Ceprotin 1000 ui poudre et solvant pour solution injectable


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1. Nom du médicament

CEPROTIN 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Protéine C provenant du plasma humain purifié par des anticorps monoclonaux de souris. CEPROTIN 1000 UI * est préparé sous forme de poudre contenant nominalement 1000 UI de protéine C humaine par contenant. Le produit reconstitué avec 10 ml d’eau stérilisée pour préparations injectables contient environ 100 UI / ml de protéine C humaine.

La puissance (UI) est déterminée à l’aide d’une méthode de substrat chromogénique par rapport à la norme internationale de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).

Excipients à effet connu :

Chlorure de sodium: 88 mg / flacon

Citrate de sodium. 2H 2 O: 44 mg / flacon

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

* Une unité internationale (UI) de protéine C correspond à l’activité amidolytiquement mesurée de la protéine C dans 1 ml de plasma normal.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre de couleur blanche ou crème ou solide friable. Après reconstitution, la solution a un pH compris entre 6,7 et 7,3 et une osmolalité non inférieure à 240 mosmol / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

CEPROTIN est indiqué pour le traitement du purpura fulminans et de la nécrose cutanée induite par la coumarine chez les patients présentant une insuffisance congénitale sévère en protéine C. En outre, CEPROTIN est indiqué pour la prophylaxie à court terme chez les patients présentant une déficience congénitale sévère en protéine C si l’une ou plusieurs des conditions suivantes sont remplies:

• la chirurgie ou la thérapie invasive est imminente

• tout en initiant un traitement à la coumarine

• lorsque la thérapie à la coumarine seule n’est pas suffisante

• lorsque la thérapie à la coumarine n’est pas faisable.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par CEPROTIN doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté en thérapie de substitution avec des facteurs de coagulation / inhibiteurs lorsque la surveillance de l’activité de la protéine C est faisable.

La dose doit être ajustée sur la base d’une évaluation en laboratoire pour chaque cas individuel.

Une activité de protéine C de 100% devrait être atteinte initialement et l’activité devrait être maintenue au-dessus de 25% pendant la durée du traitement.

Une dose initiale de 60 à 80 UI / kg pour la détermination de la récupération et de la demi-vie est conseillée. La mesure de l’activité de la protéine C à l’aide de substrats chromogènes est recommandée pour la détermination de la concentration plasmatique du patient pour la protéine C avant et pendant le traitement par CEPROTIN.

La posologie doit être déterminée sur la base de mesures en laboratoire de l’activité de la protéine C. Dans le cas d’un événement thrombotique aigu, ceux-ci doivent être effectués toutes les 6 heures jusqu’à ce que le patient soit stabilisé, par la suite deux fois par jour et toujours immédiatement avant l’injection suivante. Il faut garder à l’esprit que la demi-vie de la protéine C peut être sévèrement raccourcie dans certaines conditions cliniques telles que la thrombose aiguë avec le purpura fulminans et la nécrose cutanée.

Les patients traités pendant la phase aiguë de leur maladie peuvent présenter des augmentations beaucoup plus faibles de l’activité de la protéine C. La grande variation des réponses individuelles implique que les effets de CEPROTIN sur les paramètres de coagulation doivent être vérifiés régulièrement.

Les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique doivent être surveillés de plus près. (voir la section 4.4)

Sur la base de l’expérience clinique limitée chez les enfants à partir de rapports et d’études portant sur 83 patients, les directives posologiques pour les sujets adultes sont considérées comme valables pour la population de patients néonatals et pédiatriques (voir rubrique 5.1).

Dans des cas rares et exceptionnels, une perfusion sous-cutanée de 250-350 UI / kg a pu produire des taux plasmatiques thérapeutiques de protéine C chez des patients sans accès intraveineux.

Si le patient passe à une prophylaxie permanente avec des anticoagulants oraux, le remplacement de la protéine C ne doit être interrompu que si une anticoagulation stable est obtenue (voir rubrique 4.5). De plus, lors de l’instauration d’un traitement anticoagulant oral, il est conseillé de commencer par une faible dose et de l’ajuster progressivement, plutôt que d’utiliser une dose de charge standard.

Chez les patients recevant l’administration prophylactique de la protéine C, des niveaux résiduels plus élevés peuvent être justifiés dans des situations d’un risque accru de thrombose (comme une infection, un traumatisme ou une intervention chirurgicale).

Chez les patients présentant un déficit combiné sévère en protéine C congénitale et une résistance à l’APC, il existe peu de données cliniques confirmant l’innocuité et l’efficacité de CEPROTIN.

CEPROTIN est administré par injection intraveineuse après reconstitution de la poudre pour solution injectable avec de l’eau stérilisée pour préparations injectables.

CEPROTIN doit être administré à une vitesse d’injection maximale de 2 ml par minute, sauf pour les enfants pesant moins de 10 kg, où le débit d’injection ne doit pas dépasser 0,2 ml / kg / min.

Comme avec tout produit protéique intraveineux, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles. En cas de survenue de symptômes allergiques de nature aiguë et menaçant le pronostic vital, l’administration doit être effectuée à la portée des établissements de soutien de la vie.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux protéines de souris ou à l’héparine, sauf pour le contrôle des complications thrombotiques potentiellement mortelles.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme le risque d’une réaction d’hypersensibilité de type allergique ne peut être exclu, les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, notamment urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, ils doivent en informer le médecin. L’arrêt immédiat de l’utilisation du produit est conseillé. En cas de choc, les normes médicales actuelles pour le traitement par choc doivent être respectées.

Aucune expérience dans le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale et / ou hépatique n’est disponible et il est donc recommandé que ces patients soient suivis de plus près.

Les mesures standard pour prévenir les infections résultant de l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools plasmatiques pour des marqueurs spécifiques d’infection et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation / élimination des virus. . Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmettre des agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela s’applique également aux virus inconnus ou émergents et autres pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC et pour le VHA du virus non enveloppé. Les mesures prises peuvent avoir une valeur limitée contre les virus non enveloppés tels que le parvovirus B19. L’infection par le parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection fœtale) et chez les individus présentant une immunodéficience ou une augmentation de l’érythropoïèse (par exemple une anémie hémolytique).

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) doit être envisagée chez les patients recevant régulièrement / à répétition des produits de Protéine C dérivés du plasma humain.

Il est fortement recommandé que chaque fois que CEPROTIN est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

CEPROTIN peut contenir des traces d’héparine. Des réactions allergiques induites par l’héparine, pouvant être associées à une diminution rapide du nombre de thrombocytes, peuvent être observées (thrombocytopénie induite par l’héparine [HIT]). Chez les patients atteints de TIH, des symptômes tels qu’une thrombose artérielle et veineuse, une coagulation intravasculaire disséminée (DIC), un purpura, des pétéchies et des saignements gastro-intestinaux (méléna) peuvent survenir. En cas de suspicion de TIH, le nombre de thrombocytes doit être déterminé immédiatement et, si nécessaire, le traitement par CEPROTIN doit être arrêté. L’identification de la TIH est compliquée par le fait que ces symptômes peuvent déjà être présents chez les patients en phase aiguë atteints d’une carence sévère congénitale en protéine C. Les patients avec HIT devraient éviter l’utilisation de médicaments contenant de l’héparine à l’avenir.

Dans le contexte de l’expérience clinique, plusieurs épisodes hémorragiques ont été observés. Un traitement anticoagulant concomitant (tel que l’héparine) peut avoir été responsable de ces épisodes hémorragiques. Cependant, il ne peut être totalement exclu que l’administration de CEPROTIN ait contribué à ces événements hémorragiques.

La quantité de sodium dans la dose quotidienne maximale peut dépasser 200 mg. Ceci devrait être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune interaction avec d’autres médicaments n’est actuellement connue.

Chez les patients débutant un traitement par des anticoagulants oraux appartenant à la classe des antagonistes de la vitamine K (par exemple la warfarine), un état hypercoagulable transitoire peut survenir avant que l’effet anticoagulant souhaité ne devienne apparent. Cet effet transitoire peut s’expliquer par le fait que la protéine C, elle-même une protéine plasmatique dépendante de la vitamine K, a une demi-vie plus courte que la plupart des protéines dépendantes de la vitamine K (II, IX et X). Par la suite, dans la phase initiale du traitement, l’activité de la protéine C est plus rapidement supprimée que celle des facteurs procoagulants. Pour cette raison, si le patient est passé à des anticoagulants oraux, le remplacement de la protéine C doit être poursuivi jusqu’à l’obtention d’une anticoagulation stable. Bien que la nécrose cutanée induite par la warfarine puisse survenir chez tous les patients au cours du traitement anticoagulant oral, les personnes atteintes d’une carence en protéine C congénitale sont particulièrement à risque. (Voir la section 4.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Bien que CEPROTIN ait été utilisé de façon sécuritaire dans le traitement des femmes enceintes déficientes en protéine C, son innocuité chez les femmes enceintes n’a pas été établie dans des essais cliniques contrôlés. De plus, aucune information sur l’excrétion de la protéine C dans le lait n’est disponible. Par conséquent, l’avantage d’utiliser CEPROTIN pendant la grossesse ou l’allaitement doit être évalué par rapport au risque pour la mère et le bébé, et ne doit être utilisé que si cela est clairement nécessaire.

Voir rubrique 4.4 pour les informations sur l’infection par le parvovirus B19.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

CEPROTIN n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Comme avec tout produit intraveineux, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, qui peuvent inclure œdème de Quincke, brûlure et piqûre au point d’injection, frissons, rougeur, éruption cutanée, urticaire généralisée, céphalée, urticaire, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, la poitrine, des picotements, des vomissements et une respiration sifflante. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin si ces symptômes apparaissent (voir rubrique 4.4).

Au cours des études cliniques avec CEPROTIN, un total de 6 effets indésirables non graves (EIM) ont été rapportés chez 3 des 225 patients inclus. Au total, 21 988 administrations de CEPROTIN ont été administrées. La répartition des ADR connexes est la suivante:

Troubles du système nerveux

vertiges

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

urticaire, prurit, éruption cutanée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

pyrexie

Enquêtes

augmentation de la protéine C-réactive

Chacun de ces effets indésirables s’est produit une fois. Les rapports de pyrexie et de protéine C-réactive accrue concernaient le même sujet.

Avec un taux d’expérience défavorable calculé (par nombre d’administrations) de 0,005%, la fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme très rare.

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées après la commercialisation:

Troubles psychiatriques

agitation

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

hémothorax

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

hyperhydrose

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

réaction au site d’injection

Enquêtes

augmentation de la température corporelle, besoin accru de catécholamines pour soutenir la pression artérielle (terme à terme: besoin accru de catécholamines) au cours du traitement.

La fréquence de ces ADR n’est pas connue.

Si la préparation est utilisée chez des patients présentant un déficit sévère en protéine C congénitale, des anticorps inhibant la protéine C peuvent se développer.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Aucun symptôme de surdosage avec CEPROTIN n’a été rapporté.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: groupe antithrombotique; Code ATC: B01AD12

La protéine C est une glycoprotéine anticoagulante dépendante de la vitamine K qui est synthétisée dans le foie. Il est converti par un complexe thrombine / thrombomoduline sur la surface endothéliale en protéine C activée (APC). L’APC est une sérine protéase aux effets anticoagulants puissants, notamment en présence de sa protéine cofacteur S. L’APC exerce son effet par l’inactivation des formes activées des facteurs V et VIII qui entraîne une diminution de la formation de thrombine. APC a également été montré pour avoir des effets profibrinolytiques.

L’administration intraveineuse de CEPROTIN permet une augmentation immédiate mais temporaire des taux plasmatiques de la protéine C. Le remplacement de la protéine C chez les patients carencés en protéine C devrait contrôler ou, si elle est administrée en prophylaxie, prévenir les complications thrombotiques.

Douze cycles de prophylaxie à court terme avant une chirurgie ou un traitement invasif et sept cycles de prophylaxie à long terme ont été inclus dans les analyses d’efficacité.

Aucune étude clinique formelle dans la population pédiatrique ou néonatale présentant une grave déficience congénitale en protéine C n’a jamais été menée. Cependant, plusieurs petites études rétrospectives et prospectives portant sur d’autres domaines d’application clinique ont été publiées dans cette population. L’indication était la prévention et le traitement du purpura fulminans et de la maladie thrombotique, englobant au total 14 sujets de 2 jours tout au long de l’adolescence.

Une autre expérience avec CEPROTIN couvre les rapports de cas et une étude clinique portant sur 69 patients pédiatriques atteints d’une carence en protéine C acquise. L’étude est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, sur la détermination de la déficience acquise en protéine C due à la septicémie méningococcique (IMAG 112). Les rapports suggèrent que CEPROTIN est bien toléré chez les enfants et les nourrissons.

Les doses des études ci-dessus, couvrant 83 patients, indiquent que les directives de dosage pour les sujets adultes sont également valables pour la population patiente néonatale et pédiatrique.

Dans des cas rares et exceptionnels, une perfusion sous-cutanée de 250-350 UI / kg a pu produire des taux plasmatiques thérapeutiques de protéine C chez des patients sans accès intraveineux.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

21 sujets asymptomatiques avec déficit en protéine C homozygote ou double hétérozygote ont été évalués pour les données pharmacocinétiques. L’activité plasmatique de la protéine C a été mesurée par dosage chromogénique. Les demi-vies individuelles varient de 4,4 à 15,8 heures en utilisant un modèle compartimental et de 4,9 à 14,7 en utilisant la méthode non compartimentale. La récupération incrémentielle individuelle variait de 0,50 à 1,76 [(UI / dL) / (UI / kg)]. Les patients différaient significativement en termes d’âge, de poids corporel et de volume plasmatique.

Chez les patients présentant une thrombose aiguë, l’augmentation incrémentielle des taux plasmatiques de protéine C et de la demi-vie peut être considérablement réduite.

5.3 Données de sécurité précliniques

La protéine C contenue dans CEPROTIN est un constituant normal du plasma humain et agit comme la protéine C endogène. Par conséquent, des études expérimentales sur les effets tumorigènes ou mutagènes – en particulier chez les espèces hétérologues – ne sont pas jugées nécessaires.

Des tests de toxicité à dose unique ont montré que même des doses de plusieurs fois supérieures à la dose recommandée par kilogramme de poids corporel (10 fois) chez l’homme n’ont pas eu d’effets toxiques sur les rongeurs.

CEPROTIN s’est avéré n’avoir aucun potentiel mutagène dans le test d’Ames effectué.

Des études de toxicité répétées n’ont pas été menées car l’expérience préalable des préparations de coagulation leur avait montré qu’elles avaient une valeur limitée. La différence entre les espèces réceptrices et la protéine C humaine entraînera inévitablement une réponse immunitaire avec formation d’anticorps.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Albumine humaine

Chlorure de sodium

Citrate de sodium. 2H 2 0

Solvant

Eau stérilisée pour injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

500 UI et 1000 UI: la poudre de CEPROTIN est présentée dans des flacons de verre neutre de type hydrolytique I (500 UI) ou hydrolytique de type II (1000 UI). Le solvant est contenu dans des flacons de verre neutre de type I hydrolytique. Le produit et les flacons de solvant sont fermés avec des bouchons en caoutchouc butyle.

Chaque paquet contient également:

• une aiguille de transfert

• une aiguille-filtre

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstituer la poudre de CEPROTIN lyophilisée pour solution injectable, avec le solvant fourni (eau stérilisée pour préparations injectables) en utilisant l’aiguille de transfert stérile. Tournez doucement le flacon jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Après reconstitution, la solution est incolore à légèrement jaunâtre et claire à légèrement opalescente et essentiellement exempte de particules visibles.

La solution est aspirée à travers l’aiguille filtrante stérile dans une seringue jetable stérile. Une aiguille-filtre non utilisée doit être utilisée pour retirer chaque flacon de CEPROTIN reconstituée. La solution doit être jetée si des particules sont visibles.

La solution reconstituée doit être administrée immédiatement par injection intraveineuse.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

BAXTER AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienne

L’Autriche

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/01/190/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16 juillet 2001

Date du dernier renouvellement: 16 juillet 2006

10. Date de révision du texte

05 mai 2015

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .