Cimzia 200 mg solution injectable en seringue préremplie


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1. Nom du médicament

Cimzia 200 mg solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque seringue préremplie contient 200 mg de certolizumab pegol dans un ml.

Le certolizumab pegol est un fragment Fab ‘d’anticorps humanisé recombinant contre le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) exprimé chez Escherichia coli et conjugué au polyéthylèneglycol (PEG).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Clair à opalescent, solution incolore à jaune. Le pH de la solution est d’environ 4,7.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La polyarthrite rhumatoïde

Cimzia, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour:

• le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active (PR) modérée à sévère chez les patients adultes lorsque la réponse aux médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM), y compris le MTX, a été inadéquate. Cimzia peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement par le MTX est inappropriée

• le traitement de la PR sévère, active et progressive chez les adultes non préalablement traités par le MTX ou d’autres ARMM.

Il a été démontré que Cimzia réduit la vitesse de progression des lésions articulaires mesurée par rayons X et améliore la fonction physique, en association avec le MTX.

Spondyloarthrite axiale

Cimzia est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale active sévère, comprenant:

Spondylarthrite ankylosante (AS)

Adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active sévère qui ont eu une réponse inadéquate ou qui ne tolèrent pas les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Spondyloarthrite axiale sans preuve radiographique de la SA

Adultes atteints de spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques de SA mais avec des signes objectifs d’inflammation par une protéine C-réactive élevée (CRP) et / ou une imagerie par résonance magnétique (IRM), qui ont une réponse inadéquate ou qui ne tolèrent pas les AINS.

Rhumatisme psoriasique

Cimzia, en association avec le MTX, est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l’adulte lorsque la réponse au traitement antirhumatismal antérieur a été inadéquate.

Cimzia peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inappropriée.

Pour plus de détails sur les effets thérapeutiques, voir la rubrique 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement des affections pour lesquelles Cimzia est indiqué. Les patients devraient recevoir la carte d’alerte spéciale.

Posologie

Dose de chargement

La dose initiale recommandée de Cimzia pour les patients adultes est de 400 mg (administrés en 2 injections sous-cutanées de 200 mg chacune) aux semaines 0, 2 et 4. Pour la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique, le MTX doit être poursuivi pendant le traitement par Cimzia.

Dose d’entretien

La polyarthrite rhumatoïde

Après la dose initiale, la dose d’entretien recommandée de Cimzia pour les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est de 200 mg toutes les 2 semaines. Une fois la réponse clinique confirmée, une autre dose d’entretien de 400 mg toutes les 4 semaines peut être envisagée. MTX doit être poursuivi pendant le traitement par Cimzia, le cas échéant.

Spondyloarthrite axiale

Après la dose initiale, la dose d’entretien recommandée de Cimzia pour les adultes atteints de spondylarthrite axiale est de 200 mg toutes les 2 semaines ou de 400 mg toutes les 4 semaines.

Rhumatisme psoriasique

Après la dose initiale, la dose d’entretien recommandée de Cimzia chez les patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique est de 200 mg toutes les 2 semaines. Une fois la réponse clinique confirmée, une autre dose d’entretien de 400 mg toutes les 4 semaines peut être envisagée. MTX doit être poursuivi pendant le traitement par Cimzia, le cas échéant.

Pour les indications ci-dessus, les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement atteinte dans les 12 semaines suivant le traitement. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez les patients qui ne présentent aucune preuve de bénéfice thérapeutique dans les 12 premières semaines de traitement.

Dose oubliée

Les patients qui manquent une dose devraient être invités à injecter la prochaine dose de Cimzia dès qu’ils se rappellent et ensuite continuer à injecter les doses suivantes selon les instructions.

Populations spéciales

Population pédiatrique (<18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de Cimzia chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de dose n’est requis. Les analyses de pharmacocinétique de population n’ont montré aucun effet de l’âge (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale et hépatique

Cimzia n’a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

La quantité totale (1 ml) de la seringue préremplie doit être administrée uniquement par injection sous-cutanée. Les sites d’injection appropriés comprennent la cuisse ou l’abdomen.

Après une formation appropriée sur la technique d’injection, les patients peuvent s’auto-injecter en utilisant la seringue préremplie si leur médecin juge qu’elle est appropriée et avec un suivi médical si nécessaire. La seringue préremplie avec protège-aiguille ne doit être utilisée que par des professionnels de la santé. Le médecin devrait discuter avec le patient de l’option de présentation par injection la plus appropriée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Tuberculose active ou autres infections graves telles que septicémie ou infections opportunistes (voir rubrique 4.4).

Insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes III / IV de la NYHA) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infections

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes et symptômes d’infections, y compris la tuberculose avant, pendant et après le traitement par Cimzia. Étant donné que l’élimination du certolizumab pegol peut prendre jusqu’à cinq mois, la surveillance doit être poursuivie tout au long de cette période (voir rubrique 4.3).

Le traitement par Cimzia ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection active cliniquement importante, y compris une infection chronique ou localisée, tant que l’infection n’est pas maîtrisée (voir rubrique 4.3).

Les patients qui développent une nouvelle infection en cours de traitement par Cimzia doivent faire l’objet d’une surveillance étroite. L’administration de Cimzia devrait être interrompue si un patient développe une nouvelle infection sérieuse jusqu’à ce que l’infection soit contrôlée. Les médecins doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser Cimzia chez des patients ayant des antécédents d’infection récurrente ou opportuniste ou présentant des affections sous-jacentes susceptibles de prédisposer les patients à des infections, y compris l’utilisation de médicaments immunosuppresseurs concomitants.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent ne pas présenter les symptômes typiques d’infection, y compris la fièvre, en raison de leur maladie et des médicaments concomitants. Par conséquent, la détection précoce de toute infection, en particulier des présentations cliniques atypiques d’une infection grave, est essentielle pour minimiser les retards dans le diagnostic et l’initiation du traitement.

Des infections graves, y compris la sepsie et la tuberculose (y compris la maladie miliaire, disséminée et extrapulmonaire), et des infections opportunistes (par ex. Histoplasmose, nocardie, candidose) ont été rapportées chez des patients recevant Cimzia. Certains de ces événements ont été fatals.

Tuberculose

Avant l’instauration du traitement par Cimzia, tous les patients doivent être évalués pour une infection tuberculeuse active ou inactive (latente). Cette évaluation doit inclure des antécédents médicaux détaillés pour les patients ayant des antécédents personnels de tuberculose, avec une éventuelle exposition antérieure à d’autres patients atteints de tuberculose active, et avec l’utilisation antérieure et / ou actuelle d’un traitement immunosuppresseur. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test cutané à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, doivent être effectués chez tous les patients (des recommandations locales peuvent s’appliquer). Il est recommandé que la conduite de ces tests soit enregistrée sur la carte d’alerte du patient. Il est rappelé aux prescripteurs le risque de résultats faussement négatifs des tests cutanés tuberculiniques, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.

Si une tuberculose active est diagnostiquée avant ou pendant le traitement, le traitement par Cimzia ne doit pas être instauré et doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Si une tuberculose inactive («latente») est suspectée, un médecin expert dans le traitement de la tuberculose doit être consulté. Dans toutes les situations décrites ci-dessous, l’équilibre bénéfice / risque du traitement par Cimzia doit être très soigneusement considéré.

Si une tuberculose latente est diagnostiquée, un traitement antituberculeux approprié doit être instauré avant de commencer le traitement par Cimzia et conformément aux recommandations locales.

L’utilisation d’un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant l’instauration du traitement par Cimzia chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour lesquels un traitement approprié ne peut être confirmé et chez les patients présentant des facteurs de risque significatifs de tuberculose malgré une réaction négative. test pour la tuberculose latente. Des tests biologiques pour le dépistage de la tuberculose doivent être envisagés avant le début du traitement par Cimzia en cas d’infection tuberculeuse latente potentielle, indépendamment de la vaccination par le BCG.

Malgré un traitement prophylactique antituberculeux antérieur ou concomitant, des cas de tuberculose active sont survenus chez des patients traités par anti-TNF, y compris Cimzia. Certains patients qui ont été traités avec succès pour une tuberculose active ont réaménagé la tuberculose pendant leur traitement par Cimzia.

Les patients doivent être avisés de consulter un médecin si des signes / symptômes (toux persistante, perte de poids / perte de poids, fièvre légère, apathie) suggérant une infection tuberculeuse surviennent pendant ou après le traitement par Cimzia.

Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB)

Une réactivation de l’hépatite B s’est produite chez des patients recevant un antagoniste du TNF, y compris le certolizumab pegol, qui sont des porteurs chroniques de ce virus (c.-à-d. Antigène de surface positif). Certains cas ont eu un résultat fatal.

Les patients doivent subir un test de dépistage de l’infection par le VHB avant de commencer le traitement par Cimzia. Pour les patients dont le test est positif pour l’infection par le VHB, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B.

Les porteurs de VHB nécessitant un traitement par Cimzia doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Des données adéquates sur le traitement des patients qui sont porteurs du VHB avec un traitement antiviral conjointement avec un traitement par anti-TNF pour prévenir la réactivation du VHB ne sont pas disponibles. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Cimzia doit être arrêté et un traitement antiviral efficace accompagné d’un traitement de soutien approprié doit être initié.

Malignités et troubles lymphoprolifératifs

Le rôle potentiel du traitement anti-TNF dans le développement de tumeurs malignes n’est pas connu. Des précautions doivent être prises lors de l’évaluation du traitement par anti-TNF chez les patients ayant des antécédents de cancer ou lors de la poursuite du traitement chez les patients qui développent une tumeur maligne.

Avec les connaissances actuelles, un risque possible pour le développement de lymphomes, de leucémie ou d’autres malignités chez les patients traités par un antagoniste du TNF ne peut être exclu.

Dans les essais cliniques avec Cimzia et d’autres antagonistes du TNF, davantage de cas de lymphomes et d’autres affections malignes ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF que chez des patients témoins recevant un placebo (voir rubrique 4.8). Dans le cadre de la commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par un anti-TNF. Il existe un risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde avec une maladie inflammatoire de longue durée et hautement active, ce qui complique l’estimation du risque.

Aucune étude n’a été menée sur des patients ayant des antécédents de tumeurs malignes ou qui poursuivent un traitement chez des patients ayant développé une malignité pendant leur traitement par Cimzia.

Cancers de la peau

Des cas de mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités par antagonistes du TNF, y compris le certolizumab pegol (voir rubrique 4.8). Un examen périodique de la peau est recommandé, en particulier pour les patients présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.

Malignité pédiatrique

Des tumeurs malignes, parfois mortelles, ont été rapportées chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu’à 22 ans) traités par des antagonistes du TNF (initiation du traitement ≤ 18 ans) dans le cadre post-commercialisation. Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas représentaient une variété de malignités différentes et incluaient des malignités rares généralement associées à l’immunosuppression. Un risque de développement de tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Des cas de lymphome T hépatosplénique (HSTCL) ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par anti-TNF. Ce type rare de lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est généralement fatal. La majorité des cas signalés d’antagonistes du TNF sont survenus chez des adolescents et des jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse. Presque tous ces patients avaient reçu un traitement par l’immunosuppresseur azathioprine et / ou 6-mercaptopurine en concomitance avec un antagoniste du TNF au moment du diagnostic ou avant. Un risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les patients traités par Cimzia ne peut être exclu.

Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Dans un essai clinique exploratoire évaluant l’utilisation d’un autre antagoniste du TNF, l’infliximab, chez des patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive modérée à sévère, davantage de malignités, principalement dans les poumons ou la tête et le cou, ont été rapportées chez des patients traités par infliximab. avec des patients témoins. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de tout antagoniste du TNF chez les patients atteints de BPCO, ainsi que chez les patients présentant un risque accru de cancer dû à un tabagisme important.

Insuffisance cardiaque congestive

Cimzia est contre-indiqué en cas d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère (voir rubrique 4.3). Dans un essai clinique avec un autre antagoniste du TNF, une aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité due à une insuffisance cardiaque congestive ont été observées. Des cas d’insuffisance cardiaque congestive ont également été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et recevant Cimzia. Cimzia doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère (NYHA classe I / II). Le traitement par Cimzia doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes nouveaux ou aggravants d’insuffisance cardiaque congestive.

Réactions hématologiques

Des cas de pancytopénie, y compris l’anémie aplasique, ont été rares avec les anti-TNF. Des effets indésirables du système hématologique, y compris une cytopénie significative sur le plan médical (p. Ex. Leucopénie, pancytopénie, thrombocytopénie) ont été signalés avec Cimzia (voir rubrique 4.8). Tous les patients doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et des symptômes évocateurs de dyscrasie sanguine ou d’infection (p. Ex. Fièvre persistante, ecchymose, saignement, pâleur) pendant qu’ils prennent Cimzia. L’arrêt du traitement par Cimzia doit être envisagé chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives confirmées.

Evénements neurologiques

L’utilisation d’antagonistes du TNF a été associée à de rares cas d’apparition ou d’exacerbation de symptômes cliniques et / ou de signes radiographiques d’une maladie démyélinisante, y compris la sclérose en plaques. Chez les patients présentant des troubles démyélinisants préexistants ou récents, les avantages et les risques du traitement par anti-TNF doivent être soigneusement pris en compte avant l’instauration du traitement par Cimzia. De rares cas de troubles neurologiques, y compris un trouble épileptique, une névrite et une neuropathie périphérique, ont été signalés chez des patients traités par Cimzia.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité sévères ont été rapportées rarement après l’administration de Cimzia. Certaines de ces réactions sont survenues après la première administration de Cimzia. En cas de réactions graves, l’administration de Cimzia doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Les données sur l’utilisation de Cimzia sont limitées chez les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité sévère à un autre anti-TNF. chez ces patients, la prudence est nécessaire.

Immunosuppression

Puisque le facteur de nécrose tumorale (TNF) intervient dans l’inflammation et module les réponses immunitaires cellulaires, il existe une possibilité pour les antagonistes du TNF, y compris Cimzia, de provoquer une immunosuppression affectant les défenses de l’hôte contre les infections et les malignités.

Auto-immunité

Le traitement par Cimzia peut entraîner la formation d’anticorps antinucléaires (ANA) et, exceptionnellement, l’apparition d’un syndrome de type lupique (voir rubrique 4.8). L’impact du traitement à long terme par Cimzia sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un patient présente des symptômes évocateurs d’un syndrome ressemblant au lupus après un traitement par Cimzia, le traitement doit être interrompu. Cimzia n’a pas été étudié spécifiquement dans une population de lupus (voir rubrique 4.8).

Vaccinations

Les patients traités par Cimzia peuvent recevoir des vaccins, sauf pour les vaccins vivants. Aucune donnée n’est disponible sur la réponse aux vaccins vivants ou la transmission secondaire de l’infection par des vaccins vivants chez les patients recevant Cimzia. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés en même temps que Cimzia.

Dans un essai clinique contrôlé par placebo chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une réponse anticorps similaire entre Cimzia et un traitement placebo a été observée lorsque le vaccin antipneumococcique polysaccharidique et le vaccin antigrippal étaient administrés en même temps que Cimzia. Les patients recevant Cimzia et le méthotrexate concomitant avaient une réponse humorale inférieure à celle des patients recevant Cimzia seul. La signification clinique de ceci est inconnue.

Utilisation concomitante avec d’autres produits biologiques

Des infections sévères et des neutropénies ont été rapportées lors d’essais cliniques associant l’anakinra (un antagoniste de l’interleukine-1) ou l’abatacept (un modulateur CD28) et un autre antagoniste du TNF, l’étanercept, sans avantage supplémentaire par rapport au traitement anti-TNF seul. En raison de la nature des événements indésirables observés avec l’association d’un autre antagoniste du TNF avec l’abatacept ou l’anakinra, des toxicités similaires peuvent également résulter de la combinaison d’anakinra ou d’abatacept et d’autres antagonistes du TNF. Par conséquent, l’utilisation de certolizumab pegol en association avec l’anakinra ou l’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Chirurgie

L’expérience de l’intervention chirurgicale chez les patients traités par Cimzia est limitée. La demi-vie de 14 jours du certolizumab pegol doit être prise en considération si une intervention chirurgicale est prévue. Un patient qui nécessite une intervention chirurgicale pendant son traitement par Cimzia doit faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter les infections, et des mesures appropriées doivent être prises.

Essai de temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)

Des interférences avec certains tests de coagulation ont été détectées chez des patients traités par Cimzia. Cimzia peut provoquer des résultats d’analyse de TCA faussement élevés chez les patients sans anomalie de la coagulation. Cet effet a été observé avec le test PTT-Lupus Anticoagulant (LA) et le test Standard Atmated Partial Thromboplastin Time (STA-PTT) Automate de Diagnostica Stago et les tests HemosIL APTT-SP liquide et HemosIL silice lyophilisée de Instrumentation Laboratories. D’autres tests d’aPTT peuvent également être affectés. Il n’y a aucune preuve que la thérapie de Cimzia a un effet sur la coagulation in vivo . Après que les patients reçoivent Cimzia, une attention particulière doit être accordée à l’interprétation des résultats de coagulation anormaux. L’interférence avec les essais de temps de thrombine (TT) et de temps de prothrombine (PT) n’a pas été observée.

Patients âgés

Dans les essais cliniques, il y avait une incidence apparemment plus élevée d’infections chez les sujets âgés de 65 ans et plus, comparativement aux sujets plus jeunes, bien que l’expérience soit limitée. Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients âgés, et une attention particulière doit être accordée à la survenue d’infections.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Un traitement concomitant par le méthotrexate, les corticostéroïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les analgésiques n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du certolizumab pegol d’après une analyse pharmacocinétique de population.

L’association de certolizumab pegol et d’anakinra ou d’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de Cimzia et de méthotrexate n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du méthotrexate. Dans la comparaison d’étude à étude, la pharmacocinétique du certolizumab pegol est apparue similaire à celle observée précédemment chez des sujets sains.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

L’utilisation d’une contraception adéquate devrait être envisagée pour les femmes en âge de procréer. Pour les femmes prévoyant une grossesse, la poursuite de la contraception peut être envisagée 5 mois après la dernière dose de Cimzia en raison de son taux d’élimination (voir rubrique 5.2), mais le besoin de traitement doit également être pris en compte (voir ci-dessous).

Grossesse

Les données de plus de 500 grossesses collectées prospectivement exposées à Cimzia avec des issues de grossesse connues, y compris plus de 400 grossesses exposées au cours du premier trimestre, n’indiquent pas un effet malformatif de Cimzia. Cependant, l’expérience clinique disponible est trop limitée pour, avec une certitude raisonnable, conclure qu’il n’y a pas de risque accru associé à l’administration de Cimzia pendant la grossesse.

Des études chez l’animal utilisant un TNFα anti-rat de rat n’ont pas révélé d’altération de la fertilité ou de dommages au fœtus. Cependant, ils sont insuffisants en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction humaine (voir rubrique 5.3). En raison de son inhibition du TNFα, Cimzia administré pendant la grossesse pourrait affecter la réponse immunitaire normale chez le nouveau-né.

Cimzia ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est cliniquement nécessaire.

Des études non cliniques suggèrent un niveau de transfert placentaire faible ou négligeable d’un fragment Fab homologue du certolizumab pegol (aucune région Fc) (voir rubrique 5.3).

Dans une étude clinique, 16 femmes ont été traitées avec du certolizumab pegol (200 mg toutes les 2 semaines ou 400 mg toutes les 4 semaines) pendant la grossesse. Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol mesurées chez 14 nourrissons à la naissance étaient inférieures à la limite de quantification (BLQ) dans 13 échantillons; l’un était de 0,042 μg / ml avec un ratio plasma nourrisson / mère à la naissance de 0,09%. À la semaine 4 et à la semaine 8, toutes les concentrations chez les nourrissons étaient des BLQ. La signification clinique de faibles concentrations de certolizumab pegol chez les nourrissons est inconnue. Il est recommandé d’attendre au moins 5 mois après la dernière administration de Cimzia pendant la grossesse avant l’administration de vaccins vivants ou vivants atténués (par ex. Vaccin BCG), sauf si le bénéfice de la vaccination l’emporte nettement sur le risque théorique d’administration de vivants ou vivants. vaccins atténués aux nourrissons.

Allaitement maternel

Dans une étude clinique chez 17 femmes allaitantes traitées par Cimzia, un transfert minimal de certolizumab pegol du plasma au lait maternel a été observé. Le pourcentage de la dose maternelle de certolizumab pegol atteignant un nourrisson au cours d’une période de 24 heures a été estimé à 0,04% à 0,30%. De plus, étant donné que le certolizumab pegol est une protéine qui se dégrade dans le tractus gastro-intestinal après administration orale, la biodisponibilité absolue devrait être très faible chez un nourrisson allaité.

Par conséquent, Cimzia peut être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Des effets sur les mesures de motilité des spermatozoïdes et une tendance à la réduction du nombre de spermatozoïdes chez les rongeurs mâles ont été observés sans effet apparent sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Dans un essai clinique visant à évaluer l’effet du certolizumab pegol sur les paramètres de qualité du sperme, 20 sujets masculins en bonne santé ont été randomisés pour recevoir une seule dose sous-cutanée de 400 mg de certolizumab pegol ou d’un placebo. Au cours du suivi de 14 semaines, aucun effet du certolizumab pegol sur le traitement n’a été observé sur les paramètres de qualité du sperme comparativement au placebo.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cimzia peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements (y compris des vertiges, des troubles de la vision et de la fatigue) peuvent survenir après l’administration de Cimzia (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La polyarthrite rhumatoïde

Cimzia a été étudié chez 4 049 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans des essais contrôlés et en ouvert pendant 92 mois. Les données du Tableau 1 sont basées principalement sur les études contrôlées contre placebo portant sur 2 965 patients recevant Cimzia et 1 137 patients recevant un placebo pendant la période contrôlée.

Dans les études contrôlées par placebo, les patients recevant Cimzia ont eu une durée d’exposition environ 4 fois supérieure à celle du groupe placebo. Cette différence d’exposition est principalement due au fait que les patients sous placebo sont plus susceptibles de se retirer précocement. De plus, les études RA-I et RA-II prévoyaient un retrait obligatoire pour les non-répondeurs à la semaine 16, dont la majorité était sous placebo.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d’effets indésirables au cours des essais contrôlés était de 4,4% chez les patients traités par Cimzia et de 2,7% chez les patients traités par placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents appartenaient aux classes d’organes de système Infections et infestations, rapportées chez 14,4% des patients sous Cimzia et 8,0% des patients sous placebo, Troubles généraux et anomalies au site d’administration, rapportées chez 8,8% des patients sous Cimzia et 7,4% des patients sous placebo, et les troubles cutanés et sous-cutanés, ont été rapportés chez 7,0% des patients sous Cimzia et 2,4% des patients sous placebo.

Spondyloarthrite axiale

Cimzia a été étudié chez 325 patients atteints de spondyloarthrite axiale active dans l’étude clinique AS001 pendant une période allant jusqu’à 4 ans, qui comprend une phase contrôlée de placebo de 24 semaines suivie d’une période de dose de 24 semaines et d’un traitement ouvert de 156 semaines période. Le profil de sécurité des patients atteints de spondylarthrite axiale traités par Cimzia était en accord avec le profil de tolérance de la polyarthrite rhumatoïde et l’expérience antérieure avec Cimzia.

Rhumatisme psoriasique

Cimzia a été étudié chez 409 patients atteints de rhumatisme psoriasique dans l’étude clinique PsA001 pendant 4 ans, incluant une phase contrôlée de placebo de 24 semaines suivie d’une période de traitement de 24 semaines et d’une période de traitement ouvert de 168 semaines. Le profil de tolérance des patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par Cimzia était en accord avec le profil de tolérance de la polyarthrite rhumatoïde et l’expérience antérieure avec Cimzia.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques sur l’arthrite rhumatoïde et les cas post-commercialisation au moins possiblement liés à Cimzia sont listés dans le tableau 1 ci-dessous, en fonction de la fréquence et de la classe de systèmes d’organes. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: Très fréquent (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables dans les essais cliniques et après la commercialisation

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Commun

infections bactériennes (y compris abcès), infections virales (y compris le zona, le papillomavirus, la grippe)

Rare

septicémie (y compris défaillance multiviscérale, choc septique), tuberculose (y compris maladie miliaire, disséminée et extrapulmonaire), infections fongiques (y compris opportunistes)

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

malignités du système sanguin et lymphatique (y compris lymphome et leucémie), tumeurs solides d’organes, cancers cutanés non mélanomateux, lésions précancéreuses (y compris leucoplasie buccale, naevus mélanocytaires), tumeurs bénignes et kystes (y compris papillome cutané)

Rare

tumeurs gastro-intestinales, mélanome

Pas connu

Carcinome à cellules de Merkel *

Sang et les troubles du système lymphatique

Commun

troubles éosinophiles, leucopénie (y compris neutropénie, lymphopénie)

Rare

anémie, lymphadénopathie, thrombocytopénie, thrombocytose

Rare

pancytopénie, splénomégalie, érythrocytose, morphologie des globules blancs anormale

Troubles du système immunitaire

Rare

vascularites, lupus érythémateux, hypersensibilité médicamenteuse (y compris choc anaphylactique), troubles allergiques, auto-anticorps positifs

Rare

œdème angioneurotique, sarcoïdose, maladie sérique, panniculite (y compris érythème noueux), aggravation des symptômes de la dermatomyosite **

Troubles endocriniens

Rare

troubles thyroïdiens

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

déséquilibre électrolytique, dyslipidémie, troubles de l’appétit, changement de poids

Rare

hémosidérose

Troubles psychiatriques

Rare

anxiété et troubles de l’humeur (y compris les symptômes associés)

Rare

tentative de suicide, délire, déficience mentale

Troubles du système nerveux

Commun

maux de tête (y compris la migraine), anomalies sensorielles

Rare

neuropathies périphériques, vertiges, tremblements

Rare

crise, inflammation du nerf crânien, altération de la coordination ou de l’équilibre

Pas connu

sclérose en plaques *, syndrome de Guillain-Barré *

Troubles oculaires

Rare

troubles visuels (y compris une diminution de la vision), inflammation des yeux et des paupières, trouble du larmoiement

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

acouphène, vertiges

Troubles cardiaques

Rare

cardiomyopathies (y compris insuffisance cardiaque), troubles ischémiques de l’artère coronaire, arythmies (y compris la fibrillation auriculaire), palpitations

Rare

péricardite, bloc auriculo-ventriculaire

Troubles vasculaires

Commun

hypertension

Rare

hémorragie ou saignement (n’importe quel site), hypercoagulation (y compris thrombophlébite, embolie pulmonaire), syncope, œdème (y compris périphérique, facial), ecchymoses (y compris hématome, pétéchies)

Rare

accident vasculaire cérébral, artériosclérose, phénomène de Raynaud, livedo reticularis, télangiectasie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

asthme et symptômes apparentés, épanchement pleural et symptômes, congestion et inflammation des voies respiratoires, toux

Rare

maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

la nausée

Rare

ascite, ulcération et perforation gastro-intestinales, inflammation du tractus gastro-intestinal (tout site), stomatite, dyspepsie, distension abdominale, sécheresse oropharyngée

Rare

odynophagie, hypermotilité

Troubles hépatobiliaires

Commun

hépatite (y compris l’enzyme hépatique a augmenté)

Rare

hépatopathie (y compris la cirrhose), cholestase, augmentation de la bilirubine sanguine

Rare

cholélithiase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

téméraire

Rare

alopécie, nouvelle apparition ou aggravation du psoriasis (y compris le psoriasis pustuleux palmoplantaire) et conditions connexes, dermatite et eczéma, trouble des glandes sudoripares, ulcère cutané, photosensibilité, acné, décoloration de la peau, peau sèche, troubles des ongles et des ongles

Rare

exfoliation et desquamation de la peau, états bulleux, trouble de la texture des cheveux, syndrome de Stevens-Johnson **, érythème polymorphe **

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Rare

troubles musculaires, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang

Troubles rénaux et urinaires

Rare

insuffisance rénale, sang dans l’urine, vessie et symptômes urétraux

Rare

néphropathie (y compris la néphrite)

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

cycle menstruel et troubles de la coagulation utérine (y compris aménorrhée), troubles mammaires

Rare

dysfonction sexuelle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

pyrexie, douleur (n’importe quel site), asthaenia, prurit (n’importe quel site), réactions au site d’injection

Rare

frissons, syndrome grippal, altération de la perception de la température, sueurs nocturnes, bouffées de chaleur

Rare

fistule (n’importe quel site)

Enquêtes

Rare

la phosphatase alcaline du sang a augmenté, le temps de coagulation a été prolongé

Rare

l’acide urique du sang a augmenté

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rare

lésions cutanées, altération de la cicatrisation

* Ces événements ont été associés à la classe des antagonistes du TNF, mais l’incidence avec le certolizumab pegol n’est pas connue.

** Ces événements ont été associés à la classe des antagonistes du TNF.

Les autres effets indésirables suivants ont été observés de manière inhabituelle avec Cimzia dans d’autres indications: sténose gastro-intestinale et obstructions, détérioration générale de la santé physique, avortement spontané et azoospermie.

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Le taux d’incidence de nouveaux cas d’infections dans les essais cliniques contrôlés contre placebo dans la polyarthrite rhumatoïde était de 1,03 par patient-année pour tous les patients traités par Cimzia et de 0,92 par patient-année pour les patients traités par placebo. Les infections étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures, des infections des voies urinaires et des infections des voies respiratoires inférieures et des infections virales herpétiques (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, il y avait plus de nouveaux cas d’infection grave dans les groupes de traitement de Cimzia (0,07 par patient-année, toutes les doses), comparativement au placebo (0,02 par patient-année). Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la pneumonie, les infections tuberculeuses. Les infections graves comprenaient également les infections opportunistes invasives (p. Ex. Pneumocystose, oesophagite fongique, nocardiose et herpès zoster disséminés). Il n’y a aucune preuve d’un risque accru d’infections avec une exposition continue au cours du temps (voir rubrique 4.4).

Malignités et troubles lymphoprolifératifs

En excluant les non-mélanomes de la peau, 121 tumeurs malignes, dont 5 cas de lymphome, ont été observées dans les essais cliniques de Cimzia RA au cours desquels 4 049 patients ont été traités, représentant 9 277 patients-années. Des cas de lymphome sont survenus à un taux d’incidence de 0,05 pour 100 patients-années et de mélanome à un taux d’incidence de 0,08 pour 100 patients-années avec Cimzia dans les essais cliniques sur l’arthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.4). Un cas de lymphome a également été observé dans l’essai clinique de phase III sur l’arthrite psoriasique.

Auto-immunité

Dans les études pivots, chez les sujets qui étaient ANA négatifs au départ, 16,7% des patients traités par Cimzia ont développé des titres d’ANA positifs, contre 12,0% des sujets du groupe placebo. Pour les sujets qui étaient négatifs aux anticorps anti-ADNdb au départ, 2,2% des patients traités par Cimzia ont développé des titres d’anticorps anti-ADNdb positifs, contre 1,0% des sujets du groupe placebo. Dans les essais cliniques de suivi contre placebo et en ouvert sur la polyarthrite rhumatoïde, des cas de syndrome lupique ont été rapportés de façon inhabituelle. De rares cas d’autres affections à médiation immunitaire ont été rapportés; la relation causale avec Cimzia n’est pas connue. L’impact du traitement à long terme par Cimzia sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.

Réactions au site d’injection

Dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde contrôlés par placebo, 5,8% des patients traités par Cimzia ont développé des réactions au site d’injection telles que érythème, démangeaison, hématome, douleur, gonflement ou ecchymose, comparativement à 4,8% des patients recevant le placebo. Des douleurs au point d’injection ont été observées chez 1,5% des patients traités par Cimzia, aucun cas n’ayant entraîné de sevrage.

Élévations de créatine phosphokinase

La fréquence des élévations de la créatine phosphokinase (CPK) était généralement plus élevée chez les patients avec axSpA par rapport à la population RA. La fréquence a été augmentée à la fois chez les patients sous placebo (2,8% vs 0,4% dans les populations axSpA et PR, respectivement) ainsi que chez les patients traités par Cimzia (4,7% vs 0,8% dans les populations axSpA et RA, respectivement). Les élévations de la PCK dans l’étude axSpA étaient pour la plupart d’intensité légère à modérée, de nature transitoire et de signification clinique inconnue, aucun cas n’ayant entraîné de sevrage.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Le système de carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

HPRA Pharamcovogilance

EArlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 676 4971

Fax: +353 1 676 2517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée au cours des essais cliniques. Des doses multiples allant jusqu’à 800 mg par voie sous-cutanée et 20 mg / kg par voie intraveineuse ont été administrées. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement les patients afin de détecter toute réaction ou effet indésirable, et d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), code ATC: L04AB05

Mécanisme d’action

Cimzia a une forte affinité pour le TNFα humain et se lie à une constante de dissociation (KD) de 90 pM. Le TNFα est une cytokine pro-inflammatoire clé jouant un rôle central dans les processus inflammatoires. Cimzia neutralise sélectivement le TNFα (IC90 de 4 ng / ml pour l’inhibition du TNFα humain dans le test de cytotoxicité du fibrosarcome murin L929 in vitro ) mais ne neutralise pas la lymphotoxine α (TNFβ).

Il a été démontré que Cimzia neutralise le TNFα humain associé à la membrane et soluble de façon dose-dépendante. L’incubation des monocytes avec Cimzia a entraîné une inhibition dose-dépendante de la production de TNFa et d’ILlß induite par les lipopolysaccharides (LPS) dans les monocytes humains.

Cimzia ne contient pas de fragment cristallisable (Fc), qui est normalement présent dans un anticorps complet, et par conséquent ne fixe pas le complément ou ne provoque pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps in vitro . Il n’induit pas l’apoptose in vitro dans les monocytes ou les lymphocytes dérivés du sang périphérique humain, ni la dégranulation des neutrophiles.

Efficacité clinique

La polyarthrite rhumatoïde

L’efficacité et l’innocuité de Cimzia ont été évaluées dans 2 essais cliniques randomisés, contrôlés par placebo et en double aveugle chez des patients âgés de 18 ans et plus atteints de polyarthrite rhumatoïde diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR), RA-I (RAPID 1) et RA-II (RAPID 2). Les patients avaient ≥ 9 articulations enflées et douloureuses et avaient une PR active depuis au moins 6 mois avant le début de l’étude. Cimzia a été administré par voie sous-cutanée en association avec du MTX oral pendant au moins 6 mois avec des doses stables d’au moins 10 mg par semaine pendant 2 mois dans les deux essais. Il n’y a aucune expérience avec Cimzia en association avec des DMARD autres que le MTX.

L’efficacité et l’innocuité de Cimzia ont été évaluées chez des patients adultes n’ayant jamais reçu de DMARD et ayant une PR active dans le cadre d’un essai clinique randomisé, contrôlé par placebo et à double insu (C-EARLY). Dans l’essai C-EARLY, les patients étaient âgés de ≥ 18 ans et avaient ≥ 4 articulations enflées et douloureuses et devaient avoir reçu un diagnostic de RA progressive et modérée dans un délai d’un an (tel que défini par l’ACR / European League Against Rheumatism (EULAR) critères de classification). Les patients avaient un temps moyen depuis le début du diagnostic de 2,9 mois et étaient naïfs d’ARMM (y compris le MTX). Pour les groupes Cimzia et placebo, le MTX a été instauré à la semaine 0 (10 mg / semaine), jusqu’à la dose maximale tolérée à la semaine 8 (min 15 mg / semaine, max 25 mg / semaine) et maintenu pendant toute la étude (la dose moyenne de MTX après la semaine 8 pour le placebo et Cimzia était de 22,3 mg / semaine et de 21,1 mg / semaine respectivement).

Tableau 2 Description de l’essai clinique

Numéro de l’étude

Numéros de patients

Schéma posologique actif

Objectifs de l’étude

RA-I

(52 semaines)

982

400 mg (0,2,4 semaines) avec MTX

200 mg ou 400 mg toutes les 2 semaines avec MTX

Évaluation pour le traitement des signes et des symptômes et l’inhibition des dommages structuraux.

Co-critères principaux: ACR 20 à la semaine 24 et changement par rapport à la ligne de base dans le test mTSS à la semaine 52

RA-II

(24 semaines)

619

400 mg (0,2,4 semaines) avec MTX

200 mg ou 400 mg toutes les 2 semaines avec MTX

Évaluation pour le traitement des signes et des symptômes et l’inhibition des dommages structuraux.

Critère principal: ACR 20 à la semaine 24.

C-EARLY

(à 52 semaines)

879

400 mg (0,2,4 semaines) avec MTX

200 mg toutes les 2 semaines avec MTX

Évaluation pour le traitement des signes et symptômes et l’inhibition des dommages structuraux chez les patients naïfs de DMARD.

Critère principal: proportion de sujets en rémission prolongée * à la semaine 52

mTSS: Score Total de Sharp modifié

* La rémission prolongée à la semaine 52 est définie comme DAS28 [ESR] <2,6 à la semaine 40 et à la semaine 52.

Signes et symptômes

Les résultats des essais cliniques RA-I et RA-II sont présentés dans le tableau 3. Des réponses ACR 20 et ACR 50 statistiquement significativement plus élevées ont été obtenues à partir des semaines 1 et 2, respectivement, dans les deux essais cliniques comparés au placebo. Les réponses ont été maintenues pendant les semaines 52 (RA-I) et 24 (RA-II). Sur les 783 patients initialement randomisés pour un traitement actif dans RA-I, 508 ont terminé 52 semaines de traitement contrôlé contre placebo et ont participé à l’étude d’extension en ouvert. Parmi ceux-ci, 427 ont complété 2 ans de suivi en ouvert et ont donc eu une exposition totale à Cimzia de 148 semaines dans l’ensemble. Le taux de réponse ACR 20 observé à ce moment était de 91%. La réduction (RA-I) par rapport au départ de DAS28 (ESR) était également significativement plus élevée (p <0,001) à la semaine 52 (RA-I) et à la semaine 24 (RA- II) par rapport au placebo et maintenu pendant 2 ans dans l’essai d’extension en ouvert à RA-I.

Tableau 3 Réponse ACR dans les essais cliniques RA-I et RA-II

Étude RA-I

Combinaison de méthotrexate

(24 et 52 semaines)

Étude RA-II

Combinaison de méthotrexate

(24 semaines)

Réponse

Placebo + MTX

N = 199

Cimzia

200 mg + MTX toutes les 2 semaines

N = 393

Placebo + MTX

N = 127

Cimzia

200 mg + MTX toutes les 2 semaines

N = 246

ACR 20

Semaine 24

14%

59% **

9%

57% **

Semaine 52

13%

53% **

N / A

N / A

ACR 50

Semaine 24

8%

37% **

3%

33% **

Semaine 52

8%

38% **

N / A

N / A

ACR 70

Semaine 24

3%

21% **

1%

16% *

Semaine 52

4%

21% **

N / A

N / A

Réponse clinique majeure a.

1%

13% **

Cimzia contre placebo: * p≤0,01, ** p <0,001

une. La réponse clinique majeure est définie comme l’atteinte de la réponse ACR 70 à chaque évaluation sur une période continue de six mois

Les valeurs p de Wald sont citées pour la comparaison des traitements en utilisant la régression logistique avec les facteurs de traitement et la région.

Pourcentage de réponse basé sur le nombre de sujets apportant des données (n) à ce point final et au point de temps qui peut différer de N

L’essai C-EARLY a atteint ses paramètres primaires et secondaires clés. Les principaux résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Essai C-EARLY: pourcentage de patients en rémission soutenue et activité de la maladie maintenue faible à la semaine 52

Réponse

Placebo + MTX

N = 213

Cimzia 200 mg + MTX

N = 655

Rémission durable *

(DAS28 (ESR) <2,6 à la semaine 40 et à la semaine 52)

15,0%

28,9% **

Maintien d’une faible activité de la maladie

(DAS28 (ESR) ≤3,2 à la semaine 40 et à la semaine 52)

28,6%

43,8% **

* Critère principal de l’essai C-EARLY (jusqu’à la semaine 52)

Ensemble complet d’analyse, imputation non-répondeur pour les valeurs manquantes.

** Cimzia + MTX vs placebo + MTX: p <0,001

La valeur de p a été estimée à partir d’un modèle de régression logistique avec des facteurs de traitement, la région et le temps écoulé depuis le diagnostic de RA à l’inclusion (≤ 4 mois vs> 4 mois)

Les patients du groupe Cimzia + MTX présentaient une réduction plus importante du DAS 28 (VS) par rapport au départ, comparativement au groupe placebo + MTX observé dès la deuxième semaine et à la semaine 52 (p <0,001 à chaque visite). Les évaluations sur la rémission (DAS28 (ESR) <2,6), l’activité faible (DAS28 (ESR) ≤3,2), l’ACR50 et l’ACR 70 par visite ont démontré que le traitement Cimzia + MTX entraînait des réponses plus rapides et plus importantes que le traitement PBO + MTX. Ces résultats ont été maintenus pendant 52 semaines de traitement chez les sujets n’ayant jamais reçu de DMARD.

Réponse radiographique

Dans la PR-I, les lésions articulaires structurales ont été évaluées radiographiquement et exprimées sous forme de variation du mTSS et de ses composants, le score d’érosion et le score de rétrécissement de l’interligne articulaire (JSN) à la semaine 52 par rapport au départ. Les patients atteints de Cimzia ont présenté une progression radiographique significativement inférieure à celle des patients recevant le placebo à la semaine 24 et à la semaine 52 (voir le tableau 5). Dans le groupe placebo, 52% des patients n’ont présenté aucune progression radiographique (mTSS ≤ 0,0) à la semaine 52 contre 69% dans le groupe traité par Cimzia à 200 mg.

Tableau 5 Variations sur 12 mois dans l’AR-I

Placebo + MTX

N = 199

Moyenne (SD)

Cimzia 200 mg + MTX

N = 393

Moyenne (SD)

Cimzia 200 mg + MTX –

Placebo + MTX

Différence moyenne

mTSS

Semaine 52

2,8 (7,8)

0,4 (5,7)

-2,4

Score d’érosion

Semaine 52

1,5 (4,3)

0,1 (2,5)

-1,4

Score JSN

Semaine 52

1,4 (5,0)

0,4 (4,2)

-1,0

Les valeurs p étaient <0,001 pour le score mTSS et le score d’érosion et ≤ 0,01 pour le score JSN. Une ANCOVA a été ajustée au changement par rapport à la ligne de base pour chaque mesure avec la région et le traitement en tant que facteurs et le rang de référence en tant que covariable.

Sur les 783 patients initialement randomisés pour un traitement actif dans RA-I, 508 ont terminé 52 semaines de traitement contrôlé contre placebo et ont participé à l’étude d’extension en ouvert. L’inhibition prolongée de la progression des dommages structuraux a été démontrée chez un sous-groupe de 449 patients ayant terminé au moins 2 ans de traitement par Cimzia (RA-I et étude d’extension en ouvert) et ayant des données évaluables à 2 ans.

Dans C-EARLY, Cimzia + MTX a inhibé la progression radiographique par rapport au placebo + MTX à la semaine 52 (voir le tableau 6). Dans le groupe placebo + MTX, 49,7% des patients n’ont présenté aucune progression radiographique (variation de mTSS ≤ 0,5) à la semaine 52 contre 70,3% dans le groupe Cimzia + MTX (p <0,001).

Tableau 6 Changement radiographique à la semaine 52 de l’essai C-EARLY

Placebo + MTX

N = 163

Moyenne (SD)

Cimzia 200 mg + MTX

N = 528

Moyenne (SD)

Cimzia 200 mg + MTX –

Placebo + MTX

Différence*

mTSS

Semaine 52

1,8 (4,3)

0,2 (3,2) **

-0,978 (-1,005, -0,500)

Score d’érosion

Semaine 52

1,1 (3,0)

0,1 (2,1) **

-0.500 (-0.508, -0.366)

Score JSN

Semaine 52

0,7 (2,3)

0,1 (1,7) **

0.000 (0.000, 0.000)

Ensemble radiographique avec extrapolation linéaire.

* Estimation ponctuelle Hodges-Lehmann du décalage et intervalle de confiance asymptotique à 95% (Moïse).

** Cimzia + MTX vs placebo + MTX p <0,001. La valeur de p a été estimée à partir d’un modèle ANCOVA dans les rangs avec le traitement, la région, le temps depuis le diagnostic de RA au départ (≤4 mois vs> 4 mois) comme facteurs et le rang de base comme covariable.

Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé

Dans RA-I et RA-II, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives de la fonction physique telles qu’évaluées par le Health Assessment Questionnaire – HAQ-DI et la fatigue (fatigue) rapportées par le Fatigue Assessment Scale (FAS) de la semaine 1 à la fin des études par rapport au placebo. Dans les deux essais cliniques, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significativement plus importantes dans les résumés des composantes physiques et mentales SF-36 et tous les scores de domaine. Les améliorations de la fonction physique et de la QVLS ont été maintenues pendant 2 ans dans l’extension en ouvert de RA-I. Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations statistiquement significatives dans l’Enquête sur la productivité au travail comparativement au placebo.

En C-EARLY, les patients traités par Cimzia + MTX ont rapporté des améliorations significatives à la semaine 52 par rapport au placebo + MTX dans la douleur, tel qu’évalué par l’évaluation PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain) – 48,5 vs 44,0 (moyenne des moindres carrés) (p <0,05).

Essai clinique DoseFlex

L’efficacité et l’innocuité de 2 schémas posologiques (200 mg toutes les 2 semaines et 400 mg toutes les 4 semaines) de Cimzia versus placebo ont été évaluées sur une période de 18 semaines, en ouvert, randomisée et de 16 semaines, en double aveugle. , un essai clinique contrôlé par placebo chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active diagnostiqués selon les critères de l’ACR et dont la réponse au MTX était inadéquate.

Les patients ont reçu des doses de charge de 400 mg de Cimzia aux semaines 0, 2 et 4, suivies de 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines pendant la période initiale ouverte. Les répondeurs (ACR 20) à la semaine 16 ont été randomisés à la semaine 18 en Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, ou un placebo en association avec MTX pendant 16 semaines supplémentaires (durée totale de l’essai: 34 semaines). Ces trois groupes étaient bien équilibrés en ce qui concerne la réponse clinique après la période de pré-inclusion active (ACR 20: 83-84% à la semaine 18).

Le principal critère d’évaluation de l’étude était le taux de réponse ACR 20 à la semaine 34. Les résultats à la semaine 34 sont présentés dans le tableau 7. Les deux régimes de Cimzia ont montré une réponse clinique soutenue et étaient statistiquement significatifs par rapport au placebo à la 34ème semaine. Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et 400 mg toutes les 4 semaines.

La réponse du tableau 7 ACR dans l’essai clinique de DoseFlex à la semaine 34

Régime de traitement semaine 0 à 16

Cimzia 400 mg + MTX aux semaines 0, 2 et 4, suivi de Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines

Traitement randomisé, en double aveugle, semaine 18 à 34

Placebo + MTX

N = 69

Cimzia

200 mg + MTX toutes les 2 semaines

N = 70

Cimzia

400 mg + MTX toutes les 4 semaines

N = 69

ACR 20

valeur p *

45%

N / A

67%

0,009

65%

0,017

ACR 50

valeur p *

30%

N / A

50%

0,020

52%

0,010

ACR 70

valeur p *

16%

N / A

30%

0,052

38%

0,005

N / A: Non applicable

* Les valeurs p de Wald pour Cimzia 200 mg contre placebo et Cimzia 400 mg contre les comparaisons placebo sont estimées à partir d’un modèle de régression logistique avec des facteurs de traitement

Spondyloarthrite axiale

L’efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées dans un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (AS001) chez 325 patients âgés de 18 ans et plus atteints de spondylarthrite active évolutive depuis au moins 3 mois selon la définition de l’évaluation. de la Spondyloarthritis International Society (ASAS) Critères de classification pour la spondyloarthrite axiale. La population globale de la spondyloarthrite axiale comprenait des sous-populations avec et sans signes radiographiques (spondyloarthrite axiale non radiographique [nr-axSpA]) pour la spondylarthrite ankylosante (SA). Les patients présentaient une maladie active définie par l’indice d’activité de la spondylarthrite ankylosante (BASDAI) ≥ 4, des douleurs rachidiennes ≥ 4 sur une échelle numérique de 0 à 10 et une augmentation de la CRP ou des signes actuels de sacro-iléite par imagerie par résonance magnétique (IRM) Les patients doivent avoir été intolérants ou avoir eu une réponse inadéquate à au moins un AINS. Dans l’ensemble, 16% des patients avaient une exposition antérieure au TNF. Les patients ont reçu une dose de 400 mg de Cimzia aux semaines 0, 2 et 4 (pour les deux bras de traitement) ou un placebo suivi de 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines ou de 400 mg de Cimzia toutes les 4 semaines ou d’un placebo. 87,7% des patients ont reçu concomitamment des AINS. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse ASAS20 à la semaine 12. La période de traitement de 24 semaines à double insu et contrôlée par placebo a été suivie d’une période de traitement sans insu de 24 semaines. et une période de traitement ouverte de 156 semaines. La durée maximale de l’étude était de 204 semaines. Tous les patients ont reçu Cimzia dans les périodes de suivi dose-aveugle et ouverte. Au total, 199 sujets (61,2% des sujets randomisés) ont terminé l’étude jusqu’à la semaine 204.

Principaux résultats d’efficacité

Dans l’essai clinique AS001, 58% des patients recevant Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et 64% des patients recevant Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines ont répondu à la semaine 12 ASAS20 contre 38% des patients recevant le placebo (p <0,01) . Dans la population globale, le pourcentage de répondeurs ASAS20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé pour Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines par rapport au groupe placebo à chaque visite de la semaine 1 à la semaine 24 (p≤0.001 à chaque visite). Aux semaines 12 et 24, le pourcentage de sujets ayant une réponse ASAS40 était plus élevé dans les groupes traités par Cimzia que dans le groupe placebo.

Des résultats similaires ont été obtenus à la fois dans la spondylarthrite ankylosante et dans les sous-populations de spondyloarthrite axiale non radiographique. Chez les femmes, les réponses ASAS20 n’étaient pas statistiquement significativement différentes du placebo avant la fin de la semaine 12.

Les améliorations de ASAS5 / 6, de la rémission partielle et de BASDAI-50 étaient statistiquement significatives aux semaines 12 et 24 et ont été maintenues jusqu’à la semaine 48 dans la population générale ainsi que dans les sous-populations. Les principaux résultats d’efficacité de l’essai clinique AS001 sont présentés dans le tableau 8. Parmi les patients restant dans l’étude, des améliorations dans tous les résultats clés d’efficacité mentionnés ci-dessus ont été maintenues jusqu’à la semaine 204 dans la population globale ainsi que dans les sous-populations.

Tableau 8 Principaux résultats d’efficacité dans l’essai clinique AS001 (pourcentage de patients)

Paramètres

Spondylarthrite ankylosante

Spondyloarthritiques axiaux non radiographiques

Spondyloarthrite axiale Population globale

Placebo

N = 57

Cimzia tous les schémas posologiques (a)

N = 121

Placebo

N = 50

Cimzia tous les schémas posologiques (a)

N = 97

Placebo

N = 107

Cimzia tous les schémas posologiques (a)

N = 218

ASAS20 (b, c)

Semaine 12

Semaine 24

37%

33%

60% *

69% **

40%

24%

61% *

68% **

38%

29%

61% **

68% **

ASAS40 (c, d)

Semaine 12

Semaine 24

19%

16%

45% **

53% **

16%

14%

47% **

51% **

18%

15%

46% **

52% **

ASAS 5/6 (c, d)

Semaine 12

Semaine 24

9%

5%

42% **

40% **

8%

4%

44% **

45% **

8%

5%

43% **

42% **

Rémission partielle (c, d)

Semaine 12

Semaine 24

2%

7%

20% **

28% **

6%

dix%

29% **

33% **

4%

9%

24% **

30% **

BASDAI 50 (c, d)

Semaine 12

Semaine 24

11%

16%

41% **

49% **

16%

20%

49% **

57% **

13%

18%

45% **

52% **

a) Cimzia tous posologie = données de 200 mg de Cimzia administrées toutes les 2 semaines précédées d’une dose de charge de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4 plus Cimzia 400 mg administrées toutes les 4 semaines précédées d’une dose de charge de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

(b) Les résultats proviennent de l’ensemble randomisé

(c) Les valeurs p de Wald sont citées pour la comparaison des traitements en utilisant la régression logistique avec les facteurs de traitement et la région.

(d) Ensemble d’analyse complète

NA = non disponible

* p≤0.05, Cimzia vs placebo

** p <0,001, Cimzia vs placebo

Mobilité rachidienne

La mobilité rachidienne a été évaluée en double aveugle, contrôlée par placebo en utilisant BASMI à plusieurs moments, y compris Baseline, Semaine 12 et Semaine 24. Des différences cliniquement significatives et statistiquement significatives chez les patients traités par Cimzia par rapport aux patients traités par placebo ont été démontrées à chaque visite post-ligne de base. La différence par rapport au placebo tendait à être plus grande dans nr-axSpA que dans la sous-population AS, ce qui pourrait être dû à moins de dommages structurels chroniques chez les patients nr-axSpA.

L’amélioration du score linéaire BASMI atteint à la semaine 24 a été maintenue jusqu’à la semaine 204 pour les patients qui sont restés dans l’étude.

Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé

Dans l’essai clinique AS001, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives de la fonction physique évaluées par le BASFI et de la douleur, telles qu’évaluées par les échelles NRS Total et Nocturnal Back Pain comparées au placebo. Les patients traités par Cimzia ont rapporté une amélioration significative de la fatigue (fatigue) rapportée par la fatigue BASDAI et de la qualité de vie liée à la santé, mesurée par la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) et les résumés des composants physiques et mentaux SF-36. scores de domaine par rapport au placebo. Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives de la productivité liée à la spondyloarthrite axiale au travail et au sein du ménage, comme rapporté par l’enquête sur la productivité au travail comparé au placebo. Pour les patients restant dans l’étude, les améliorations de tous les résultats susmentionnés ont été largement maintenues jusqu’à la semaine 204.

Inhibition de l’inflammation en imagerie par résonance magnétique (IRM)

Dans une sous-étude d’imagerie incluant 153 patients, les signes d’inflammation ont été évalués par IRM à la semaine 12 et exprimés en SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour les articulations sacro-iliaques et ASspiMRI-a dans les modifications de Berlin pour le colonne vertébrale. À la semaine 12, une inhibition significative des signes inflammatoires des articulations sacro-iliaques et de la colonne vertébrale a été observée chez les patients traités par Cimzia (tous groupes de doses), dans la population globale de spondyloarthrite axiale ainsi que dans les sous-populations de spondylarthrite ankylosante et de non-spondylarthrite ankylosante. spondyloarthrite axiale radiographique.

Parmi les patients restant dans l’étude, qui présentaient des valeurs initiales et des valeurs de la semaine 204, l’inhibition des signes inflammatoires dans les articulations sacro-iliaques (n = 72) et la colonne vertébrale (n = 82) était largement maintenue jusqu’à la semaine 204 dans la population globale de spondyloarthrite axiale ainsi que dans les sous-populations AS et nr-axSpA.

Rhumatisme psoriasique

L’efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées dans un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (PsA001) chez 409 patients âgés de 18 ans et plus atteints de rhumatisme psoriasique évolutif depuis au moins 6 mois selon la classification Critères pour l’arthrite psoriasique (CASPAR). Les patients avaient ≥ 3 articulations enflées et douloureuses et des réactifs augmentés en phase aiguë. Les patients avaient également des lésions cutanées psoriasiques actives ou des antécédents documentés de psoriasis et avaient échoué à un ou plusieurs ARMM. Un traitement antérieur avec un antagoniste du TNF a été autorisé et 20% des patients ont eu une exposition antérieure au TNF. Les patients ont reçu une dose de 400 mg de Cimzia aux semaines 0, 2 et 4 (pour les deux bras de traitement) ou un placebo suivi de 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines ou de 400 mg toutes les 4 semaines ou d’un placebo toutes les 2 semaines. Les patients recevant des AINS concomitants et des DMARD classiques étaient respectivement de 72,6% et 70,2%. Les deux paramètres principaux étaient le pourcentage de patients atteignant la réponse ACR 20 à la semaine 12 et le score Total Sharp modifié (mTSS) à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Efficacité et innocuité de Cimzia chez les patients atteints de PsA dont les symptômes prédominants étaient sacroiliite ou spondylarthrite axiale pas été analysé séparément.

La période de 24 semaines du traitement contrôlé par placebo en double aveugle de l’étude a été suivie par une période de traitement de dose-aveugle de 24 semaines et une période ouverte de traitement de 168 semaines. La durée maximale de l’étude était de 216 semaines. Tous les patients ont reçu Cimzia dans les périodes de suivi dose-aveugle et ouverte. Au total, 264 sujets (64,5%) ont terminé l’étude jusqu’à la semaine 216.

Réponse ACR

Les patients traités par Cimzia présentaient un taux de réponse ACR 20 statistiquement plus élevé aux semaines 12 et 24 que chez les patients traités par placebo (p <0,001). Le pourcentage de répondeurs ACR 20 était cliniquement pertinent pour Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines pour les groupes de traitement comparé au groupe placebo à chaque visite après la ligne de base jusqu’à la semaine 24 (p <0,001). Les patients traités par Cimzia ont également présenté des améliorations significatives des taux de réponse ACR 50 et 70. Aux semaines 12 et 24, des améliorations des paramètres de l’activité périphérique caractéristiques du rhumatisme psoriasique (nombre d’articulations enflées, nombre d’articulations douloureuses / douloureuses, dactylite et enthésite) ont été observées chez les patients traités par Cimzia (valeur p nominale p <0,01) .

Les principaux résultats d’efficacité de l’essai clinique PsA001 sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9 Principaux résultats d’efficacité dans l’essai clinique PsA001 (pourcentage de patients)

Réponse

Placebo

N = 136

Cimzia (a) 200 mg

Q2W

N = 138

Cimzia (b) 400 mg

Q4W

N = 135

ACR20

Semaine 12

Semaine 24

24%

24%

58% **

64% **

52% **

56% **

ACR50

Semaine 12

Semaine 24

11%

13%

36% **

44% **

33% **

40% **

ACR70

Semaine 12

Semaine 24

3%

4%

25% **

28% **

13% *

24% **

Réponse

Placebo

N = 86

Cimzia (a) 200 mg

Q2W

N = 90

Cimzia (b) 400 mg

Q4W

N = 76

PASI 75 (c)

Semaine 12

Semaine 24

Semaine 48

14%

15%

N / A

47% ***

62% ***

67%

47% ***

61% ***

62%

( a) Cimzia administré toutes les 2 semaines précédé d’une dose de charge de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

(b) Cimzia administré toutes les 4 semaines précédé d’une dose de charge de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4

(c) Chez les sujets avec au moins 3% de psoriasis BSA à Baseline

* p <0,01, Cimzia vs placebo

** p <0,001, Cimzia vs placebo

*** p <0,001 (nominal), Cimzia vs placebo

Les résultats proviennent de l’ensemble randomisé. Différence de traitement: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg-placebo (et IC à 95% correspondant et p-valeur) sont estimés en utilisant un test d’erreur standard bilatéral asymptotique de Wald. L’imputation par non-répondeur (IRN) est utilisée pour les patients qui ont échappé au traitement ou dont les données étaient manquantes.

Parmi 273 patients initialement randomisés en Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, 237 (86,8%) étaient toujours sous traitement à la 48ème semaine. Sur les 138 patients randomisés en Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, 92, 68 et 48 avaient une réponse ACR 20/50/70, à la semaine 48, respectivement. Sur les 135 patients randomisés pour Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, 89, 62 et 41 patients ont eu une réponse ACR 20/50/70, respectivement.

Parmi les patients restant dans l’étude, les taux de réponse ACR 20, 50 et 70 ont été maintenus jusqu’à la semaine 216. C’était aussi le cas pour les autres paramètres de l’activité périphérique (nombre d’articulations enflées, nombre d’articulations douloureuses, dactylite et enthésite). ).

Réponse radiographique

Dans l’essai clinique PsA001, l’inhibition de la progression des dommages structuraux a été évaluée radiographiquement et exprimée par la variation du score de Sharp total modifié (mTSS) et de ses composants, le score d’érosion (ES) et le score de rétrécissement de l’espace (JSN) à la ligne de base. Le score mTSS a été modifié pour l’arthrite psoriasique par l’ajout d’articulations interphalangiennes distales de la main. Le traitement par Cimzia a inhibé la progression radiographique par rapport au placebo à la semaine 24, mesuré par variation du score mTSS total par rapport à la valeur initiale (score moyen LS [± SE] 0,28 [± 0,07] dans le groupe placebo contre 0,06 [± 0,06] dans le Cimzia toutes les doses du groupe, p = 0,007). L’inhibition de la progression radiographique a été maintenue avec le traitement par Cimzia jusqu’à la semaine 48 dans le sous-groupe de patients présentant un risque plus élevé de progression radiographique (patients avec un score Baseline mTSS> 6). L’inhibition de la progression radiographique a été maintenue jusqu’à la semaine 216 pour les patients restés dans l’étude.

Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé

Dans l’essai clinique PsA001, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives de la fonction physique évaluées par le Health Assessment Questionnaire – Handicap Index (HAQ-DI), dans la douleur évaluée par le PAAP et dans la fatigue (fatigue) Échelle (FAS) par rapport au placebo. Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives de la qualité de vie liée à la santé, mesurées par la QoL de l’arthrite psoriasique (PsAQoL) et les composantes physiques et mentales SF-36 et par la productivité liée au rhumatisme psoriasique au travail et au sein du ménage. Enquête sur la productivité au travail comparée au placebo. Les améliorations de tous les résultats susmentionnés ont été maintenues jusqu’à la semaine 216.

Immunogénicité

La polyarthrite rhumatoïde

Le pourcentage global de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables au moins une fois était de 9,6% dans les essais contrôlés par placebo. Environ un tiers des patients anticorps-positifs avaient des anticorps avec activité neutralisante in vitro . Les patients traités avec des immunosuppresseurs concomitants (MTX) présentaient un taux de développement d’anticorps plus faible que les patients ne prenant pas d’immunosuppresseurs au départ. La formation d’anticorps était associée à une diminution de la concentration plasmatique du médicament et, chez certains patients, à une efficacité réduite.

Dans 2 études ouvertes à long terme (jusqu’à 5 ans d’exposition), le pourcentage global de patients avec des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une reprise était de 13% (8,4% des patients avaient une formation transitoire d’anticorps et un 4,7% supplémentaires avaient une formation persistante d’anticorps dirigés contre Cimzia). Le pourcentage global de patients qui étaient positifs pour les anticorps avec une réduction persistante de la concentration plasmatique du médicament a été estimé à 9,1%. De manière similaire aux études contrôlées contre placebo, la positivité des anticorps était associée à une efficacité réduite chez certains patients.

Un modèle pharmacodynamique basé sur les données de l’essai de phase III prédit qu’environ 15% des patients développent des anticorps en 6 mois à la posologie recommandée (200 mg toutes les 2 semaines après une dose de charge) sans co-traitement avec le MTX. Ce nombre diminue avec l’augmentation des doses de traitement concomitant par MTX. Ces données sont raisonnablement en accord avec les données observées.

Spondyloarthrite axiale

Le pourcentage global de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables au moins une fois jusqu’à la semaine 24 était de 4,4% dans l’essai contrôlé par placebo de phase III chez des patients atteints de spondyloarthrite axiale. La formation d’anticorps était associée à une diminution de la concentration plasmatique du médicament.

Au cours de toute l’étude (jusqu’à 192 semaines), le pourcentage global de patients ayant des anticorps anti-Cimzia décelables à au moins une reprise était de 9,6% (4,8% présentaient une formation transitoire et 4,8% présentaient une formation persistante d’anticorps anti-Cimzia). ). Le pourcentage global de patients positifs pour les anticorps avec une réduction persistante de la concentration plasmatique du médicament a été estimé à 6,8%.

Rhumatisme psoriasique

Le pourcentage global de patients ayant des anticorps dirigés contre Cimzia détectable au moins une fois jusqu’à la semaine 24 était de 11,7% dans l’étude de phase III contrôlée contre placebo chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique. La formation d’anticorps était associée à une diminution de la concentration plasmatique du médicament.

Au cours de toute l’étude (jusqu’à 4 ans d’exposition), le pourcentage global de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une reprise était de 17,3% (8,7% avaient une formation transitoire et 8,7% avaient une formation persistante d’anticorps). à Cimzia). Le pourcentage global de patients positifs pour les anticorps avec une réduction persistante de la concentration plasmatique du médicament a été estimé à 11,5%.

Pour toutes les indications

Les données reflètent le pourcentage de patients dont les résultats de test ont été considérés comme positifs pour les anticorps dirigés contre Cimzia dans un test ELISA, et dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l’incidence observée des anticorps dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l’incidence des anticorps contre Cimzia avec l’incidence des anticorps contre d’autres antagonistes du TNF n’est pas appropriée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol étaient largement proportionnelles à la dose. Pharmacocinétique observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient compatibles avec ceux observés chez les sujets en bonne santé.

Absorption

Après administration sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales de certolizumab pegol ont été atteintes entre 54 et 171 heures après l’injection. Le certolizumab pégol a une biodisponibilité (F) d’environ 80% (intervalle de 76% à 88%) après l’administration sous-cutanée comparativement à l’administration intraveineuse.

Distribution

Le volume de distribution apparent (V / F) a été estimé à 8,01 l dans une analyse pharmacocinétique de population de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Biotransformation et élimination

La PEGylation, l’attachement covalent des polymères PEG aux peptides, retarde l’élimination de ces entités de la circulation par une variété de mécanismes, y compris une clairance rénale réduite, une protéolyse réduite et une immunogénicité diminuée. En conséquence, le certolizumab pegol est un fragment Fab ‘d’anticorps conjugué avec du PEG afin d’étendre la demi-vie d’élimination plasmatique terminale du Fab’ à une valeur comparable à celle d’un produit d’anticorps entier. La demi-vie d’élimination terminale (t 1/2 ) était d’environ 14 jours pour toutes les doses testées.

La clairance après administration sous-cutanée a été estimée à 21,0 ml / h dans une analyse pharmacocinétique de la population de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité inter-sujets de 30,8% (CV) et une variabilité inter-occasionnelle de 22,0%. La présence d’anticorps dirigés contre le certolizumab pegol a entraîné une augmentation de la clairance d’environ trois fois. Par rapport à une personne de 70 kg, la clairance est respectivement inférieure de 29% et de 38% chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pesant respectivement 40 kg et 120 kg.

Le fragment Fab ‘comprend des composés protéiques et devrait être dégradé en peptides et acides aminés par protéolyse. Le composant PEG dés conjugué est rapidement éliminé du plasma et est dans une mesure inconnue excrété par voie rénale.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Des essais cliniques spécifiques n’ont pas été réalisés pour évaluer l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du certolizumab pegol ou de sa fraction PEG. Cependant, l’analyse pharmacocinétique de population basée sur des sujets présentant une insuffisance rénale légère n’a montré aucun effet de la clairance de la créatinine. Les données sont insuffisantes pour fournir une recommandation posologique en cas d’insuffisance rénale modérée ou grave. La pharmacocinétique de la fraction PEG du certolizumab pegol devrait dépendre de la fonction rénale, mais n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Des essais cliniques spécifiques n’ont pas été réalisés pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pegol.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Des essais cliniques spécifiques n’ont pas été réalisés chez des sujets âgés. Cependant, aucun effet de l’âge n’a été observé dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans laquelle 78 sujets (13,2% de la population) avaient 65 ans ou plus et le sujet le plus âgé avait 83 ans.

Le genre

Il n’y avait aucun effet du sexe sur la pharmacocinétique du certolizumab pegol. Comme la clairance diminue avec la diminution du poids corporel, les femelles peuvent généralement obtenir une exposition systémique légèrement plus élevée au certolizumab pegol.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Sur la base des données des essais cliniques de phase II et III, une relation population-réponse a été établie entre la concentration plasmatique moyenne de certolizumab pegol pendant un intervalle de dosage (C moy ) et l’efficacité (définition de répondeur ACR 20). Le C moy typique qui produit la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR 20 (CE50) était de 17 μg / ml (IC 95%: 10-23 μg / ml).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études pivots de sécurité non cliniques ont été menées chez le singe cynomolgus. Chez les rats et les singes, à des doses supérieures à celles administrées aux humains, l’histopathologie a révélé une vacuolisation cellulaire, présente principalement dans les macrophages, dans plusieurs organes (ganglions lymphatiques, sites d’injection, rate, surrénales, utérus, col de l’utérus, plexus choroïde du cerveau, et dans les cellules épithéliales du plexus choroïde). Il est probable que cette découverte a été causée par l’absorption cellulaire du fragment PEG. Des études fonctionnelles in vitro de macrophages vacuolés humains ont indiqué que toutes les fonctions testées étaient conservées. Des études chez le rat ont indiqué que plus de 90% du PEG administré était éliminé en 3 mois après une dose unique, l’urine étant la principale voie d’excrétion.

Le certolizumab pegol ne présente pas de réaction croisée avec le TNF des rongeurs. Par conséquent, des études de toxicologie de la reproduction ont été réalisées avec un réactif homologue reconnaissant le TNF chez le rat. La valeur de ces données pour l’évaluation du risque humain peut être limitée. Aucun effet indésirable n’a été observé sur le bien-être maternel ou la fertilité féminine, l’embryon fœtal et les indices reproductifs périnataux et postnatals chez le rat utilisant un TNFα pégylé Fab ‘anti-rat TNFα (cTN3 PF) après suppression prolongée du TNFα. Chez les rats mâles, une motilité réduite des spermatozoïdes et une tendance à la réduction du nombre de spermatozoïdes ont été observées.

Des études de distribution ont démontré que le transfert placentaire et laitier de cTN3 PF vers la circulation fœtale et néonatale est négligeable. Le certolizumab pégol ne se lie pas au récepteur Fc néonatal humain (FcRn). Les données provenant d’un modèle de transfert placentaire en circuit fermé humain ex vivo suggèrent un transfert faible ou négligeable dans le compartiment fœtal. En outre, des expériences de transcytose à médiation par FcRn dans des cellules transfectées avec du FcRn humain ont montré un transfert négligeable (voir rubrique 4.6).

Aucun effet mutagène ou clastogène n’a été démontré dans les études précliniques. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec le certolizumab pégol.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

L’acétate de sodium

Chlorure de sodium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

18 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

1 ml de seringue pré-remplie (verre de type I) avec un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle) contenant 200 mg de certolizumab pegol.

Conditionnement de 2 seringues pré-remplies et de 2 lingettes imbibées d’alcool.

Multipack contenant 6 seringues pré-remplies (3 paquets de 2) et 6 lingettes imbibées d’alcool (3 paquets de 2).

Multipack contenant 10 (5 paquets de 2) seringues pré-remplies et 10 (5 paquets de 2) lingettes imbibées d’alcool.

Conditionnement de 2 seringues préremplies avec protège-aiguille et 2 lingettes imbibées d’alcool (réservé aux professionnels de la santé).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Des instructions complètes pour la préparation et l’administration de Cimzia dans une seringue préremplie sont données dans la notice.

Ce médicament est à usage unique seulement. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgique

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/09/544/001

EU / 1/09/544/002

EU / 1/09/544/003

EU / 1/09/544/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 01 octobre 2009

Date du dernier renouvellement: 16 mai 2014

10. Date de révision du texte

12/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu