamenteuses bidirectionnelles)

Effet de la clarithromycine sur d’autres médicaments

Interactions basées sur le CYP3A

L’administration concomitante de clarithromycine, connue pour inhiber le CYP3A, et d’un médicament principalement métabolisé par le CYP3A peut être associée à une élévation des concentrations de médicament pouvant augmenter ou prolonger les effets thérapeutiques et indésirables du médicament concomitant. La clarithromycine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant un traitement avec d’autres médicaments connus pour être des substrats enzymatiques du CYP3A, en particulier si le substrat du CYP3A présente une marge de sécurité étroite (par exemple carbamazépine) et / ou est largement métabolisé par cette enzyme.

Des ajustements posologiques peuvent être envisagés et, lorsque cela est possible, les concentrations sériques de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A doivent être étroitement surveillées chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine.

Les médicaments ou classes de médicaments suivants sont connus ou soupçonnés d’être métabolisés par le même isozyme CYP3A: alprazolam, astémizole, carbamazépine, cilostazol, cisapride, cyclosporine, disopyramide, alcaloïdes de l’ergot, lovastatine, méthylprednisolone, midazolam, oméprazole, anticoagulants oraux (p. section 4.4), antipsychotiques atypiques (par exemple quetiapine), pimozide, quinidine, rifabutine, sildénafil, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, terfénadine, triazolam et vinblastine, mais cette liste n’est pas exhaustive. Les médicaments interagissant par des mécanismes similaires à travers d’autres isozymes dans le système du cytochrome P450 incluent la phénytoïne, la théophylline et le valproate.

Antiarythmiques

Des cas de torsades de pointes ont été rapportés après la mise sur le marché avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de quinidine ou de disopyramide. Les électrocardiogrammes doivent être surveillés pour l’allongement de l’intervalle QT pendant l’administration concomitante de clarithromycine et de ces médicaments. Les concentrations sériques de quinidine et de disopyramide doivent être surveillées pendant le traitement par la clarithromycine.

Des cas d’hypoglycémie post-commercialisation ont été rapportés avec l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée pendant l’administration concomitante de clarithromycine et de disopyramide.

Les agents hypoglycémiants oraux / Insuline

Avec certains médicaments hypoglycémiants tels que le natéglinide et le répaglinide, l’inhibition de l’enzyme CYP3A par la clarithromycine peut être impliquée et provoquer une hypoglycémie en cas d’administration concomitante. Une surveillance attentive du glucose est recommandée.

Oméprazole

La clarithromycine (500 mg toutes les 8 heures) a été administrée en association avec l’oméprazole (40 mg par jour) à des sujets adultes en bonne santé. Les concentrations plasmatiques d’oméprazole à l’état d’équilibre ont augmenté (C max , ASC 0-24 et t 1/2 augmentées respectivement de 30%, 89% et 34%) par l’administration concomitante de clarithromycine. Le pH gastrique moyen sur 24 heures était de 5,2 lorsque l’oméprazole était administré seul et de 5,7 lorsque l’oméprazole était administré en concomitance avec la clarithromycine.

Sildénafil, tadalafil et vardénafil

Chacun de ces inhibiteurs de la phosphodiestérase est métabolisé, au moins en partie, par le CYP3A, et le CYP3A peut être inhibé par l’administration concomitante de clarithromycine. L’administration concomitante de clarithromycine et de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafil entraînerait probablement une augmentation de l’exposition aux inhibiteurs de la phosphodiestérase. Une réduction des doses de sildénafil, de tadalafil et de vardénafil doit être envisagée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec la clarithromycine.

Théophylline, carbamazépine

Les résultats des études cliniques indiquent qu’il y a eu une augmentation modeste mais statistiquement significative (p ≤ 0,05) des taux circulants de théophylline ou de carbamazépine lorsque l’un ou l’autre de ces médicaments était administré en concomitance avec la clarithromycine. La réduction de dose peut devoir être considérée.

Tolterodine

La principale voie métabolique de la toltérodine est l’isoforme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6). Cependant, dans un sous-ensemble de la population dépourvu de CYP2D6, la voie métabolique identifiée est via le CYP3A. Dans ce sous-groupe de la population, l’inhibition du CYP3A entraîne des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine. Une réduction de la dose de toltérodine peut être nécessaire en présence d’inhibiteurs du CYP3A, tels que la clarithromycine dans la population pauvre en métabolisme du CYP2D6.

Triazolobenzodiazépines (par exemple alprazolam, midazolam, triazolam)

Lorsque le midazolam était administré en concomitance avec des comprimés de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), l’ASC du midazolam était augmentée de 2,7 fois après l’administration intraveineuse de midazolam. Si le midazolam intraveineux est co-administré avec la clarithromycine, le patient doit être étroitement surveillé pour permettre l’ajustement de la dose. L’administration de midazolam par voie oromuqueuse, qui pourrait nuire à l’élimination pré-systémique du médicament, entraînera probablement une interaction similaire à celle observée après administration intraveineuse de midazolam plutôt que par voie orale. Les mêmes précautions devraient également s’appliquer aux autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A, y compris le triazolam et l’alprazolam. Pour les benzodiazépines qui ne sont pas dépendantes du CYP3A pour leur élimination (témazépam, nitrazépam, lorazépam), une interaction cliniquement importante avec la clarithromycine est peu probable.

Des cas d’interactions médicamenteuses et d’effets sur le système nerveux central (par exemple, somnolence et confusion) ont été rapportés après la mise sur le marché avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. La surveillance du patient pour des effets pharmacologiques accrus sur le SNC est suggérée.

Autres interactions médicamenteuses

Colchicine

La colchicine est un substrat à la fois pour le CYP3A et le transporteur d’efflux, la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine et d’autres macrolides inhibent le CYP3A et la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la colchicine sont administrées ensemble, l’inhibition de la Pgp et / ou du CYP3A par la clarithromycine peut entraîner une augmentation de l’exposition à la colchicine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Digoxin

La digoxine est considérée comme un substrat pour le transporteur d’efflux, la P-glycoprotéine (Pgp). La clarithromycine est connue pour inhiber la Pgp. Lorsque la clarithromycine et la digoxine sont administrées ensemble, l’inhibition de la Pgp par la clarithromycine peut entraîner une exposition accrue à la digoxine. Des concentrations sériques élevées de digoxine chez les patients recevant de la clarithromycine et de la digoxine en concomitance ont également été rapportées après la commercialisation. Certains patients ont montré des signes cliniques compatibles avec la toxicité de la digoxine, y compris des arythmies potentiellement fatales. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées attentivement pendant que les patients reçoivent simultanément de la digoxine et de la clarithromycine.

Zidovudine

L’administration orale simultanée de comprimés de clarithromycine et de zidovudine à des patients adultes infectés par le VIH peut entraîner une diminution des concentrations de zidovudine à l’état d’équilibre. Parce que la clarithromycine semble interférer avec l’absorption de la zidovudine administrée simultanément, cette interaction peut être évitée en échelonnant les doses de clarithromycine et de zidovudine pour permettre un intervalle de 4 heures entre chaque médicament. Cette interaction ne semble pas se produire chez les patients infectés par le VIH et qui prennent de la clarithromycine en suspension avec la zidovudine ou la didésoxyinosine. Cette interaction est peu probable lorsque la clarithromycine est administrée par perfusion intraveineuse.

Phénytoïne et Valproate

Il y a eu des rapports spontanés ou publiés d’interactions entre les inhibiteurs du CYP3A, y compris la clarithromycine et des médicaments que le CYP3A ne semble pas métaboliser (p. Ex. La phénytoïne et le valproate). Des dosages sériques sont recommandés pour ces médicaments lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec la clarithromycine. Des taux sériques accrus ont été signalés

Interactions médicamenteuses bidirectionnelles

Atazanavir

La clarithromycine et l’atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe des preuves d’une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et d’atazanavir (400 mg une fois par jour) a multiplié par deux l’exposition à la clarithromycine et diminué de 70% l’exposition à la 14-OH-clarithromycine. l’ASC de l’atazanavir. En raison de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction posologique ne devrait être nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale normale. Pour les patients ayant une fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL / min), la dose de clarithromycine doit être diminuée de 50%. Pour les patients ayant une clairance de la créatinine <30 mL / min, la dose de clarithromycine doit être diminuée de 75% en utilisant une formulation de clarithromycine appropriée. Les doses de clarithromycine supérieures à 1000 mg par jour ne doivent pas être co-administrées avec des inhibiteurs de la protéase.

Bloqueurs de canaux calciques

La prudence est recommandée en ce qui concerne l’administration concomitante de clarithromycine et d’inhibiteurs calciques métabolisés par le CYP3A4 (p. Ex. Vérapamil, amlodipine, diltiazem) en raison du risque d’hypotension. Les concentrations plasmatiques de clarithromycine ainsi que les inhibiteurs calciques peuvent augmenter en raison de l’interaction. Une hypotension, une bradyarythmie et une acidose lactique ont été observées chez des patients prenant simultanément de la clarithromycine et du vérapamil.

Itraconazole

La clarithromycine et l’itraconazole sont des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, ce qui entraîne une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. La clarithromycine peut augmenter les taux plasmatiques d’itraconazole, tandis que l’itraconazole peut augmenter les taux plasmatiques de clarithromycine. Les patients qui prennent de l’itraconazole et de la clarithromycine de façon concomitante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler tout signe ou symptôme d’effet pharmacologique prolongé ou prolongé.

Saquinavir

La clarithromycine et le saquinavir sont tous deux des substrats et des inhibiteurs du CYP3A, et il existe des preuves d’une interaction médicamenteuse bidirectionnelle. L’administration concomitante de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (capsules de gélatine molle, 1200 mg trois fois par jour) à 12 volontaires en bonne santé a entraîné des valeurs d’ASC et de Cmax de 177 et 187% supérieures à celles observées. avec le saquinavir seul. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax de la clarithromycine étaient environ 40% plus élevées que celles observées avec la clarithromycine seule. Aucun ajustement posologique n’est requis lorsque les deux médicaments sont co-administrés pendant une durée limitée aux doses / formulations étudiées. Les observations provenant d’études d’interaction médicamenteuse utilisant la formulation de gélules de gélatine molle peuvent ne pas être représentatives des effets observés en utilisant la capsule de gélatine dure de saquinavir. Les observations provenant d’études d’interaction médicamenteuse réalisées avec le saquinavir seul peuvent ne pas être représentatives des effets observés avec le traitement par saquinavir / ritonavir. Lorsque le saquinavir est co-administré avec le ritonavir, il convient de prendre en compte les effets potentiels du ritonavir sur la clarithromycine (voir rubrique 4.5 Ritonavir).

Les patients prenant des contraceptifs oraux doivent être avertis qu’en cas de diarrhée, de vomissements ou de saignements intermenstruels, il existe une possibilité d’échec de la contraception.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de la clarithromycine pendant la grossesse n’a pas été établie. Sur la base des résultats variables obtenus à partir d’études chez la souris, le rat, le lapin et le singe, la possibilité d’effets indésirables sur le développement embryofoetal ne peut être exclue. Par conséquent, l’utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée sans peser soigneusement les avantages contre les risques.

Allaitement maternel

L’innocuité de la clarithromycine à utiliser pendant l’allaitement des nourrissons n’a pas été établie. La clarithromycine et son métabolite actif sont excrétés dans le lait maternel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de la clarithromycine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Le risque d’étourdissement, de vertige, de confusion et de désorientation devrait être pris en compte avant que les patients conduisent ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents et les plus fréquents liés au traitement par la clarithromycine pour les populations adultes et pédiatriques sont les douleurs abdominales, la diarrhée, la nausée, les vomissements et la perversion du goût. Ces effets indésirables sont habituellement d’intensité légère et sont compatibles avec le profil d’innocuité connu des antibiotiques macrolides (voir section b de la rubrique 4.8).

Il n’y avait pas de différence significative dans l’incidence de ces réactions indésirables gastro-intestinales au cours des essais cliniques entre la population de patients avec ou sans infections mycobactériennes préexistantes.

b) Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau suivant présente les effets indésirables signalés dans les essais cliniques et après commercialisation des comprimés à libération immédiate de clarithromycine, des granules pour suspension buvable, des comprimés en solution injectable, des comprimés à libération prolongée et des comprimés à libération modifiée.

Les réactions considérées au moins possiblement liées à la clarithromycine sont affichées par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000) <1/100) et non connu (effets indésirables de l’expérience post-commercialisation, ne peut être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité lorsque la gravité peut être évaluée.

System Organ Class

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Pas connu*

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Cellulite 1 , candidose, gastro-entérite 2 , infection 3 , infection vaginale

Colite pseudomembraneuse, érysipèle,

Système sanguin et lymphatique

Leucopénie, neutropénie 4 , thrombocytémie 3 , éosinophilie 4

Agranulocytose, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactoïde 1 , hypersensibilité

Réaction anaphylactique

angioedème

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété, nervosité 3

Trouble psychotique, état confusionnel 5 , dépersonnalisation, dépression, désorientation, hallucination, rêves anormaux, manie

Troubles du système nerveux

Dysgueusie, maux de tête, perversion du goût

Perte de connaissance 1 , dyskinésie 1 , vertige, somnolence 5 , tremblement

Convulsion, ageusie, parosmie, anosmie, paresthésie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Vertige, malentendant, acouphène

Surdité

Troubles cardiaques

Arrêt cardiaque 1 , fibrillation auriculaire 1 , électrocardiogramme QT prolongé, extrasystoles 1 , palpitations

Torsade de pointes, tachycardie ventriculaire

fibrillation ventriculaire

Troubles vasculaires

Vasodilatation 1

Hémorragie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Asthme 1 , épistaxis 2 , embolie pulmonaire 1

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée, vomissements, dyspepsie, nausée, douleur abdominale

Oesophagite 1 , reflux gastro-oesophagien 2 , gastrite, proctalgie 2 , stomatite, glossite, distension abdominale 4 , constipation, bouche sèche, éructation, flatulence,

Pancréatite aiguë, décoloration de la langue, décoloration de la dent

Troubles hépatobiliaires

Test de la fonction hépatique anormal

Cholestase 4 , hépatite 4 , augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase 4

Insuffisance hépatique, jaunisse hépatocellulaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, hyperhidrose

Dermatite bulleuse 1 , prurit, urticaire, éruption maculo-papulaire 3

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), acné, pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires 3 , raideur musculo-squelettique 1 , myalgie 2

Rhabdomyolyse 2,6 , myopathie

Troubles rénaux et urinaires

La créatinine sanguine a augmenté de 1 , l’urée de sang a augmenté 1

Insuffisance rénale, néphrite interstitielle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Phlébite du site d’injection 1

Douleur au site d’injection 1 , inflammation au site d’injection 1

Malaise 4 , pyrexie 3 , asthénie, douleur thoracique 4 , frissons 4 , fatigue 4

Enquêtes

Ratio de globuline albumine anormale 1 , phosphatase alcaline sanguine augmentée 4 , lactate déshydrogénase sanguine augmentée 4

Ratio normalisé international augmenté, temps de prothrombine prolongé, couleur d’urine anormale

1 ADR rapportés uniquement pour la formulation Poudre pour solution injectable

2 ADR rapportés uniquement pour la formulation de comprimés à libération prolongée

3 effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation Granules pour suspension orale

4 effets indésirables rapportés uniquement pour la formulation des comprimés à libération immédiate

5,6, Voir la section c)

* Comme ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition aux médicaments. L’exposition des patients à la clarithromycine est estimée à plus de 1 milliard de jours de traitement.

c) Description des effets indésirables sélectionnés

La phlébite au site d’injection, la douleur au site d’injection et l’inflammation au site d’injection sont spécifiques de la formulation intraveineuse de clarithromycine.

Dans certains cas de rhabdomyolyse, la clarithromycine a été administrée en concomitance avec des statines, des fibrates, de la colchicine ou de l’allopurinol (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des cas d’interactions médicamenteuses et d’effets sur le système nerveux central (par exemple, somnolence et confusion) ont été rapportés après la mise sur le marché avec l’utilisation concomitante de clarithromycine et de triazolam. Il est recommandé de surveiller le patient pour détecter des effets pharmacologiques accrus sur le SNC (voir rubrique 4.5).

Population particulière: Réactions indésirables chez les patients immunodéprimés (voir la section e)

d) Les populations pédiatriques

Des essais cliniques ont été menés avec la suspension pédiatrique clarithromycine chez les enfants de 6 mois à 12 ans. Par conséquent, les enfants de moins de 12 ans devraient utiliser une suspension pédiatrique clarithromycine. Les données sont insuffisantes pour recommander un schéma posologique pour l’utilisation de la formulation clarithromycine IV chez les patients de moins de 18 ans.

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.

e) Autres populations spéciales

Patients immunodéprimés

Chez le SIDA et d’autres patients immunodéprimés traités avec des doses plus élevées de clarithromycine sur de longues périodes pour les infections mycobactériennes, il était souvent difficile de distinguer les événements indésirables pouvant être associés à l’administration de clarithromycine des signes sous-jacents du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Chez les adultes, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités par 1000 mg et 2000 mg de clarithromycine ont été: nausées, vomissements, perversion du goût, douleurs abdominales, diarrhée, éruption cutanée, flatulences, céphalées, constipation, troubles de l’audition, Les élévations sériques de la transaminase oxaloacétique sérique (SGOT) et de la pyruvate transaminase sérique (SGPT). Les événements de basse fréquence supplémentaires ont inclus la dyspnée, l’insomnie et la bouche sèche. Les incidences étaient comparables pour les patients traités avec 1000 mg et 2000 mg, mais étaient généralement environ 3 à 4 fois plus fréquentes chez les patients ayant reçu des doses quotidiennes totales de 4000 mg de clarithromycine.

Chez ces patients immunocompromis, les valeurs de laboratoire ont été évaluées en analysant ces valeurs en dehors du niveau anormalement grave (c.-à-d. La limite extrême haute ou basse) pour l’essai spécifié. Sur la base de ces critères, environ 2% à 3% des patients ayant reçu 1000 mg ou 2000 mg de clarithromycine par jour présentaient des taux élevés anormalement élevés de SGOT et de SGPT, ainsi que des numérations globulaires et plaquettaires anormalement basses. Un pourcentage plus faible de patients dans ces deux groupes de dosage ont également eu des niveaux élevés d’azote uréique sanguin. Des incidences légèrement plus élevées de valeurs anormales ont été notées pour les patients qui ont reçu 4000 mg par jour pour tous les paramètres excepté les globules blancs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Les symptômes d’intoxication:

Les rapports indiquent que l’ingestion de grandes quantités de clarithromycine peut produire des symptômes gastro-intestinaux. Les symptômes de surdosage peuvent largement correspondre au profil des effets indésirables. Un patient ayant des antécédents de trouble bipolaire a ingéré 8 grammes de clarithromycine et a présenté un état mental altéré, un comportement paranoïaque, une hypokaliémie et une hypoxémie.

Thérapie de l’intoxication:

Il n’y a pas d’antidote spécifique sur le surdosage. Les taux sériques de clarithromycine ne peuvent être réduits par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Les réactions défavorables accompagnant le surdosage devraient être l’élimination prompte du médicament non absorbé et des mesures de soutien. Comme avec les autres macrolides, les taux sériques de clarithromycine ne devraient pas être significativement affectés par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale. Des réactions allergiques aiguës sévères peuvent être observées très rarement, par exemple un choc anaphylactique. Les premiers signes de réactions d’hypersensibilité à la clarithromycine doivent être arrêtés et les mesures requises doivent être prises immédiatement.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antibactérien à usage systémique, macrolides

Code ATC: J01FA09

Mécanisme d’action

La clarithromycine est un antibiotique appartenant au groupe des antibiotiques macrolides. Il exerce son action antibactérienne en se liant sélectivement à la sous-unité ribosomale 50s des bactéries sensibles empêchant la translocation des acides aminés activés. Il inhibe la synthèse des protéines intracellulaires des bactéries sensibles. La clarithromycine démontre une excellente activité in vitro contre les souches standard d’isolats cliniques. Il est très efficace contre une grande variété d’organismes aérobies et anaérobies Gram positif et Gram négatif. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la clarithromycine sont généralement deux fois plus faibles que les CMI de l’érythromycine.

Le métabolite 14-hydroxy de la clarithromycine, un produit du métabolisme du médicament parent a également une activité antimicrobienne. Le métabolite est moins actif que le composé d’origine pour la plupart des organismes, y compris mycobacterium spp. Une exception est Haemophilus influenza, où le métabolite 14-hydroxy est deux fois plus actif que le composé d’origine.

La clarithromycine est également bactéricide contre plusieurs souches bactériennes.

Points d’arrêt

Selon l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), les seuils suivants ont été définis pour la clarithromycine:

Points de rupture (CMI, mg / L)

Micro-organisme

Susceptible (≤)

Résistant (>)

Staphylococcus spp.

1 mg / L

2 mg / L

Streptococcus spp.

A, B, C, G

0,25 mg / L

0,5 mg / L

Streptococcus pneumonia

0,25 mg / L

0,5 mg / L

Groupe de Viridans streptococcus

C’EST À DIRE

C’EST À DIRE

Haemophilus spp.

1 mg / L

32 mg / L

Moraxella catarrhalis

0,25 mg / L

0,5 mg / L 1

Helicobacter pylori

0,25 mg / L 1

0,5 mg / L

1 Les points de rupture sont basés sur les valeurs limites épidémiologiques (ECOFF), qui distinguent les isolats de type sauvage de ceux présentant une sensibilité réduite.

“IE” indique qu’il n’y a pas suffisamment de preuves que l’espèce en question est une bonne cible pour la thérapie avec le médicament.

Susceptibilité

La prévalence de la résistance peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections sévères. Cette information donne seulement des indications appropriées sur les probabilités que les micro-organismes soient sensibles à la clarithromycine. Dans la mesure du possible, les informations sur la gamme européenne de résistance acquise pour le micro-organisme individuel sont indiquées entre parenthèses.

La clarithromycine est habituellement active contre les organismes suivants in vitro:

Bactéries à Gram positif : Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline); Streptococcus pyogenes 1 (streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A); les streptocoques alpha-hémolytiques (groupe viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Bactéries à Gram négatif : Haemophilus influenza $ ; Haemophilus parainfluenza; Moraxella (Branhamella) catarrhalis °; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila °; Bordetella pertussis; Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori 2 .

Mycoplasmes: Mycoplasma pneumoniae °; Ureaplasma urealyticum.

Autres organismes : Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium °; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii °; Mycobacterium chelonae °; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intrazellulare °; Chlamydia pneumoniae,

Anaérobes: Bacteroides fragilis sensible aux macrolides; Clostridium perfringens; Les espèces de Peptococcus; Espèces de Peptostreptococcus; Propionibacterium acnes.

La clarithromycine a également une activité bactéricide contre plusieurs souches bactériennes. Les organismes comprennent Haemophilus influenza $ ; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae et Campylobacter spp.

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

Micro-organismes aérobies à Gram positif: Staphylococcus aureus (résistant à la méthicilline) +

Organismes intrinsèquement résistants

Micro-organismes aérobies à Gram négatif Escherichia coli; Klebsiella spp. Et Pseudomonas aeruginosa

° Aucune donnée mise à jour n’était disponible lors de la publication des tableaux. La littérature primaire, la littérature scientifique standard et les recommandations thérapeutiques supposent la susceptibilité.

$ La sensibilité inhérente de la plupart des isolats montre une résistance intermédiaire.

+ Au moins une région montre des taux de résistance supérieurs à 50%.

1 Les taux de résistance sont dans certaines études ≥ 10%.

2 Le taux de résistance est ≥ 10% chez les patients prétraités.

Les autres informations

Susceptibilité et résistance de Streptococcus pneumoniae et Streptococcus spp. à la clarithromycine peut être prédit en testant l’érythromycine.

Les mécanismes de résistance acquise chez les macrolides sont: efflux de substance active par un mécanisme de pompe active, production inductible ou constitutive d’une enzyme méthylase modifiant la cible ribosomale, hydrolyse de macrolides par des estérases, mutations chromosomiques altérant une protéine ribosomale 50s. Une résistance croisée entre la clarithromycine et d’autres macrolides et la clindamycine et la lincomycine peut donc survenir. Les staphylocoques résistants à la méthicilline et à l’oxacilline (SARM) et Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline sont résistants à tous les antibiotiques bêta-lactamines et macrolides actuellement disponibles tels que la clarithromycine. La plupart des expériences cliniques randomisées contrôlées indiquent que Clarithromycin Ranbaxy 500 mg deux fois par jour en association avec un autre antibiotique, par exemple amoxicilline ou métronidazole et par ex. Oméprazole (administré aux doses approuvées) pendant 7 jours, atteint un taux d’éradication de Hp. ulcères gastro-duodénaux. Comme prévu, des taux d’éradication significativement plus faibles ont été observés chez les patients avec des isolats de H. pylori résistants au métronidazole. Par conséquent, les informations locales sur la prévalence de la résistance et les directives thérapeutiques locales devraient être prises en compte dans le choix d’un schéma thérapeutique approprié pour l’éradication de H. pylori. En outre, chez les patients présentant une infection persistante, le développement potentiel d’une résistance secondaire (chez les patients présentant des souches primaires sensibles) à un agent antimicrobien devrait être pris en compte dans les considérations d’un nouveau schéma de retraitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La clarithromycine est rapidement et bien absorbée par le tractus gastro-intestinal après administration orale. Le métabolite microbiologiquement actif 14-hydroxyclarithromycine est formé par le métabolisme de premier passage. La clarithromycine peut être administrée sans égard aux repas, car la nourriture n’a aucune incidence sur l’étendue de la biodisponibilité. La nourriture retarde légèrement l’absorption de la clarithromycine et la formation du 14-hydroxymétabolite. La pharmacocinétique de la clarithromycine est non linéaire; Cependant, l’état d’équilibre est atteint dans les 2 jours suivant l’administration. La 14-hydroxyclarithromycine est le principal métabolite urinaire et représente 10 à 15% de la dose. La majeure partie du reste de la dose est éliminée dans les fèces, principalement par la bile. 5-10% de la drogue mère est récupérée des fèces.

La clarithromycine fournit des concentrations tissulaires plusieurs fois supérieures à celles des médicaments en circulation. Des niveaux accrus de clarithromycine ont été trouvés dans les tissus amygdaliens et pulmonaires. La clarithromycine pénètre dans le liquide de l’oreille moyenne à des concentrations plus élevées que dans le sérum. La clarithromycine est liée à 80% aux protéines plasmatiques à des niveaux thérapeutiques.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les valeurs de DL 50 aiguë par voie orale pour une suspension de clarithromycine administrée à des souris âgées de 3 jours étaient de 1290 mg / kg pour les mâles et de 1230 mg / kg pour les femelles. Les valeurs de DL 50 chez les rats âgés de 3 jours étaient de 1330 mg / kg pour les mâles et de 1270 mg / kg pour les femelles. A titre de comparaison, la DL 50 de la clarithromycine administrée par voie orale est d’environ 2700 mg / kg pour les souris adultes et d’environ 3000 mg / kg pour les rats adultes. Ces résultats concordent avec ceux d’autres antibiotiques du groupe de la pénicilline, du groupe des céphalosporines et du groupe des macrolides, car la DL 50 est généralement plus faible chez les animaux juvéniles que chez les adultes.

Chez les souris et les rats, le poids corporel a été réduit ou son augmentation supprimée et le comportement d’allaitement et les mouvements spontanés ont été réduits pendant les premiers jours suivant l’administration du médicament. La nécropsie des animaux morts a révélé des poumons rouge foncé chez la souris et environ 25% des rats; chez les rats traités avec 2197 mg / kg ou plus de suspension de clarithromycine, on a également observé une substance rouge-noire dans les intestins, probablement à cause de saignements. Les décès de ces animaux ont été considérés en raison de la débilitation résultant d’un comportement d’allaitement déprimé ou de saignement des intestins.

Des rats en pré-sevrage (âgés de 5 jours) ont reçu une formulation en suspension contenant de la clarithromycine pendant deux semaines à des doses de 0, 15, 55 et 200 mg / kg / jour. Les animaux du groupe recevant 200 mg / kg / jour ont présenté une diminution du gain de poids corporel, une diminution des valeurs moyennes de l’hémoglobine et de l’hématocrite et une augmentation du poids relatif relatif des reins comparativement aux animaux du groupe témoin. Une dégénérescence vacuolaire multifocale minime ou légère liée au traitement de l’épithélium intra-hépatique du canal biliaire et une augmentation de l’incidence des lésions néphrotiques ont également été observées chez les animaux de ce groupe de traitement. La dose «sans effet toxique» pour cette étude était de 55 mg / kg / jour.

Une étude de toxicité orale a été menée dans laquelle des rats immatures ont reçu une suspension de clarithromycine (granules pour suspension) pendant 6 semaines à des doses quotidiennes de 0, 15, 50 et 150 mg base / kg / jour. Aucun décès n’est survenu et le seul signe clinique observé était une salivation excessive chez certains animaux à la posologie la plus élevée 1 à 2 heures après l’administration au cours des 3 dernières semaines de traitement. Les rats du groupe recevant la dose de 150 mg / kg avaient un poids corporel moyen plus faible au cours des trois premières semaines, et leurs valeurs moyennes d’albumine sérique et d’augmentation du poids relatif du foie étaient plus faibles que celles des témoins. Aucun changement histopathologique macroscopique ou macroscopique lié au traitement n’a été trouvé. Une dose de 150 mg / kg / jour a produit une légère toxicité chez les rats traités et le «dosage sans effet» a été considéré comme étant de 50 mg / kg / jour.

Des beagles juvéniles, âgés de 3 semaines, ont été traités par voie orale pendant quatre semaines avec 0, 30, 100 ou 300 mg / kg de clarithromycine, suivi d’une période de récupération de 4 semaines. Aucun décès n’est survenu et aucun changement dans l’état général des animaux n’a été observé. La nécropsie n’a révélé aucune anomalie. Lors d’un examen histologique, des dépôts graisseux d’hépatocytes centrolobulaires et une infiltration cellulaire des zones portales ont été observés par microscopie optique et une augmentation des gouttelettes de graisse hépatocellulaire a été notée par microscopie électronique dans le groupe dose de 300 mg / kg. La dose toxique chez les beagles juvéniles a été jugée supérieure à 300 mg / kg et la «dose sans effet» de 100 mg / kg.

Fertilité, reproduction et tératogénicité

Des études sur la fécondité et la reproduction ont montré que des doses quotidiennes de 150-160 mg / kg / jour à des rats mâles et femelles n’avaient pas d’effets négatifs sur le cycle œstral, la fertilité, la parturition et le nombre et la viabilité de la progéniture. Deux études de tératogénicité chez des rats Wistar (po) et Sprague-Dawley (po et iv), une étude chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande et une étude chez des singes cynomolgus n’ont démontré aucune tératogénicité de la clarithromycine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

La cellulose microcristalline

Hypromellose

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodique

Acide alginique

Copolymère acide méthacrylique-acrylate d’éthyle (1: 1) dispersion 30%

Macrogol 1500

Talc

Carbomer (Carbopol 974 P)

Silice colloïdale anhydre

Saccharose

Aspartame (E951)

Gomme de xanthane

Citrate de monosodium

Benzoate de sodium (E211)

Dioxyde de titane (E171)

Saveur de menthe poivrée

Tutti frutti saveur

Chlorure de sodium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Granules: Deux ans.

Suspension reconstituée: 14 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Granules: Pas de précautions spéciales pour le stockage.

Suspension reconstituée: Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur. Gardez la bouteille bien fermée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille HDPE translucide naturelle avec bouchon blanc, opaque et résistant aux enfants avec doublure à induction.

Taille de l’emballage: 50, 60, 70, 100 ou 140 ml.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Préparation à l’utilisation:

La quantité d’eau requise doit être ajoutée aux granules dans la bouteille et bien agitée. La concentration de clarithromycine dans la suspension reconstituée est de 250 mg par 5 ml.

La quantité d’eau requise pour chaque emballage est indiquée ci-dessous:

Pack

Volume d’eau à ajouter

Bouteille de 50 ml

28 ml

Bouteille de 60 ml

34 ml

Bouteille de 70 ml

40 ml

Bouteille de 100 ml

55 ml

Bouteille de 140 ml

80 ml

7. Titulaire de l’autorisation

Ranbaxy (UK) Limitée

5 e étage, Hyde Park, Hayes 3

11 chemin Millington

Hayes, UB3 4AZ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14894/0209

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

3 novembre 2004

10. Date de révision du texte

13/03/2018