Chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Chlorhydrate d’irinotécan 20 mg / ml concentré pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml contient 20 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d’irinotécan.

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Excipients à effet connu:

Sorbitol (E420), 45,0 mg / ml

Chaque flacon de 40 mg / 2 ml contient 0,069 mg / ml de sodium (0,14 mg).

Chaque flacon de 100 mg / 5 ml contient 0,071 mg / ml de sodium (0,35 mg).

Chaque flacon de 500 mg / 25 ml contient 0,071 mg / ml de sodium (1,77 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion

Une solution limpide, incolore à jaune pâle.

pH: 3,0 – 3,8

Osmolarité: 276 mOsm / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Irinotécan est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un cancer colorectal avancé.

• En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l’acide folinique (FA) chez les patients n’ayant pas subi de chimiothérapie antérieure pour un cancer avancé.

• En monothérapie chez les patients qui n’ont pas réussi à suivre un traitement établi contenant du 5-FU.

Irinotecan en association avec Cetuximab est indiqué pour le traitement du cancer colorectal métastatique ( KRAS de type sauvage ) avec expression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) n’ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après l’échec d’une thérapie cytotoxique incluant Irinotécan (voir rubrique 5.1).

L’irinotécan en association avec le 5-FU, l’AF et le bevacizumab est indiqué en traitement de première intention chez les patients atteints d’un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

L’irinotécan en association avec la capécitabine avec ou sans le bevacizumab est indiqué en traitement de première intention chez les patients atteints d’un carcinome colorectal métastatique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Pour les adultes seulement. La solution diluée d’Irinotecan pour perfusion doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

Les doses d’irinotécan mentionnées dans ce résumé des caractéristiques du produit se rapportent à mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

En monothérapie (chez les patients préalablement traités)

La dose recommandée d’Irinotecan est de 350 mg / m2 administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 30 à 90 minutes, toutes les trois semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En traitement combiné (chez les patients non préalablement traités)

L’innocuité et l’efficacité d’Irinotecan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

• Chlorhydrate d’irinotécan plus 5-FU / FA, toutes les 2 semaines.

La dose recommandée d’Irinotecan est de 180 mg / m2 administrée une fois toutes les 2 semaines, sous forme de perfusion intraveineuse, sur une période de 30 à 90 minutes, suivie d’une perfusion de FA et de 5-FU.

Pour la posologie et le mode d’administration concomitante de Cetuximab, voir les informations posologiques pour ce médicament. Normalement, la même dose d’Irinotecan est utilisée que celle administrée au cours des derniers cycles du schéma précédent contenant de l’Irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré avant une heure après la fin de la perfusion de Cetuximab.

Pour le dosage et le mode d’administration de Bevacizumab, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit.

Pour la posologie et le mode d’administration de Capecitabine en association, voir rubrique 5.1 et les sections appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de Capecitabine.

Ajustements de dose

L’irinotécan doit être administré après un rétablissement approprié de tous les effets indésirables de grade 0 ou 1 selon l’échelle du National Cancer Institute – Critères de toxicité courants (NCI-CTC) et lorsque la diarrhée liée au traitement est complètement résolue.

Au début de l’administration subséquente d’un traitement par perfusion, la dose d’irinotécan et de 5-FU, le cas échéant, devrait être réduite en fonction du pire effet indésirable observé lors de l’administration précédente. Le traitement doit être retardé de 1-2 semaines pour permettre la récupération des effets indésirables associés au traitement.

En présence des effets indésirables suivants, la dose doit être réduite de 15 à 20% par rapport à l’irinotécan et / ou au 5-FU, le cas échéant:

• toxicité hématologique (neutropénie de grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie de grade 3-4 et fièvre de grade 2-4], thrombocytopénie et leucopénie [grade 4]),

• toxicité non hématologique (grade 3-4).

Les recommandations pour la modification de la dose de Cetuximab doivent être suivies lorsqu’elles sont administrées en association avec Irinotecan, selon les informations posologiques pour ce médicament.

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Bevacizumab pour les modifications posologiques de ce médicament lorsqu’il est administré en association avec Irinotecan / 5-FU / FA.

En cas d’association avec Capecitabine chez les patients âgés de 65 ans ou plus, il est recommandé d’effectuer une première dose de Capecitabine à 800 mg / m 2 deux fois par jour, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit de Capecitabine. Voir également les recommandations pour les changements de dose dans le schéma d’association indiqué dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de Capecitabine.

Durée du traitement

Le traitement par Irinotecan doit être poursuivi jusqu’à ce qu’il y ait une progression objective de la maladie ou une toxicité inacceptable

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Monothérapie

Les taux de bilirubine (jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) chez les patients ayant un indice de performance OMS ≤ 2 devraient déterminer la dose initiale d’irinotécan. Chez ces patients présentant une hyperbilirubinémie et un temps de prothrombine supérieur à 50%, la clairance de l’irinotécan est réduite (voir rubrique 5.2), d’où une augmentation du risque de toxicité hématologique. Ainsi, une surveillance hebdomadaire des numérations globulaires complètes devrait être effectuée dans cette population de patients.

• Chez les patients ayant des taux de bilirubine jusqu’à 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d’Irinotecan est de 350 mg / m 2

• Chez les patients ayant des taux de bilirubine compris entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d’irinotécan est de 200 mg / m 2

• Les patients présentant des taux de bilirubine supérieurs à 3 fois la LSN ne doivent pas être traités par Irinotecan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune donnée n’est disponible pour les patients atteints d’insuffisance hépatique traités par Irinotecan en association.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Irinotecan n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale, le produit n’ayant pas été étudié chez ce groupe de patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée chez les personnes âgées. Cependant, la dose doit être choisie avec soin dans ce groupe de patients en raison de leur plus grande fréquence de diminution des fonctions biologiques. Cette population devrait nécessiter une surveillance plus intense (voir rubrique 4.4).

4.3 Contre-indications

Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et / ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

Antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères au chlorhydrate d’irinotécan trihydraté ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Bilirubine> 3 fois la LSN (voir rubrique 4.4).

Défaillance de la moelle osseuse grave.

Statut de performance de l’OMS> 2.

Utilisation concomitante avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications supplémentaires de Cetuximab ou Bevacizumab ou Capecitabine, se référer aux informations de prescription pour ces médicaments.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation d’Irinotecan doit être limitée aux unités spécialisées dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique et ne doit être administrée que sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse.

Compte tenu de la nature et de l’incidence des événements indésirables, dans les cas suivants, l’irinotécan ne doit être prescrit qu’après examen des bénéfices attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques:

• chez les patients présentant un facteur de risque, en particulier ceux ayant un indice de performance de l’OMS = 2.

• dans les rares cas où il est probable que les patients ne connaîtront pas les recommandations pour le contrôle des effets indésirables (besoin immédiat d’un traitement anti-diarrhéique prolongé associé à un apport hydrique élevé au début de la diarrhée tardive). Une surveillance attentive à l’hôpital est recommandée pour ces patients.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit en fonction du schéma posologique de trois semaines. Cependant, un schéma posologique hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez les patients nécessitant un suivi plus étroit ou présentant un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée retardée

Les patients doivent être informés du risque de diarrhée retardée, c’est-à-dire que la diarrhée peut survenir plus de 24 heures après l’administration d’Irinotecan à n’importe quel stade avant l’administration suivante. En monothérapie, le délai médian d’apparition des premiers selles liquides était de cinq jours après la perfusion d’Irinotecan. Les patients doivent rapidement informer leur médecin de la survenue de la diarrhée et commencer le traitement approprié immédiatement.

Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont déjà eu une radiothérapie abdominale / pelvienne, ceux qui présentent une hyperleucocytose de base et ceux qui ont un indice de performance ≥ 2 et les femmes. En l’absence de traitement approprié, la diarrhée peut être mortelle, en particulier si le patient est neutropénique concomitant.

Dès que la première selle liquide se produit, le patient doit commencer à boire de grands volumes de liquide contenant des électrolytes, et un traitement anti-diarrhéique adéquat doit être initié immédiatement. Des dispositions appropriées doivent être prises pour s’assurer que le clinicien qui administre Irinotecan prescrira également le traitement anti-diarrhéique. Après la sortie de l’hôpital, les patients doivent se procurer les médicaments prescrits afin que la diarrhée puisse être traitée dès qu’elle survient. De plus, ils doivent informer leur médecin, ou l’établissement où Irinotecan a été administré, quand / si la diarrhée a eu lieu.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de Lopéramide (4 mg au départ puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. Loperamide ne doit en aucun cas être administré plus de 48 heures consécutives à ces doses, en raison du risque d’iléus paralytique, et le traitement doit durer au moins 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, un antibiotique prophylactique à large spectre doit être administré lorsque la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 ).

En plus du traitement antibiotique, l’hospitalisation est recommandée pour le contrôle de la diarrhée dans les cas suivants:

▪ Diarrhée associée à de la fièvre,

▪ Diarrhée sévère (nécessitant une hydratation intraveineuse),

▪ La diarrhée persiste au-delà de 48 heures après le début du traitement par de fortes doses de Loperamide.

Le lopéramide ne doit pas être administré par voie prophylactique, même chez les patients ayant présenté une diarrhée retardée lors des précédentes administrations du médicament.

Si le patient a présenté une diarrhée sévère, une réduction de dose est recommandée dans les cycles suivants (voir 4.2).

Hématologie

Au cours du traitement par Irinotecan, une surveillance hebdomadaire du nombre total de globules sanguins est recommandée. Les patients doivent être conscients du risque de neutropénie et de l’importance de la fièvre. La neutropénie fébrile (température> 38 ° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000 cellules / mm 3 ) doit être traitée de toute urgence à l’hôpital avec des antibiotiques intraveineux à large spectre.

Une réduction de dose pour une administration ultérieure est recommandée chez les patients ayant présenté des événements hématologiques sévères (voir rubrique 4.2).

Il existe un risque accru d’infections et de toxicité hématologique chez les patients souffrant de diarrhée sévère. Chez ces patients, une numération globulaire complète devrait être prise.

Patients ayant une activité réduite de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT1A1)

Le métabolite SN-38 est détoxifié par l’UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyl transférase 1A1) en glucuronide SN-38. Les personnes présentant une déficience congénitale en UGT1A1 (syndrome de Crigler-Najjar type 1 et type 2 ou individus homozygotes pour l’allèle UGT1A1 * 28 [syndrome de Gilbert]) présentent un risque accru de toxicité de l’irinotécan. Une dose initiale réduite doit être envisagée chez ces patients.

Fonction hépatique altérée

Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués au départ et avant chaque cycle d’administration du médicament.

Une surveillance hebdomadaire des numérations globulaires complètes doit être réalisée chez les patients présentant des valeurs de bilirubine comprises entre 1,5 et 3 fois la LSN en raison d’une diminution de la clairance de l’irinotécan (voir rubrique 5.2) et donc un risque accru d’hématotoxicité dans cette population. Pour les patients avec une bilirubine> 3 fois la LSN, voir rubrique 4.3.

Nausée et vomissements

Un traitement prophylactique avec un antiémétique avant chaque administration d’Irinotecan est recommandé. Des nausées et des vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients présentant des vomissements associés à une diarrhée retardée doivent être hospitalisés pour un traitement dès que possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si le syndrome cholinergique aigu apparaît (défini comme diarrhée précoce et certains autres signes et symptômes tels que sudation, crampes abdominales, myosis et salivation), le sulfate d’atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré sauf contre-indication clinique (voir rubrique 4.8).

La prudence devrait être exercée dans le traitement des patients avec l’asthme. Si le patient présente un syndrome cholinergique aigu et sévère, l’utilisation du sulfate d’atropine prophylactique est recommandée avec l’administration subséquente d’Irinotecan.

Maladies respiratoires

Pendant le traitement par Irinotecan, les conditions avec infiltrats pulmonaires indiquant la survenue d’une maladie pulmonaire interstitielle ont été rares. La maladie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Les facteurs de risque pouvant être associés au développement d’une maladie pulmonaire interstitielle comprennent l’utilisation de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie et les facteurs de croissance cellulaire. Les patients présentant des facteurs de risque doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des symptômes respiratoires avant et pendant le traitement par Irinotecan.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il faut veiller à éviter toute extravasation et surveiller le site de perfusion afin de déceler tout signe d’inflammation. En cas d’extravasation, il est recommandé de rincer le site et d’appliquer de la glace.

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par l’irinotécan principalement chez des patients présentant une cardiopathie sous-jacente, d’autres facteurs de risque connus de cardiopathie ou une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Par conséquent, les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour essayer de minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).

Effets immunosuppresseurs / Susceptibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou atténués chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l’irinotécan, peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l’irinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Personnes âgées

En raison d’une plus grande fréquence de diminution des fonctions biologiques, par exemple de la fonction hépatique chez les patients âgés, l’ajustement de la dose d’irinotécan dans cette population devrait nécessiter plus de prudence (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et / ou occlusion intestinale

Les patients ne doivent pas être traités avec Irinotecan jusqu’à ce que l’obstruction intestinale soit résolue (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée chez ce groupe de patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Autres

Comme le médicament contient du sorbitol, il ne convient pas aux patients présentant une intolérance héréditaire au fructose. Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension artérielle ou d’insuffisance circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à la diarrhée et / ou des vomissements ou à une sepsie.

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant et au moins trois mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante d’Irinotecan et d’un inhibiteur puissant (p. Ex. Ketoconazole) ou inducteur (p. Ex. Rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et devrait être évitée (voir la section 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’interaction entre Irinotecan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. L’irinotécan est une anticholinestérase, et les médicaments qui ont une activité anticholinestérasique peuvent prolonger les effets de blocage neuromusculaire du Suxaméthonium et contrarier le blocage neuromusculaire des agents non dépolarisants.

Plusieurs études ont montré que l’administration concomitante d’inducteurs du cytochrome P450 3A (CYP3A) comme anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne) réduit l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 et au glucuronide SN-38 et réduit les effets pharmacodynamiques.

Les effets de ces médicaments anticonvulsivants se sont traduits par une diminution de 50% ou plus de l’ASC du SN-38 et du SN-38G. De plus, l’induction des enzymes CYP3A favorise à la fois la glucuronidation et l’excrétion biliaire, et ces effets peuvent jouer un rôle important dans la réduction de l’exposition à l’irinotécan et à ses métabolites.

Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole entraînait une diminution de l’ASC du principal métabolite oxydatif APC de 87% et une augmentation de l’ASC du SN-38 de 109% par rapport à l’irinotécan administré seul. Des précautions doivent être prises chez les patients prenant simultanément des médicaments connus pour inhiber (par exemple le kétoconazole) ou induire (par ex. Carbamazépine, Phénobarbital, Phénytoïne, Rifampicine) le métabolisme du médicament par le CYP3A4.

L’administration concomitante d’Irinotecan et d’un inhibiteur / inducteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une petite étude pharmacocinétique (n = 5), dans laquelle Irinotecan 350 mg / m 2 a été co-administré avec 900 mg de millepertuis ( Hypericum perforatum ), une diminution de 42% des concentrations plasmatiques du métabolite actif d’Irinotecan, SN -38, a été observé.

Le millepertuis diminue les taux plasmatiques de SN-38. Par conséquent, le millepertuis ne doit pas être administré avec Irinotecan (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de 5-FU / FA dans le régime d’association ne modifie pas la pharmacocinétique de l’irinotécan.

Il n’y a aucune preuve que le profil de sécurité d’Irinotecan est influencé par Cetuximab ou vice versa.

Dans une étude, les concentrations d’irinotécan ont été similaires chez les patients traités par Irinotecan / 5-FU / FA seul ou en association avec le bevacizumab. Les concentrations de SN-38, le métabolite actif d’Irinotecan, ont été analysées chez un sous-groupe de patients (environ 30 par bras de traitement). Les concentrations de SN-38 étaient en moyenne 33% plus élevées chez les patients recevant Irinotecan / 5-FU / FA en association avec Bevacizumab, par rapport à ceux recevant Irinotecan / 5-FU / FA seul. En raison de la forte variabilité inter-patient et de la taille limitée de l’échantillon, il n’est pas certain que l’augmentation des taux de SN-38 observée soit due au Bevacizumab. Il y a eu une légère augmentation des effets indésirables de la diarrhée et de la leucocytopénie. D’autres réductions de dose d’irinotécan ont été signalées chez des patients traités par Irinotecan / 5-FU / FA en association avec le bevacizumab.

Les patients qui développent une diarrhée sévère, une leucocytopénie ou une neutropénie avec une association de Bevacizumab et d’Irinotecan doivent subir une modification de la dose d’Irinotecan comme spécifié dans la section 4.2.

Sulfate d’Atazanavir.

L’administration concomitante de sulfate d’atazanavir, un inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1, pourrait augmenter l’exposition systémique au SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan. Les médecins devraient en tenir compte lors de la co-administration de ces médicaments.

Interactions communes à tous les cytotoxiques:

L’utilisation d’anticoagulants est courante en raison du risque accru d’événements thrombotiques dans les maladies tumorales. Si des anticoagulants anti-vitamine K sont indiqués, une fréquence accrue de surveillance de l’INR (International Normalized Ratio) est requise en raison de leur index thérapeutique étroit, de la forte variabilité intra-individuelle de la thrombogénicité sanguine et de la possibilité d’interaction entre anticoagulants oraux et chimiothérapie anticancéreuse .

Utilisation concomitante contre-indiquée

– Vaccin contre la fièvre jaune: risque de réaction généralisée fatale aux vaccins

Utilisation concomitante non recommandée

– Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune): risque de maladie systémique, potentiellement mortelle (par exemple, infections). Ce risque est accru chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé là où il existe (poliomyélite)

– Phénytoïne: Risque d’exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par un médicament cytotoxique.

Utilisation concomitante à prendre en considération

-Ciclosporine, Tacrolimus: Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’information sur l’utilisation d’Irinotecan chez la femme enceinte. L’irinotécan s’est révélé embryotoxique, fœtotoxique et tératogène chez les lapins et les rats. Par conséquent, Irinotecan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.4).

La fertilité:

Les femmes en âge de procréer recevant Irinotecan doivent immédiatement informer le médecin traitant en cas de grossesse (voir rubrique 4.4). Les mesures contraceptives doivent être prises par les femmes en âge de procréer et par les hommes pendant et au moins trois mois après le traitement. Chez l’animal, des effets indésirables de l’irinotécan sur la fertilité de la progéniture ont été documentés (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

Le 14 C-irinotécan a été détecté dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’irinotécan est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Irinotecan en raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons allaités (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis du risque d’étourdissements ou de troubles visuels qui peuvent survenir dans les 24 heures suivant l’administration d’Irinotecan, et il leur est conseillé de ne pas conduire ou utiliser de machines si ces symptômes se manifestent.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables détaillés dans cette section se rapportent à Irinotecan. Il n’y a aucune preuve que le profil de sécurité d’Irinotecan est influencé par Cetuximab ou vice versa. En association avec le Cetuximab, d’autres effets indésirables ont été rapportés avec le Cetuximab (tels que l’acné, forme cutanée, 88%). Par conséquent, se référer également aux informations de prescription pour Cetuximab.

Pour obtenir des informations sur les effets indésirables de ce médicament en association avec le bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Bevacizumab.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par Capecitabine en association avec Irinotecan en plus de ceux observés en monothérapie par Capecitabine ou à fréquence plus élevée par rapport à Capecitabine en monothérapie sont les suivants: Très fréquents, tous les effets indésirables de grade: thrombose / embolie; Effets indésirables d’ordre général, tous grades confondus: réaction d’hypersensibilité, ischémie cardiaque / infarctus; Effets indésirables fréquents, de grade 3 et 4: neutropénie fébrile. Pour des informations complètes sur les effets indésirables de Capecitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Capecitabine.

Les effets indésirables de grade 3 et 4 signalés chez les patients traités par Capecitabine en association avec Irinotecan et Bevacizumab en plus de ceux observés en capécitabine en monothérapie ou observés à un taux de fréquence plus élevé comparé à Capecitabine en monothérapie comprennent: Effets indésirables courants de grade 3 et 4 réactions: neutropénie, thrombose / embolie, hypertension et ischémie cardiaque / infarctus. Pour des informations complètes sur les effets indésirables de Capecitabine et Bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Capecitabine ou Bevacizumab.

Les effets indésirables suivants, considérés comme possiblement ou probablement liés à l’administration d’Irinotecan, ont été rapportés chez 765 patients à la dose recommandée de 350 mg / m 2 en monothérapie et chez 145 patients traités par Irinotecan en association FU / FA toutes les deux semaines à la dose recommandée de 180 mg / m 2 .

Les effets secondaires ont été résumés dans le tableau ci-dessous avec les fréquences MedDRA. Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque classe de fréquence.

Très commun: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100 à <1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1000 à <1/100

Rare: ≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare: <1/10 000; inconnu (ne peut être calculé à partir des données disponibles).

Système de corps

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Rare

Une insuffisance rénale, une hypotension ou une insuffisance cardio-circulatoire ont été observées chez des patients ayant eu un sepsis.

Inconnu

Les infections fongiques*

Infections virales

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Neutropénie (réversible et non cumulative).

Anémie

Thrombocytopénie (en cas de traitement combiné).

Épisodes infectieux (avec monothérapie).

Commun

Neutropénie fébrile

Épisodes infectieux (avec une polythérapie).

Episodes infectieux associés à une neutropénie sévère entraînant la mort dans 3 cas.

Thrombocytopénie (avec monothérapie).

Très rare

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec des anticorps antiplaquettaires a été rapporté.

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions allergiques modérées.

Rare

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes.

Métabolisme et troubles nutritionnels

Très rare

Syndrome de lyse tumorale.

Troubles du système nerveux

Très rare

Trouble de la parole transitoire.

Troubles cardiaques

Rare

Hypertension pendant ou après la perfusion.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Maladie pulmonaire interstitielle se présentant sous la forme d’infiltrats pulmonaires.

Les premiers effets tels que la dyspnée.

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Diarrhée sévère retardée.

Nausées et vomissements sévères (en monothérapie).

Commun

Nausées et vomissements sévères (avec traitement combiné).

Épisodes de déshydratation (associés à la diarrhée et / ou aux vomissements).

Constipation liée à l’irinotécan et / ou au lopéramide.

Rare

Colite pseudo-membraneuse (un cas a été documenté bactériologiquement: Clostridium difficile).

Insuffisance rénale, hypotension ou insuffisance cardio-circulatoire suite à une déshydratation associée à une diarrhée et / ou à un vomissement.

Obstruction intestinale, iléus paralytique ou hémorragie gastro-intestinale.

Rare

La colite, y compris la typhlite, la colite ischémique et la colite ulcéreuse.

Perforation intestinale.

D’autres effets légers comprennent l’anorexie, la douleur abdominale et la mucite.

Pancréatite symptomatique ou asymptomatique.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Alopécie (réversible)

Rare

Réaction cutanée modérée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Les premiers effets tels que la contraction musculaire ou les crampes et les paresthésies

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Très commun

Fièvre en l’absence d’infection et sans neutropénie sévère concomitante (avec monothérapie).

Commun

Syndrome cholinergique aigu transitoire aigu (les principaux symptômes étaient une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, transpiration, frissons, malaise, étourdissements, troubles visuels, myosis, larmoiement et augmentation de la salivation).

Asthénie.

Fièvre en l’absence d’infection et sans neutropénie sévère concomitante en association.

Rare

Réactions au site d’injection.

investigations

Très commun

Pendant le traitement combiné, des taux sériques transitoires (grades 1 et 2) d’ALT, d’AST, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observés en l’absence de métastases hépatiques progressives.

Commun

En monothérapie, des augmentations transitoires et légères à modérées des taux sériques d’ALT, d’AST, de phosphatase alcaline ou de bilirubine ont été observées en l’absence de métastases hépatiques progressives.

Transitoires, légères à modérées augmentations des taux sériques de la créatinine.

Pendant la thérapie de combinaison, les niveaux sériques transitoires de la bilirubine de grade 3.

Rare

Hypokaliémie

Hyponatrémie

Très rare

Augmentation de l’amylase et / ou de la lipase

* Par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillose bronchopulmonaire, candida systémique.

† Par exemple, le zona, la grippe, la réactivation de l’hépatite B, la colite à cytomégalovirus.

Les effets indésirables limitant la dose les plus fréquents (≥ 1/10) d’Irinotecan sont la diarrhée retardée (survenant plus de 24 heures après l’administration) et les troubles sanguins, y compris la neutropénie, l’anémie et la thrombocytopénie.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été observé. Les principaux symptômes ont été définis comme une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleur abdominale, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, transpiration, frissons, malaise, vertiges, troubles visuels, myosis, larmoiement et augmentation de la salivation pendant ou dans les premières 24 heures. après l’infusion d’Irinotecan. Ces symptômes disparaissent après l’administration d’atropine (voir rubrique 4.4).

Diarrhée retardée

En monothérapie: Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients ayant suivi les recommandations de contrôle de la diarrhée. Une diarrhée sévère a été observée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d’apparition des premières selles liquides était le cinquième jour après la perfusion d’Irinotécan.

En traitement combiné: Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1% des patients qui ont suivi les recommandations pour la prise en charge de la diarrhée. Parmi les cycles de traitement évaluables, 3,9% ont une diarrhée sévère.

Troubles sanguins

Neutropénie

La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai médian de nadir était de 8 jours, à la fois pour l’utilisation de la monothérapie ou de la polythérapie.

En monothérapie: Une neutropénie a été observée chez 78,7% des patients et était sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 ) chez 22,6% des patients. Parmi les cycles de traitement évaluables, 18% avaient un nombre de neutrophiles <1000 cellules / mm 3, y compris 7,6% avec un nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 . La récupération totale était généralement atteinte au jour 22. Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7% des cycles de traitement. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3% des patients (2,5% des cycles de traitement) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3% des patients (1,1% des cycles) et 2 cas ont entraîné la mort.

En association: Une neutropénie a été observée chez 82,5% des patients et était sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 ) chez 9,8% des patients. Parmi les cycles de traitement évaluables, 67,3% avaient un nombre de neutrophiles <1000 cellules / mm 3 dont 2,7% avec un nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 . En général, la récupération totale était généralement atteinte dans les 7-8 jours.

Une fièvre avec neutropénie a été rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9% des cycles de traitement. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% des cycles de traitement) et ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% des patients (0,5% des cycles de traitement), et 1 cas a entraîné la mort.

Anémie

Avec une monothérapie:

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec hémoglobine <8 g / dl et 0,9% avec hémoglobine <6,5 g / dl).

Avec la thérapie de combinaison:

Une anémie a été rapportée chez 97,2% des patients (2,1% d’hémoglobine <8 g / dl).

Thrombocytopénie

Avec une monothérapie:

Une thrombocytopénie (<100 000 cellules / mm 3 ) a été observée chez 7,4% des patients et 1,8% des cycles avec 0,9% des patients ayant une numération plaquettaire ≤ 50 000 cellules / mm 3 et 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont atteint un rétablissement au jour 22.

Avec la thérapie de combinaison:

Une thrombocytopénie (<100 000 cellules / mm 3 ) a été observée chez 32,6% des patients et 21,8% des cycles. Aucun cas de thrombocytopénie sévère (<50 000 cellules / mm 3 ) n’a été observé.

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec formation d’anticorps antiplaquettaires a été rapporté après commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune sur: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou rechercher MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés, avec des doses allant jusqu’à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée, qui peuvent être mortelles. Les effets indésirables les plus significatifs signalés étaient une neutropénie sévère et une diarrhée sévère. Il n’y a pas d’antidote connu pour Irinotecan. Un traitement de soutien maximal doit être instauré pour prévenir la déshydratation due à la diarrhée et pour traiter toute complication infectieuse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres agents antinéoplasiques

Code ATC: L01XX19

Données expérimentales

L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine. C’est un agent antinéoplasique qui agit comme un inhibiteur spécifique de l’ADN topoisomérase de type I. Il est métabolisé par les carboxylestérases dans la plupart des tissus, produisant ainsi du SN-38, plus actif que l’Irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique que l’Irinotécan contre plusieurs lignées tumorales humaines et murines. L’inhibition de l’ADN topoisomérase de type I par Irinotecan ou SN-38 induit des lésions dans l’ADN monocaténaire, et ces lésions bloquent la réplication de l’ADN et sont responsables de la cytotoxicité. Cet effet cytotoxique s’est avéré être dépendant du temps et spécifique de la phase S.

In vitro , l’irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine (MDR), et l’irinotécan a une activité cytotoxique contre les lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, Irinotecan a une large activité antitumorale in vivo contre les modèles de tumeurs murines (P03 adénocarcinome canalaire pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16 / C, adénocarcinomes du côlon C38 et C51) et contre les xénogreffes humaines (adénocarcinome du côlon Co-4, adénocarcinome mammaire MX-1, Adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L’irinotécan est actif contre les tumeurs exprimant la P-glycoprotéine (MDR) (leucémie P388 résistante à la doxorubicine et à la vincristine).

En plus de l’effet antitumoral de l’irinotécan, l’effet pharmacologique le plus important de l’irinotécan est l’inhibition de l’acétylcholinestérase.

Donnée clinique

En monothérapie pour le traitement de deuxième ligne du carcinome colorectal métastatique

Plus de 980 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, qui n’avaient pas eu de succès avec un traitement antérieur au 5-FU, ont été inclus dans des études cliniques de phase II / III, avec un schéma posologique de 3 semaines. L’efficacité d’Irinotecan a été évaluée chez 765 patients présentant une progression de la maladie au cours du traitement par 5-FU, au moment de l’entrée dans l’étude.

Phase III

Irinotécan vs meilleurs soins de soutien (BSC)

Irinotécan contre 5-FU

Irinotecan

BSC

p valeurs

Irinotecan

5-FU

p valeurs

n = 183

n = 90

n = 127

n = 129

Survie sans progression à 6 mois (%)

N / A

N / A

33,5

26,7

p = 0,03

Survie à 12 mois (%)

36,2

13,8

p = 0,0001

44,8

32,4

p = 0,0351

Survie médiane (mois)

9,2

6,5

p = 0,0001

10,8

8,5

p = 0,0351

NA: Non applicable

Dans les études de phase II menées chez 455 patients avec un schéma posologique de 3 semaines toutes les 3 semaines, la survie sans maladie à 6 mois était de 30% et la durée médiane de survie était de 9 mois. Le délai médian de progression était de 18 semaines.

De plus, des études de phase II non comparatives ont été menées sur 304 patients par administration hebdomadaire d’une dose de 125 mg / m 2 en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes pendant 4 semaines consécutives, suivie d’une période de repos de 2 semaines. Dans ces études, le délai médian d’apparition de la progression était de 17 semaines et le temps médian de survie était de 10 mois. Un profil d’innocuité similaire a été observé sur le schéma posologique hebdomadaire chez 193 patients ayant reçu une dose initiale de 125 mg / m 2 , comparativement au schéma posologique de 3 semaines. Le délai médian d’apparition des selles liquides était le jour 11.

En traitement combiné pour le traitement de première intention du carcinome colorectal métastatique

En association avec l’acide folinique et le 5-fluorouracil

Une étude de phase III a été menée sur 385 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique recevant un traitement de première ligne, soit en administrant le traitement toutes les 2 semaines (voir rubrique 4.2), soit toutes les semaines. Au premier jour, l’administration d’irinotécan à raison de 180 mg / m 2 une fois toutes les deux semaines a été suivie d’une perfusion d’AF (200 mg / m 2 en perfusion intraveineuse de deux heures) et de 5-FU (400 mg / m2 en bolus intraveineux, suivi de 600 mg / m2 en perfusion intraveineuse de 22 heures). Au jour 2, l’AF et le 5-FU ont été administrés en utilisant les mêmes doses et les mêmes horaires. Dans le schéma hebdomadaire, l’administration d’Irinotecan à 80 mg / m 2 a été suivie d’une perfusion d’AF (500 mg / m 2 en perfusion intraveineuse de 2 heures) puis de 5-FU (2 300 mg / m 2 en 24 heures). -une perfusion intraveineuse) sur 6 semaines.

Dans l’essai de traitement combiné avec les 2 régimes décrits ci-dessus, l’efficacité d’Irinotecan a été évaluée chez 198 patients:

Régimes combinés

(n = 198)

Horaire hebdomadaire

(n = 50)

Horaire de deux semaines (n = 148)

Irin. + 5-FU / FA

5-FU / FA

Irin. + 5-FU / FA

5-FU / FA

Irin. + 5-FU / FA

5-FU / FA

Taux de réponse (%)

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

valeur p

p <0,001

p = 0,045

p = 0,005

Temps médian à la progression (mois)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

valeur p

p <0,001

NS

p = 0,001

Durée médiane de la réponse (mois)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

valeur p

NS

p = 0,043

NS

Durée médiane de réponse et de stabilisation (mois)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

valeur p

p <0,001

NS

p = 0,003

Délai médian avant l’échec du traitement (mois)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

valeur p

p = 0,0014

NS

p <0,001

Survie médiane (mois)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

valeur p

p = 0,028

NS

p = 0,041

Irin .: Irinotecan

5-FU: 5-fluorouracil,

FA: acide folinique,

NS: non significatif,

*: selon l’analyse de la population du protocole

Dans le calendrier hebdomadaire, l’incidence de la diarrhée sévère était de 44,4% chez les patients traités par Irinotecan en association avec 5-FU / FA, et de 25,6% chez les patients traités par 5-FU / FA seul. L’incidence de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 ) était de 5,8% chez les patients traités par Irinotecan en association avec 5-FU / FA et de 2,4% chez les patients traités par 5-FU / FA seul.

De plus, le délai médian avant la détérioration définitive de l’état de performance était significativement plus long dans le groupe recevant Irinotecan associé au 5-FU / FA que dans le groupe recevant le 5-FU / FA seul (p = 0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cette étude de phase III en utilisant le questionnaire EORTC QLQ-C30. Le temps de la détérioration définitive s’est produit constamment plus tard dans les groupes Irinotecan. L’état de santé global / qualité de vie était légèrement meilleur dans le groupe d’association d’Irinotecan mais pas de manière significative, montrant que l’efficacité d’Irinotecan dans le traitement d’association pourrait être atteinte sans affecter la qualité de la vie.

En association avec le Cetuximab

EMR 62 202-013: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitement préalable de maladie métastatique a comparé la combinaison de Cetuximab et d’Irinotecan plus perfusion de 5- Fluorouracil / acide folinique (5-FU / FA) (599 patients ) à la même chimiothérapie sans Cetuximab (599 patients). La proportion de patients atteints de tumeurs de type sauvage KRAS dans la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 64%.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

Population globale

KRAS population de type sauvage

Variable / statistique

Cetuximab plus FOLFIRI

(N = 599)

FOLFIRI

(N = 599)

Cetuximab plus FOLFIRI

(N = 172)

FOLFIRI

(N = 176)

ORR

% (IC de 95%)

46,9 (42,9, 51,0)

38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7)

43,2 (35,8, 50,9)

valeur p

0.0038

0.0025

PFS

Rapport de risque (IC 95%)

0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

Valeur P

0.0479

0.0167

CI = intervalle de confiance, FOLFIRI = Irinotécan + perfusion de 5-FU / FA, ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = temps de survie sans progression

En association avec Cetuximab après l’échec d’Irinotecan-y compris la thérapie cytotoxique

L’efficacité de l’association de Cetuximab et d’Irinotecan a été étudiée dans deux études cliniques. Un total de 356 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l’EGFR chez qui une thérapie cytotoxique incluant Irinotecan avait récemment échoué, ayant un statut de performance minimum Karnofsky de 60%, dont la majorité ayant un statut de Karnofsky ≥ 80% ont reçu le traitement combiné .

EMR 62 202-007: Cette étude randomisée a comparé la combinaison de Cetuximab et d’Irinotecan (218 patients) avec la monothérapie au Cetuximab (111 patients).

IMCL CP02-9923: Cette étude en ouvert sur un seul bras a étudié le traitement combiné chez 138 patients.

Les données d’efficacité de ces études sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Étude

n

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)

n [%]

95% CI

n [%]

95% CI

Médian

95% CI

Médian

95% CI

Cetuximab + Irinotecan

EMR 62 202-007

218

50

(22,9)

17,5; 29,1

121

(55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6;

9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84

(60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111

12

(10,8)

5,7; 18,1

36

(32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

CI = intervalle de confiance; DCR = taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou maladie stable pendant au moins 6 semaines); ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle); OS = temps de survie global; PFS = survie sans progression

L’efficacité de la combinaison de Cetuximab avec Irinotecan était plus élevée que celle de Cetuximab en monothérapie, en termes de taux de réponse objective (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l’étude randomisée, aucun effet sur la survie globale n’a été démontré (hazard ratio 0,91, p = 0,48).

En association avec Bevacizumab

Un essai clinique de phase III, randomisé, en double aveugle, à contrôle actif, a évalué Bevacizumab en association avec Irinotecan / 5-FU / FA comme traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum (étude AVF2107g). L’ajout de Bevacizumab à l’association Irinotecan / 5-FU / FA a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, mesuré par la survie globale, a été observé dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis, y compris ceux définis par l’âge, le sexe, l’état de performance, l’emplacement de la tumeur primaire, le nombre d’organes impliqués et la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé de Bevacizumab des caractéristiques du produit. Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Bras 1

Irinotécan / 5-FU / FA / placebo

Bras 2

Irinotécan / 5-FU / FA / Bevacizumab a

Nombre de patients

411

402

La survie globale

Temps médian [mois]

15,6

20,3

95% Intervalle de confiance

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Rapport de risque b

0,660

valeur p

0,00004

Survie sans progression

Temps médian [mois]

6,2

10,6

Rapport de risque b

0,54

valeur p

<0,0001

Taux de réponse global

Taux [%]

34,8

44,8

95% Intervalle de confiance

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

valeur p

0,0036

Durée de la réponse

Temps médian [mois]

7,1

10,4

25 – 75 percentile [mois]

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a 5 mg / kg toutes les 2 semaines; b Par rapport au bras de contrôle.

En association avec Capecitabine

Les données d’une étude randomisée contrôlée de phase III (CAIRO) soutiennent l’utilisation de Capecitabine à une dose initiale de 1000 mg / m 2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec Irinotecan pour le traitement de première intention des patients atteints de cancer colorectal métastatique. 820 Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement séquentiel (n = 410) ou un traitement combiné (n = 410). Le traitement séquentiel consistait en un traitement de première intention par Capecitabine (1250 mg / m 2 deux fois par jour pendant 14 jours), en traitement de deuxième intention par Irinotecan (350 mg / m 2 le jour 1) et en troisième ligne par une association de Capécitabine mg / m2 deux fois par jour pendant 14 jours) avec de l’oxaliplatine (130 mg / m2 le jour 1). Le traitement combiné a consisté en un traitement de première intention de Capecitabine (1000 mg / m 2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à Irinotecan (250 mg / m 2 le jour 1) (XELIRI) et un traitement de deuxième intention par Capecitabine (1000 mg / m 2 fois par jour pendant 14 jours) plus l’oxaliplatine (130 mg / m2 le jour 1). Tous les cycles de traitement ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. En traitement de première ligne, la médiane de survie sans progression dans la population prévue pour le traitement était de 5,8 mois (IC 95%, 5,1-6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95%, 7,0-8,3 mois) pour XELIRI ( p = 0,0002).

Les données d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II multicentrique, randomisée et contrôlée (AIO KRK 0604) appuient l’utilisation de Capecitabine à une dose initiale de 800 mg / m 2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec Irinotecan et Bevacizumab traitement en ligne des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. 115 patients randomisés ont été traités avec Capecitabine associé à Irinotecan (XELIRI) et Bevacizumab: Capecitabine (800 mg / m 2 deux fois par jour pendant deux semaines, suivi d’une période de repos de 7 jours), Irinotecan (200 mg / m 2 administré 30 infusion minute le jour 1 toutes les 3 semaines), et le bevacizumab (7,5 mg / kg administré en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines); un total de 118 patients randomisés ont été traités avec Capecitabine combiné avec Oxaliplatin plus Bevacizumab: Capecitabine (1000 mg / m 2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d’une période de repos de 7 jours), Oxaliplatin (130 mg / m 2 administré perfusion le jour 1 toutes les 3 semaines) et de Bevacizumab (7,5 mg / kg administrés en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de 80% (XELIRI plus Bevacizumab) contre 74% (XELOX plus Bevacizumab). Le taux de réponse global (réponse complète plus réponse partielle) était de 45% (XELOX plus Bevacizumab) contre 47% (XELIRI plus Bevacizumab).

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L’intensité des principaux effets toxiques associés à l’irinotécan (p. Ex., Diarrhée et neutropénie) est liée à l’exposition (ASC, aire sous la courbe) au médicament original et au métabolite SN-38. En monothérapie, une corrélation significative a été observée entre l’intensité de la toxicité hématologique (diminution des leucocytes et des neutrophiles au nadir) ou l’intensité de la diarrhée et les valeurs de l’ASC, à la fois de l’irinotécan et du métabolite SN-38.

Patients avec une activité réduite de l’UGT1A1:

L’uridine diphosphate-glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) intervient dans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 est hautement polymorphe, ce qui entraîne des capacités métaboliques variables chez les individus. Une variante spécifique du gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région du promoteur connue sous le nom de variant UGT1A1 * 28. Cette variante et d’autres déficiences congénitales de l’expression de l’UGT1A1 (telles que le syndrome de Crigler-Najjar et Gilbert) sont associées à une activité réduite de cette enzyme. Les données d’une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndrome de Crigler-Najjar (types 1 et 2) ou homozygotes pour l’allèle UGT1A1 * 28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicité hématologique (grades 3 et 4) après administration de irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg / m 2 ). Une relation entre le génotype UGT1A1 et la survenue d’une diarrhée induite par l’irinotécan n’a pas été établie.

Les patients connus pour être homozygotes pour UGT1A1 * 28 doivent recevoir la dose initiale d’irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patients doivent être surveillés pour les toxicités hématologiques. Une dose initiale réduite d’irinotécan doit être envisagée chez les patients ayant déjà présenté une toxicité hématologique antérieure avec un traitement antérieur. La réduction exacte de la dose initiale dans cette population de patients n’a pas été établie et toute modification de dose ultérieure doit être basée sur la tolérance du patient au traitement. (voir sections 4.2 et 4.4)

Il y a actuellement des données insuffisantes pour conclure sur l’utilité clinique du génotypage UGT1A1

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans une phase I étude chez 60 patients sur un régime posologique avec une perfusion intraveineuse de 30 minutes avec 100 à 750 mg / m 2 , une fois toutes les trois semaines, Irinotecan a montré une élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatique moyenne était de 15 l / h / m 2 et le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) était de 157 l / m 2 . La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase du modèle triphasé était de 12 minutes, celle de la deuxième phase de 2,5 heures et celle de la phase terminale de 14,2 heures. Le SN-38 a montré une élimination biphasique avec une demi-vie d’élimination moyenne dans la phase terminale de 13,8 heures. À la fin de la perfusion, à la dose recommandée de 350 mg / m 2 , les concentrations plasmatiques maximales moyennes d’Irinotécan et de SN-38 étaient respectivement de 7,7 μg / ml et 56 ng / ml et la surface moyenne sous la courbe ( AUC) étaient respectivement de 34 μg.h / ml et de 451 ng h / ml. Une grande variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Une analyse pharmacocinétique de population d’Irinotecan a été réalisée chez 148 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, traités selon différents schémas et à différentes doses dans des essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient similaires à ceux observés dans les études de phase I. Toutes les études ont montré que l’exposition à l’irinotécan (CPT-11) ou au SN-38 augmente proportionnellement à la dose de CPT-11 administrée; leurs comportements pharmacocinétiques sont indépendants du nombre ou des cycles précédents et du calendrier d’administration.

La liaison des protéines plasmatiques à l’irinotécan et au SN-38 in vitro était d’environ 65% et 95%, respectivement.

Les bilans massiques et les études métaboliques menées avec le médicament marqué au C-14 ont révélé que plus de 50% de la dose d’Irinotécan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, 33% éliminée par les selles, surtout dans la bile et 22% par l’urine.

Deux voies métaboliques sont responsables d’au moins 12% de la dose:

• Hydrolyse médiée par les carboxylesterases produisant le métabolite actif SN-38, qui est éliminé principalement par glucuronidation et encore excrété par les voies rénale et biliaire (moins de 0,5% de la dose d’Irinotecan). Il est probable que le SN-38-glucuronide soit ensuite hydrolysé dans les intestins.

• Oxydation favorisée par les enzymes CYP3A, entraînant l’ouverture de l’anneau externe de la pipéridine avec formation du dérivé de l’acide aminopentanoïque (PCA) et du dérivé aminé primaire (NPC) (voir section 4.5).

Dans le plasma, l’entité principale est Irinotecan inchangé, suivie par APC, SN-38-glucuronide et SN-38. Seul le SN-38 a un effet cytotoxique significatif.

La clairance de l’irinotécan diminue d’environ 40% chez les patients présentant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale. Chez ces patients, une dose de 200 mg / m 2 d’ irinotécan entraîne une exposition plasmatique au médicament comparable à celle observée avec 350 mg / m 2 chez les patients cancéreux dont les paramètres hépatiques sont normaux.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’irinotécan et le SN-38 se sont avérés mutagènes dans le test d’aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Cependant, il a été démontré qu’ils ne présentaient aucun potentiel mutagène dans le test d’Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à une dose maximale de 150 mg / m 2 (moins de la moitié de la dose recommandée chez l’humain), aucune tumeur liée au traitement n’a été signalée dans les 91 semaines suivant le traitement.

Des études de toxicité ont été menées avec une dose unique et des doses répétées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été observés dans les systèmes lymphatique et hématopoïétique. Chez les chiens, il a été rapporté que la diarrhée était associée à une atrophie et à une nécrose focale de la muqueuse intestinale. Il a également été observé une alopécie chez les chiens. La gravité de ces effets était liée à la dose et ils étaient réversibles.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Sorbitol (E420)

Acide lactique (E270)

Hydroxyde de sodium et / ou acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau pour injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation des flacons non ouverts est de 3 ans.

Les flacons d’Irinotecan pour les injections doivent être utilisés immédiatement après leur ouverture, car ils ne contiennent aucun agent de conservation antimicrobien.

Stabilité après dilution:

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée dans le glucose 50 mg / ml (5%) et dans le chlorure de sodium 9 mg / ml (0,9%) pendant 72 heures à 2-8 ° C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le temps et les conditions d’entreposage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur. Ne pas congeler

Les flacons de solution injectable de chlorhydrate d’irinotécan doivent être conservés à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

• 2 ml dans un flacon en verre brun Onco-Tain® Type 1, avec une fermeture en caoutchouc fluorobutyl revêtu de Téflon sur la face interne.

• 5 ml dans un flacon en verre brun Onco-Tain® Type 1, avec une fermeture en caoutchouc fluorobutyl revêtu de Téflon sur la face interne.

• 25 ml dans un flacon en verre brun Onco-Tain® Type 1, avec une fermeture en caoutchouc fluorobutyl revêtu de Téflon sur la face interne.

Chaque paquet contient 1 flacon. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Onco-Tain ® est le système de protection externe du flacon, propriété de Hospira.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution doit être diluée avant utilisation. Pour usage unique seulement. Toute solution restante doit être jetée.

L’aspect du produit après dilution est une solution limpide, incolore à jaune pâle, exempte de matière visible.

Comme avec d’autres agents antinéoplasiques, les perfusions d’irinotécan doivent être préparées et manipulées avec précaution. L’utilisation de lunettes, d’un masque et de gants est requise.

Les femmes enceintes ne devraient pas manipuler de cytotoxiques.

Si le concentré d’Irinotecan ou les solutions de perfusion doivent entrer en contact avec la peau, il faut les laver immédiatement et complètement avec de l’eau et du savon. Si le concentré d’Irinotecan ou les solutions de perfusion doivent entrer en contact avec les muqueuses, il faut les laver immédiatement avec de l’eau.

Préparation de la perfusion intraveineuse . Comme pour toute autre perfusion, la perfusion d’irinotécan doit être préparée selon une technique aseptique (voir rubrique 6.3).

Si un précipité est observé dans les flacons ou dans la solution pour perfusion, le produit doit être jeté conformément aux procédures standard locales pour l’élimination des agents cytotoxiques.

Retirer aseptiquement la quantité requise de concentré d’irinotécan du flacon avec une seringue calibrée et injecter dans un sac de perfusion de 250 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) ou une solution de glucose à 50 mg / ml (5%) . L’infusion doit ensuite être soigneusement mélangée par rotation manuelle.

Élimination: Tous les matériaux utilisés pour la dilution et l’administration doivent être éliminés conformément aux procédures locales applicables à la mise au rebut des agents cytotoxiques.

7. Titulaire de l’autorisation

Hospira UK Limitée

Horizon

Honey Lane

Hurley

Virginité

SL6 6RJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04515/0227

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

10/06/2013

10. Date de révision du texte

Mai 2018

Réf: gxIN 1_0