Circadin


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1. Nom du médicament

Circadin 2 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération prolongée contient 2 mg de mélatonine.

Excipient à effet notoire: chaque comprimé à libération prolongée contient 80 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée.

Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Circadin est indiqué en monothérapie pour le traitement à court terme de l’insomnie primaire caractérisée par une mauvaise qualité de sommeil chez les patients âgés de 55 ans ou plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 2 mg une fois par jour, de 1 à 2 heures avant le coucher et après les repas. Cette posologie peut être prolongée jusqu’à treize semaines.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Circadin chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée disponible

Insuffisance rénale

L’effet de tout stade de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la mélatonine n’a pas été étudié. La prudence devrait être utilisée quand la mélatonine est administrée à de tels patients.

Insuffisance hépatique

Il n’y a aucune expérience de l’utilisation de Circadin chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données publiées démontrent des niveaux de mélatonine endogène nettement plus élevés pendant les heures de jour en raison d’une diminution de la clairance chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Par conséquent, Circadin n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Méthode d’administration

Usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers pour maintenir les propriétés de libération prolongée. L’écrasement ou la mastication ne doivent pas être utilisés pour faciliter la déglutition.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Circadin peut causer de la somnolence. Par conséquent, le produit doit être utilisé avec prudence si les effets de la somnolence sont susceptibles d’être associés à un risque pour la sécurité.

Aucune donnée clinique n’existe concernant l’utilisation de Circadin chez les individus atteints de maladies auto-immunes. Par conséquent, Circadin n’est pas recommandé chez les patients atteints de maladies auto-immunes.

Circadin contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase LAPP ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Interactions pharmacocinétiques

• Il a été observé que la mélatonine induit le CYP3A in vitro à des concentrations supra-thérapeutiques. La pertinence clinique de la découverte est inconnue. Si une induction survient, cela peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments administrés en concomitance.

• La mélatonine n’induit pas les enzymes CYP1A in vitro à des concentrations supra-thérapeutiques. Par conséquent, les interactions entre la mélatonine et d’autres substances actives en conséquence de l’effet de la mélatonine sur les enzymes CYP1A ne sont pas susceptibles d’être significatives.

• Le métabolisme de la mélatonine est principalement médié par les enzymes CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d’autres substances actives en raison de leur effet sur les enzymes CYP1A sont possibles.

• La prudence s’impose chez les patients traités par fluvoxamine, qui augmente les niveaux de mélatonine (17 fois l’ASC et 12 fois la C max ) en inhibant son métabolisme par les isozymes CYP1A2 et CYP2C19 du cytochrome P450 (CYP). La combinaison devrait être évitée.

• Des précautions doivent être prises chez les patients sous 5- ou 8-méthoxypsoralène (5 et 8-MOP), ce qui augmente les niveaux de mélatonine en inhibant son métabolisme.

• Des précautions doivent être prises chez les patients traités par la cimétidine, un inhibiteur de la CYP2D, qui augmente les taux plasmatiques de mélatonine, en inhibant son métabolisme.

• Le tabagisme peut diminuer les niveaux de mélatonine en raison de l’induction du CYP1A2.

• Des précautions doivent être prises chez les patients sous œstrogènes (par exemple, un contraceptif ou un traitement hormonal substitutif), qui augmentent les niveaux de mélatonine en inhibant son métabolisme par le CYP1A1 et le CYP1A2.

• Les inhibiteurs du CYP1A2 tels que les quinolones peuvent entraîner une augmentation de l’exposition à la mélatonine.

• Les inducteurs du CYP1A2 tels que la carbamazépine et la rifampicine peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de mélatonine.

• Il existe une grande quantité de données dans la littérature concernant l’effet des agonistes / antagonistes adrénergiques, des agonistes / antagonistes des opiacés, des antidépresseurs, des inhibiteurs des prostaglandines, des benzodiazépines, du tryptophane et de l’alcool sur la sécrétion endogène de mélatonine. Le fait que ces substances actives interfèrent ou non avec les effets dynamiques ou cinétiques de Circadin ou vice versa n’a pas été étudié.

Interactions pharmacodynamiques

• Alcool ne doit pas être pris avec Circadin, car il diminue l’efficacité de Circadin pendant le sommeil.

• Circadin peut améliorer les propriétés sédatives des benzodiazépines et des hypnotiques non-benzodiazépines, tels que le zaleplon, le zolpidem et le zopiclone. Dans un essai clinique, il y avait des preuves claires d’une interaction pharmacodynamique transitoire entre Circadin et zolpidem une heure après le co-dosage. L’administration concomitante a entraîné une diminution de l’attention, de la mémoire et de la coordination par rapport au zolpidem seul.

• Circadin a été co-administré dans des études avec la thioridazine et l’imipramine, des substances actives qui affectent le système nerveux central. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée dans chaque cas. Cependant, l’administration concomitante de Circadin a entraîné une augmentation des sentiments de tranquillité et de la difficulté à exécuter les tâches par rapport à l’imipramine seule, et une augmentation des sentiments de «faiblesse mentale» par rapport à la thioridazine seule.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour la mélatonine, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). En raison du manque de données cliniques, l’utilisation chez les femmes enceintes et chez les femmes ayant l’intention de devenir enceintes n’est pas recommandée.

Allaitement maternel

La mélatonine endogène a été mesurée dans le lait maternel humain, de sorte que la mélatonine exogène est probablement sécrétée dans le lait humain. Il y a des données dans les modèles animaux, y compris les rongeurs, les moutons, les bovins et les primates qui indiquent le transfert maternel de la mélatonine au foetus via le placenta ou dans le lait. Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes sous traitement par la mélatonine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Circadin a une influence modérée sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Circadin peut causer de la somnolence, par conséquent, le produit doit être utilisé avec prudence si les effets de la somnolence sont susceptibles d’être associés à un risque pour la sécurité.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques (dans lesquels un total de 1 931 patients prenaient Circadin et 1 642 patients prenaient un placebo), 48,8% des patients recevant Circadin ont rapporté un effet indésirable contre 37,8% des patients sous placebo. En comparant le taux de patients avec des réactions défavorables par 100 semaines de patient, le taux était plus haut pour le placebo que Circadin (5.743 – placebo contre 3.013 – Circadin). Les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées, la rhinopharyngite, les douleurs dorsales et l’arthralgie, qui étaient courantes, selon la définition de MedDRA, dans les groupes traités par Circadin et par placebo.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées dans les essais cliniques et des rapports spontanés post-marketing.

Au cours des essais cliniques, 9,5% des patients traités par Circadin ont signalé un effet indésirable, contre 7,4% des patients sous placebo. Seuls les effets indésirables rapportés lors d’essais cliniques survenant chez des patients à un taux équivalent ou supérieur à celui du placebo ont été inclus ci-dessous.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très commun (≥1 / 10); Commun (≥1 / 100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000); Non connu (ne peut être établi à partir des données disponibles).

System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Rare

Inconnu: (Ne peut être établi à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Zona

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypertriglycéridémie, hypocalcémie, hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Irritabilité, nervosité, agitation, insomnie, rêves anormaux, cauchemars, anxiété

Humeur altérée, agressivité, agitation, pleurs, symptômes de stress, désorientation, réveil matinal, augmentation de la libido, humeur dépressive, dépression

Troubles du système nerveux

Migraine, maux de tête, léthargie, hyperactivité psychomotrice, vertiges, somnolence

Syncope, troubles de la mémoire, troubles de l’attention, état de rêve, syndrome des jambes sans repos, sommeil de mauvaise qualité, paresthésie

Troubles oculaires

Acuité visuelle réduite, vision floue, larmoiement accru

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Vertigo positionnel, vertige

Troubles cardiaques

Angine de poitrine, palpitations

Troubles vasculaires

Hypertension

Bouffées de chaleur

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, dyspepsie, ulcération buccale, bouche sèche, nausée

Reflux gastro-œsophagien, troubles gastro-intestinaux, boursouflures de la muqueuse buccale, ulcération de la langue, troubles gastro-intestinaux, vomissements, troubles intestinaux, flatulences, hypersécrétion salivaire, halitose, gêne abdominale, troubles gastriques, gastrite

Troubles hépatobiliaires

Hyperbilirubinémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite, sueurs nocturnes, prurit, éruption cutanée, prurit généralisé, peau sèche

Eczéma, érythème, dermatite des mains, psoriasis, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée prurigineuse, troubles de l’ongle

Angioedème, œdème de la bouche, œdème de la langue

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur aux extrémités

Arthrite, spasmes musculaires, douleurs au cou, crampes nocturnes

Troubles rénaux et urinaires

Glycosurie, protéinurie

Polyurie, hématurie, nycturie

Système reproducteur et troubles mammaires

Symptômes de la ménopause

Priapisme, prostatite

Galactorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie, douleur thoracique

Fatigue, douleur, soif

Enquêtes

Test de la fonction hépatique anormal, augmentation du poids

Enzyme hépatique a augmenté, électrolytes sanguins anormaux, test de laboratoire anormal

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration répertorié à l’annexe V.

4.9 Surdosage

Plusieurs cas de surdosage ont été signalés après la commercialisation. La somnolence était l’événement indésirable le plus signalé. La plupart étaient de sévérité légère à modérée. Circadin a été administré à des doses quotidiennes de 5 mg dans des essais cliniques sur 12 mois sans modifier de manière significative la nature des effets indésirables rapportés.

L’administration de doses quotidiennes allant jusqu’à 300 mg de mélatonine sans provoquer d’effets indésirables cliniquement significatifs a été rapportée dans la littérature.

En cas de surdosage, il faut s’attendre à une somnolence. La clairance de la substance active est attendue dans les 12 heures suivant l’ingestion. Aucun traitement spécial n’est requis.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine, code ATC: N05CH01

La mélatonine est une hormone naturelle produite par la glande pinéale et est structurellement apparentée à la sérotonine. Physiologiquement, la sécrétion de mélatonine augmente rapidement après le début de l’obscurité, culmine à 2-4 heures et diminue pendant la seconde moitié de la nuit. La mélatonine est associée au contrôle des rythmes circadiens et à l’entraînement du cycle lumière-obscurité. Il est également associé à un effet hypnotique et à une propension accrue au sommeil.

Mécanisme d’action

On pense que l’activité de la mélatonine aux récepteurs MT1, MT2 et MT3 contribue à ses propriétés favorisant le sommeil, car ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et de la régulation du sommeil.

Justification de l’utilisation

En raison du rôle de la mélatonine dans la régulation du sommeil et du rythme circadien et de la diminution de la production endogène de mélatonine, la mélatonine peut améliorer la qualité du sommeil, en particulier chez les patients de plus de 55 ans atteints d’insomnie primaire.

Efficacité clinique et sécurité

Dans les essais cliniques, chez les patients souffrant d’insomnie primaire recevant Circadin 2 mg tous les soirs pendant 3 semaines, les patients traités ont montré des bénéfices en termes de latence du sommeil (mesurés par des moyens objectifs et subjectifs) et de qualité subjective du sommeil et de fonctionnement diurne. (sommeil réparateur) sans altération de la vigilance pendant la journée.

Dans une étude polysomnographique (PSG) avec un rodage de 2 semaines (en simple aveugle avec un traitement placebo), suivie d’une période de traitement de 3 semaines (en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles) et 3 semaines période d’attente, la latence du sommeil (SL) a été raccourcie de 9 minutes par rapport au placebo. Il n’y avait aucune modification de l’architecture du sommeil et aucun effet sur la durée du sommeil paradoxal par Circadin. Des modifications du fonctionnement diurne ne se sont pas produites avec Circadin 2 mg.

Dans une étude ambulatoire avec période de référence de 2 semaines avec placebo, une période de traitement de groupe parallèle randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 3 semaines et 2 semaines de retrait avec placebo, le taux de patients qui ont montré une amélioration cliniquement significative La qualité du sommeil et la vigilance matinale étaient respectivement de 47% dans le groupe Circadin et de 27% dans le groupe placebo. De plus, la qualité du sommeil et la vigilance matinale ont significativement augmenté avec Circadin par rapport au placebo. Les variables du sommeil reviennent graduellement à la valeur initiale sans rebond, sans augmentation des effets indésirables et sans augmentation des symptômes de sevrage.

Dans une deuxième étude ambulatoire avec deux semaines de traitement initial avec placebo et une période de traitement de groupe parallèle randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 3 semaines, le taux de patients présentant une amélioration cliniquement significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 26% dans le groupe Circadin par rapport à 15% dans le groupe placebo. Circadin a raccourci la latence de sommeil rapportée des patients de 24,3 minutes contre 12,9 minutes avec le placebo. De plus, la qualité du sommeil autodéclarée par les patients, le nombre de réveils et la vigilance matinale ont significativement augmenté avec Circadin par rapport au placebo. La qualité de vie a été significativement améliorée avec Circadin 2 mg par rapport au placebo.

Un autre essai clinique randomisé (n = 600) a comparé les effets de Circadin et d’un placebo pendant six mois. Les patients ont été re-randomisés à 3 semaines. L’étude a démontré des améliorations dans la latence du sommeil, la qualité du sommeil et la vigilance matinale, sans symptômes de sevrage et insomnie rebond. L’étude a montré que le bénéfice observé après 3 semaines est maintenu jusqu’à 3 mois, mais a échoué à l’analyse primaire fixée à 6 mois. A 3 mois, environ 10% de répondeurs supplémentaires ont été observés dans le groupe traité par Circadin.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la mélatonine ingérée par voie orale est complète chez les adultes et peut être réduite jusqu’à 50% chez les personnes âgées. La cinétique de la mélatonine est linéaire sur la gamme de 2-8 mg.

La biodisponibilité est de l’ordre de 15%. Il y a un effet important de premier passage avec un taux de métabolisme de premier passage estimé à 85%. T max se produit après 3 heures à l’état nourri. Le taux d’absorption de la mélatonine et C max après l’administration orale de Circadin 2 mg est affecté par la nourriture. La présence de nourriture a retardé l’absorption de la mélatonine, ce qui a entraîné un T max plus tard (T max = 3,0 h contre T max = 0,75 h) et une concentration plasmatique maximale plus faible (C max = 1020pg / ml versus C max = 1176 pg / ml).

Distribution

La liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques in vitro est d’environ 60%. La circadine est principalement liée à l’albumine, à la glycoprotéine alpha1-acide et aux lipoprotéines de haute densité.

Biotransformation

Les données expérimentales suggèrent que les isoenzymes CYP1A1, CYP1A2 et éventuellement CYP2C19 du système cytochrome P450 sont impliqués dans le métabolisme de la mélatonine. Le principal métabolite est la 6-sulfonoxy-mélatonine (6-S-MT), qui est inactive. Le site de biotransformation est le foie. L’excrétion du métabolite est terminée dans les 12 heures suivant l’ingestion.

Élimination

La demi-vie terminale (t ½ ) est de 3,5-4 heures. L’élimination se fait par excrétion rénale des métabolites, 89% sous forme de conjugués sulforés et glucoronides de 6-hydroxymélatonine et 2% sont excrétés sous forme de mélatonine (substance active inchangée).

Le genre

Une augmentation de 3 à 4 fois de la C max est évidente chez les femmes par rapport aux hommes. Une variabilité quintuple de C max entre différents membres du même sexe a également été observée. Cependant, aucune différence pharmacodynamique entre les mâles et les femelles n’a été trouvée en dépit des différences dans les niveaux sanguins.

Populations spéciales

Les personnes plus âgées

Le métabolisme de la mélatonine est connu pour décliner avec l’âge. Dans une gamme de doses, des taux plus élevés d’ASC et de C max ont été rapportés chez des patients plus âgés que chez des patients plus jeunes, reflétant le métabolisme plus faible de la mélatonine chez les personnes âgées. C max niveaux autour de 500 pg / ml chez les adultes (18-45) contre 1200 pg / ml chez les personnes âgées (55-69); Les niveaux d’AUC autour de 3.000 pg * h / mL dans les adultes contre 5.000 pg * h / mL dans les personnes âgées .

Insuffisance rénale

Les données de l’entreprise indiquent qu’il n’y a pas d’accumulation de mélatonine après des doses répétées. Cette découverte est compatible avec la courte demi-vie de la mélatonine chez l’homme.

Les taux mesurés dans le sang des patients à 23h00 (2 heures après l’administration) après 1 et 3 semaines d’administration quotidienne étaient respectivement de 411,4 ± 56,5 et 432,00 ± 83,2 pg / ml et sont similaires à ceux trouvés chez des volontaires sains après une dose unique de Circadin 2 mg.

Insuffisance hépatique

Le foie est le principal site du métabolisme de la mélatonine et, par conséquent, l’insuffisance hépatique entraîne des niveaux plus élevés de mélatonine endogène.

Les concentrations plasmatiques de mélatonine chez les patients atteints de cirrhose étaient significativement augmentées pendant la journée. Les patients avaient une excrétion totale de 6-sulfatoxymélatonine significativement diminuée par rapport aux témoins.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, toxicité pour la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

L’étude de cancérogénicité chez le rat n’a révélé aucun effet pouvant être pertinent chez l’humain.

En toxicologie de la reproduction, l’administration orale de mélatonine chez des souris femelles, rats ou lapins n’a pas eu d’effets néfastes sur leur descendance, mesurés en termes de viabilité fœtale, d’anomalies squelettiques et viscérales, de sex-ratio, de poids de naissance et de développement physique, fonctionnel et sexuel. . Un léger effet sur la croissance et la viabilité post-natales n’a été observé chez le rat qu’à des doses très élevées, équivalant à environ 2000 mg / jour chez l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Copolymère d’ammoniac et de méthacrylate de type B

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté

Lactose monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Talc

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés sont emballés dans des plaquettes thermoformées opaques en PVC / PVDC avec un support en feuille d’aluminium. L’emballage comprend une plaquette thermoformée contenant 7, 20 ou 21 comprimés, ou deux plaquettes thermoformées contenant 15 comprimés chacune (30 comprimés). Les ampoules sont ensuite emballées dans des boîtes en carton.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

RAD Neurim Pharmaceuticals CEE Limitée

Un Forbury Square

Le Forbury

En train de lire

Berkshire RG1 3EB

Royaume-Uni

e-mail:

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/07/392/001

EU / 1/07/392/002

EU / 1/07/392/003

EU / 1/07/392/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 29 juin 2007

Date du dernier renouvellement: 20 avril 2012

10. Date de révision du texte

30 mars 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu