Chlorhydrate de naloxone injection usp 400 microgrammes / 1 ml (0,4 mg / ml, 1 ml)


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1. Nom du médicament

Chlorhydrate de naloxone 400 microgrammes / ml Solution pour injection / perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 1 ml de solution contient 400 microgrammes (0,4 mg) de chlorhydrate de naloxone présent sous forme de chlorhydrate de naloxone dihydraté Ph. Eur.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection / perfusion

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La naloxone peut être utilisée pour l’inversion complète ou partielle de la dépression opioïde, y compris la dépression respiratoire légère à grave induite par les opioïdes naturels et synthétiques, les agonistes / antagonistes nalbuphine et pentazocine, ou le dextropropoxyphène. Il peut également être utilisé pour le diagnostic d’un surdosage aigu d’opioïde suspecté. La naloxone peut être utilisée pour contrer la dépression respiratoire et autre chez le nouveau-né résultant de l’administration d’analgésiques à la mère pendant l’accouchement.

4.2 Posologie et mode d’administration

La naloxone est destinée à l’injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Il peut également être administré par perfusion intraveineuse.

Perfusion intraveineuse:

L’addition de 2 mg de naloxone à 500 ml de solution saline normale (0,9%) ou à 500 ml de dextrose à 5% dans l’eau ou dans une solution saline fournira une concentration de 4 microgrammes / ml (0,004 mg / ml). Après 24 heures, toute solution non utilisée doit être jetée. Le débit de perfusion doit être ajusté en fonction de la réponse du patient au naloxone perfusé et des doses de bolus précédemment administrées.

Le naloxone ne doit pas être mélangé avec des préparations contenant du bisulfite, du métabisulfite, des anions à longue chaîne ou à haut poids moléculaire ou toute solution ayant un pH alcalin. Aucun médicament ou agent chimique ne devrait être ajouté au naloxone à moins que son effet sur la stabilité chimique et physique de la solution n’ait été établi pour la première fois. Avant l’administration, les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour déceler la présence de particules et la décoloration chaque fois que la solution et le contenant le permettent.

Adultes :

Surdosage d’opioïdes (connu ou soupçonné):

Une dose initiale de 400 à 2000 microgrammes (0,4 mg à 2 mg) de naloxone peut être administrée par voie intraveineuse et peut, si nécessaire, être répétée à des intervalles de 2 à 3 minutes. Le diagnostic de toxicité liée aux opioïdes devrait être reconsidéré si l’on ne peut toujours pas répondre après l’administration d’un total de 10 mg de naloxone. Si l’administration intraveineuse est impraticable, la naloxone peut être administrée par voie intramusculaire ou sous-cutanée. La durée d’action de certains opioïdes (y compris le dextropropoxyphène, la dihydrocodéine et la méthadone) peut dépasser celle de la naloxone. Dans ces circonstances, une perfusion intraveineuse de naloxone fournira un antagonisme soutenu de l’opioïde et évitera la nécessité d’injections répétées.

Utilisation post-opératoire: Des doses intraveineuses de 100 à 200 microgrammes (0,1 à 0,2 mg), correspondant à 1,5 à 3 microgrammes (0,0015 à 0,003 mg) par kg de poids corporel, peuvent être utilisées. La dose doit être ajustée en fonction de la réponse individuelle du patient et une période complète de 2 minutes doit être autorisée entre chaque dose de 100 microgrammes (0,1 mg) de naloxone administrée. Selon le type d’opioïde, la dose et l’intervalle de temps écoulé depuis sa dernière administration, des doses répétées de naloxone peuvent être nécessaires en une à deux heures et peuvent être administrées par injection intramusculaire ou par perfusion intraveineuse afin de produire un effet plus durable.

Enfants :

La dose initiale habituelle est de 10 microgrammes (0,01 mg) par kg de poids corporel par voie intraveineuse. Une dose subséquente de 100 microgrammes (0,1 mg) par kg de poids corporel peut être utilisée si nécessaire. Naloxone peut être administré par perfusion intraveineuse, le cas échéant. Alternativement, il peut être donné IM ou SC en doses divisées.

Utilisation néonatale :

Pour la dépression liée aux opioïdes, la dose initiale habituelle est de 10 microgrammes (0,01 mg) par kg de poids corporel, IV, IM ou SC, et cette dose peut être répétée, si nécessaire, à des intervalles de 2 à 3 minutes. Alternativement, une dose unique de 200 microgrammes (0,2 mg), environ 60 microgrammes (0,06 mg) par kg de poids corporel, peut être administrée par voie intramusculaire à la naissance.

Une voie aérienne adéquate doit être établie avant l’administration de naloxone au nourrisson apnéique.

4.3 Contre-indications

Naloxone ne doit pas être administré aux patients qui présentent une hypersensibilité connue au médicament ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Naloxone 400 microgrammes / ml doit être administré avec prudence aux patients qui ont reçu de fortes doses d’opioïdes ou qui sont physiquement dépendants aux opioïdes. Une inversion trop rapide des effets opioïdes peut provoquer un syndrome de sevrage aigu chez ces patients. Une hypertension, des arythmies cardiaques, un œdème pulmonaire et un arrêt cardiaque ont été décrits. Cela s’applique également aux nouveau-nés de ces patients.

Les patients qui répondent de manière satisfaisante au chlorhydrate de naloxone doivent être étroitement surveillés. L’effet des opioïdes peut être plus long que l’effet du chlorhydrate de naloxone et de nouvelles injections peuvent être nécessaires.

Le chlorhydrate de naloxone n’est pas efficace dans la dépression centrale causée par des agents autres que les opioïdes. L’inversion de la dépression respiratoire induite par la buprénorphine peut être incomplète. Si une réponse incomplète se produit, la respiration devrait être assistée mécaniquement.

Après l’utilisation d’opioïdes pendant la chirurgie, une dose excessive de chlorhydrate de naloxone doit être évitée, car elle peut provoquer une excitation, une augmentation de la pression artérielle et une inversion de l’analgésie cliniquement importante. Une inversion des effets opioïdes atteinte trop rapidement peut provoquer des nausées, des vomissements, des suées ou une tachycardie.

Les signes et les symptômes du sevrage aux opioïdes chez un patient physiquement dépendant des opioïdes peuvent inclure, entre autres: maux de corps, diarrhée, tachycardie, fièvre, écoulement nasal, éternuements, piloérection, transpiration, bâillements, nausées, vomissements, nervosité, agitation, irritabilité, tremblements, tremblements, crampes abdominales, faiblesse et augmentation de la tension artérielle. Chez le nouveau-né, le sevrage aux opioïdes peut également inclure: des convulsions, des pleurs excessifs et des réflexes hyperactifs.

Il a été rapporté que le chlorhydrate de naloxone induisait une hypotension, une hypertension, une tachycardie ventriculaire, une fibrillation et un œdème pulmonaire. Ces effets indésirables ont été observés le plus souvent en postopératoire chez les patients ayant des maladies cardiovasculaires ou ayant utilisé des médicaments ayant des effets indésirables cardiovasculaires similaires. Bien qu’aucune relation causale directe n’ait été démontrée, administrer Naloxone 400 microgrammes / ml aux patients atteints de maladies cardiaques ou aux patients qui prennent des médicaments relativement cardiotoxiques provoquant tachycardie ventriculaire, fibrillation et arrêt cardiaque (p. Ex. Cocaïne, méthamphétamine, antidépresseurs cycliques). , bloqueurs des canaux calciques, bêta-bloquants, digoxine). Voir la section 4.8.

En plus du naloxone, d’autres mesures de réanimation telles que le maintien d’une voie aérienne libre, la ventilation artificielle, le massage cardiaque et les agents vasopresseurs devraient être disponibles et employées au besoin pour contrer l’intoxication aiguë.

Insuffisance rénale / Insuffisance rénale: L’innocuité et l’efficacité de Naloxone chez les patients atteints d’insuffisance rénale / d’insuffisance rénale n’ont pas été établies dans les essais cliniques. Des précautions doivent être prises et les patients doivent être surveillés lorsque Naloxone est administré à cette population de patients.

Maladie du foie: L’innocuité et l’efficacité de Naloxone chez les patients atteints d’une maladie du foie n’ont pas été établies dans des essais cliniques bien contrôlés. Dans une petite étude chez des patients atteints de cirrhose du foie, les concentrations plasmatiques de naloxone étaient environ six fois plus élevées que chez les patients sans maladie hépatique. L’administration de naloxone a eu un effet diurétique chez ces patients atteints de cirrhose. La prudence devrait être exercée quand Naloxone est administré à un patient avec la maladie de foie.

Ce médicament contient 3,8 mmol (88,2 mg) de sodium par dose quotidienne maximale de 10 mg de chlorhydrate de naloxone. Ceci devrait être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’effet du chlorhydrate de naloxone est dû à l’interaction avec les opioïdes et les agonistes opioïdes. Lorsqu’il est administré à des sujets dépendants aux opioïdes, l’administration de chlorhydrate de naloxone peut provoquer chez certains sujets des symptômes de sevrage prononcés. Une hypertension, des arythmies cardiaques, un œdème pulmonaire et un arrêt cardiaque ont été décrits.

Avec une dose standard de chlorhydrate de naloxone, il n’y a pas d’interaction avec les barbituriques et les tranquillisants.

Les données sur l’interaction avec l’alcool ne sont pas unanimes. Chez les patients présentant une intoxication multiple à la suite d’opioïdes et de sédatifs ou d’alcool, selon la cause de l’intoxication, on peut observer un résultat moins rapide après l’administration de chlorhydrate de naloxone.

Lors de l’administration de chlorhydrate de naloxone à des patients ayant reçu de la buprénorphine comme analgésique, une analgésie complète peut être rétablie. On pense que cet effet est le résultat de la courbe dose-réponse en forme d’arc de la buprénorphine avec une analgésie décroissante en cas de fortes doses. Cependant, l’inversion de la dépression respiratoire causée par la buprénorphine est limitée.

Une hypertension sévère a été rapportée lors de l’administration de chlorhydrate de naloxone en cas de coma dû à un surdosage en clonidine.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse:

Pour le chlorhydrate de naloxone, des données cliniques insuffisantes sur les grossesses exposées sont disponibles. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Le chlorhydrate de naloxone peut provoquer des symptômes de sevrage chez les nouveau-nés (voir rubrique 4.4).

Lactation:

On ne sait pas si le chlorhydrate de naloxone passe dans le lait maternel et il n’a pas été établi si les nourrissons allaités sont atteints de chlorhydrate de naloxone. Par conséquent, l’allaitement doit être évité pendant 24 heures après le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui ont reçu du chlorhydrate de naloxone pour inverser les effets des opioïdes devraient être avertis d’éviter la circulation routière, d’utiliser des machines ou de se livrer à d’autres activités exigeant un effort physique ou mental d’au moins 24 heures, car l’effet des opioïdes peut réapparaître.

4.8 Effets indésirables

La terminologie fréquentielle suivante est utilisée:

Très commun: ≥ 1/10;

Fréquent: ≥ 1/100, <1/10;

Peu fréquent: ≥ 1/1 000, <1/100;

Rare: ≥ 1/10 000, <1/1 000;

Très rare: <1/10 000;

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du système immunitaire

Très rare: Réactions allergiques (urticaire, rhinite, dyspnée, œdème de Quincke), choc anaphylactique

Troubles du système nerveux

Fréquent: Vertiges, maux de tête

Peu fréquent: Tremblement, transpiration

Rare: Saisies, tension

Des convulsions sont survenues rarement après l’administration de chlorhydrate de naloxone; Cependant, une relation causale avec le médicament n’a pas été établie. Une dose plus élevée que celle recommandée en postopératoire peut entraîner une tension.

Troubles cardiaques

Fréquent: Tachycardie

Peu fréquent: Arythmie, bradycardie

Très rare: Fibrillation, arrêt cardiaque

Troubles vasculaires

Fréquent: Hypotension, hypertension

Une hypotension, une hypertension et une arythmie cardiaque (y compris une tachycardie ventriculaire et une fibrillation) sont également survenues lors de l’utilisation postopératoire du chlorhydrate de naloxone. Des effets cardiovasculaires indésirables sont survenus le plus fréquemment chez les patients postopératoires atteints d’une maladie cardiovasculaire préexistante ou chez ceux recevant d’autres médicaments produisant des effets cardiovasculaires indésirables similaires.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare: Œdème pulmonaire

Un œdème pulmonaire a également été observé lors de l’utilisation postopératoire du chlorhydrate de naloxone.

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun: Nausées

Fréquent: Vomissements

Peu fréquent: Diarrhée, bouche sèche

Des nausées et des vomissements ont été rapportés chez des patients postopératoires ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées. Cependant, une relation causale n’a pas été établie, et les symptômes peuvent être des signes d’une antagonisation trop rapide de l’effet opioïde.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare: Érythème polymorphe

Un cas d’érythème polymorphe a été rapidement éliminé après l’arrêt du chlorhydrate de naloxone.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: Douleur postopératoire

Peu fréquent: hyperventilation, irritation de la paroi des vaisseaux (après administration intraveineuse); irritation locale et inflammation (après l’administration im)

Une posologie plus élevée que celle recommandée en postopératoire peut entraîner le retour de la douleur.

Une inversion rapide de l’effet opioïde peut induire une hyperventilation.

4.9 Surdosage

Au vu de l’indication et de la large marge thérapeutique, un surdosage n’est pas attendu. Une dose unique de 10 mg de chlorhydrate de naloxone iv a été tolérée sans effets indésirables ou changements dans les valeurs de laboratoire. Une dose supérieure à la dose recommandée en postopératoire peut entraîner le retour de la douleur et de la tension.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antidotes

Code ATC: V03AB15

Le chlorhydrate de naloxone, un dérivé de morphine semi-synthétique (N-allyl-nor-oxymorphone), est un antagoniste opioïde spécifique qui agit de manière compétitive sur les récepteurs opioïdes. Il révèle une très forte affinité pour les sites récepteurs opioïdes et déplace donc à la fois les agonistes opioïdes et les antagonistes partiels, tels que la pentazocine par exemple, mais aussi la nalorphine. Le chlorhydrate de naloxone ne neutralise pas la dépression centrale causée par des hypnotiques ou d’autres non-opioïdes et ne possède pas les propriétés «agonistes» ou morphiniques caractéristiques des autres antagonistes des opioïdes. Même des doses élevées du médicament (10 fois la dose thérapeutique habituelle) produisent une analgésie insignifiante, seulement une légère somnolence, et aucune dépression respiratoire, effets psychotomimétiques, changements circulatoires ou myosis. En l’absence d’opioïdes ou d’effets agonistes d’autres antagonistes opioïdes, il ne présente pratiquement aucune activité pharmacologique. Parce que le chlorhydrate de naloxone, contrairement à la nalorphine, n’exacerbe pas la dépression respiratoire causée par d’autres substances, il peut donc aussi être utilisé pour le diagnostic différentiel.

Le chlorhydrate de naloxone n’a pas montré de tolérance ou de dépendance physique ou mentale.

En cas de dépendance aux opioïdes, l’administration de chlorhydrate de naloxone augmentera les symptômes de la dépendance physique. Lorsqu’il est administré par voie intraveineuse, l’effet pharmacologique du chlorhydrate de naloxone sera généralement visible dans les deux minutes. La durée de l’effet antagoniste dépend de la dose, mais est généralement comprise entre 1 et 4 heures. La nécessité de doses répétées dépend de la quantité, du type et de la voie d’administration de l’opioïde à antagoniser.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le chlorhydrate de naloxone est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, mais il est soumis à un métabolisme de premier passage considérable et est rapidement inactivé après l’administration orale. Bien que le médicament soit efficace par voie orale, des doses beaucoup plus grandes que celles requises pour l’administration parenterale sont nécessaires pour un antagonisme complet des opioïdes. Par conséquent, le chlorhydrate de naloxone est administré par voie parentérale.

Distribution

Après l’administration parentérale, le chlorhydrate de naloxone est rapidement distribué dans les tissus et les fluides corporels, en particulier dans le cerveau, parce que le médicament est hautement lipophile. Chez l’homme adulte, le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 2 l / kg. La liaison aux protéines est comprise entre 32 et 45%.

Le chlorhydrate de naloxone traverse facilement le placenta; Cependant, on ne sait pas si le chlorhydrate de naloxone est distribué dans le lait maternel.

Métabolisme

Le chlorhydrate de naloxone est rapidement métabolisé dans le foie, principalement par conjugaison avec l’acide glucuronique, et excrété dans l’urine.

Élimination

Le chlorhydrate de naloxone a une demi-vie plasmatique courte d’environ 1 à 1,5 heure après l’administration par voie parentérale. La demi-vie plasmatique des nouveau-nés est d’environ 3 heures. La clairance corporelle totale est de 22 ml / min / kg.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, sur la base des études conventionnelles de toxicité aiguë et répétée.

Le chlorhydrate de naloxone était faiblement positif dans les tests de mutagénicité et d’aberration chromosomique in vitro des lymphocytes humains et était négatif dans le test de mutagénicité HGPRT sur cellules de hamster chinois V79 in vitro et dans une étude in vivo sur l’aberration chromosomique de la moelle osseuse chez le rat.

Des études visant à déterminer le potentiel cancérogène du chlorhydrate de naloxone n’ont pas encore été réalisées.

Des modifications dose-dépendantes de la vitesse du développement neurocomportemental postnatal et des anomalies cérébrales ont été rapportées chez des rats après une exposition in utero. En outre, des augmentations de la mortalité néonatale et des poids corporels réduits ont été décrites après l’exposition à la gestation tardive chez le rat.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour injections

Diluer l’acide chlorhydrique

6.2 Incompatibilités

Le naloxone ne doit pas être mélangé avec des préparations contenant du bisulfite, du métabisulfite, des anions à longue chaîne ou à haut poids moléculaire ou toute solution ayant un pH alcalin. Aucun médicament ou agent chimique ne devrait être ajouté au naloxone à moins que son effet sur la stabilité chimique et physique de la solution n’ait été établi pour la première fois.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

1ml, ampoules en verre transparent, verre type 1 Ph. Eur. verre de borosilicate, emballé dans des cartons contenant 10 ampoules de 1 ml; 3 ampoules de 1 ml et 5 ampoules de 1 ml.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable.

7. Titulaire de l’autorisation

Mercury Pharma International Ltd

4045, Kingswood Road,

City West Business Park,

Co Dublin, Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 02848/0135

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

04/09/1990 / 25/06/2007

10. Date de révision du texte

30/08/2012