Celecoxib 100mg capsules


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1. Nom du médicament

Celecoxib 100 mg capsules, dur

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient 100 mg de célécoxib.

Excipients à effet notoire: contient 20,33 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule, dure.

Capsule blanche / Corps blanc, capsule de gélatine dure de taille «4» remplie de poudre granulaire blanche à blanc cassé, portant l’inscription «Y» sur le capuchon et «100» sur le corps avec de l’encre bleue.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le célécoxib est indiqué chez les adultes pour le soulagement symptomatique du traitement de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et de la spondylarthrite ankylosante (SA).

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 (COX-2) devrait être fondée sur une évaluation des risques globaux de chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Étant donné que les risques cardiovasculaires du célécoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l’exposition, il faut utiliser la plus courte durée possible et la plus faible dose quotidienne efficace. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d’arthrose (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

L’arthrose

La dose quotidienne recommandée habituelle est de 200 mg pris une fois par jour ou en deux prises. Chez certains patients, avec un soulagement insuffisant des symptômes, une augmentation de la dose de 200 mg deux fois par jour peut augmenter l’efficacité. En l’absence d’augmentation du bénéfice thérapeutique après deux semaines, d’autres options thérapeutiques devraient être envisagées.

La polyarthrite rhumatoïde

La dose quotidienne initiale recommandée est de 200 mg pris en deux prises. La dose peut, si nécessaire, être augmentée plus tard à 200 mg deux fois par jour. En l’absence d’augmentation du bénéfice thérapeutique après deux semaines, d’autres options thérapeutiques devraient être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose quotidienne recommandée est de 200 mg pris une fois par jour ou en deux prises. Chez quelques patients, avec un soulagement insuffisant des symptômes, une augmentation de la dose de 400 mg une fois par jour ou en deux prises peut augmenter l’efficacité. En l’absence d’augmentation du bénéfice thérapeutique après deux semaines, d’autres options thérapeutiques devraient être envisagées.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg pour toutes les indications.

Populations spéciales

Personnes âgées (> 65 ans)

Comme chez les adultes plus jeunes, 200 mg par jour doivent être utilisés initialement. La dose peut, si nécessaire, être augmentée plus tard à 200 mg deux fois par jour. Des précautions particulières doivent être prises chez les personnes âgées dont le poids corporel est inférieur à 50 kg (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Le traitement doit être instauré à la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée établie avec une albumine sérique de 25-35 g / l. L’expérience chez ces patients est limitée aux patients cirrhotiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’expérience avec le célécoxib chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée est limitée, par conséquent ces patients doivent être traités avec précaution (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Métaboliseurs pauvres du CYP2C9

Les patients qui sont connus ou soupçonnés d’être des métaboliseurs lents du CYP2C9 sur la base du génotypage ou des antécédents / expériences avec d’autres substrats du CYP2C9 doivent recevoir le célécoxib avec précaution, car le risque d’effets indésirables dose-dépendants est augmenté. Envisager de réduire la dose à la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le célécoxib n’est pas indiqué chez les enfants.

Méthode d’administration

Usage oral.

Le célécoxib peut être pris avec ou sans nourriture. Pour les patients qui ont de la difficulté à avaler des capsules, le contenu d’une capsule de célécoxib peut être ajouté à la compote de pommes, au gruau de riz, au yogourt ou à la purée de banane. Pour ce faire, le contenu entier de la capsule doit être soigneusement vidé sur une cuillère à café de compote de pommes fraîches ou à température ambiante, du gruau de riz, du yogourt ou de la purée de banane et doit être ingéré immédiatement avec 240 ml d’eau.

4.3 Contre-indications

Antécédents d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité connue aux sulfamides.

Ulcération peptique active ou saignement gastro-intestinal (GI).

Patients ayant souffert d’asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’œdème angioneurotique, d’urticaire ou d’autres réactions de type allergique après la prise d’acide acétylsalicylique (aspirine) ou d’autres AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase).

Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer, à moins d’utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6). Il a été démontré que le célécoxib provoque des malformations chez les deux espèces animales étudiées (voir rubriques 4.6 et 5.3). Le potentiel pour le risque humain pendant la grossesse est inconnu, mais ne peut pas être exclu.

Allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Dysfonction hépatique sévère (sérumalbumine <25 g / l ou score de Child-Pugh> 10).

Les patients ayant une clairance de la créatinine estimée <30 ml / min.

Maladie inflammatoire de l’intestin.

Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

Cardiopathie ischémique établie, maladie artérielle périphérique et / ou maladie cérébrovasculaire.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets gastro-intestinaux (GI)

Des complications gastro-intestinales supérieures et inférieures [perforations, ulcères ou saignements (PUB)], dont certaines ont entraîné une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par le célécoxib. La prudence est recommandée dans le traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS; les personnes âgées, les patients qui prennent d’autres AINS ou de l’acide acétylsalicylique en concomitance, les glucocorticoïdes ou les patients qui consomment de l’alcool ou des patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels que des ulcérations et des saignements gastro-intestinaux.

Le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux du célécoxib (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) augmente également lorsque le célécoxib est associé à l’acide acétylsalicylique (même à faible dose).

Une différence significative de sécurité gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + l’acide acétylsalicylique vs les AINS + l’acide acétylsalicylique n’a pas été démontrée dans les essais cliniques à long terme (voir rubrique 5.1).

Utilisation concomitante d’AINS

L’utilisation concomitante de célécoxib et d’un AINS non acide acétylsalicylique doit être évitée.

Effets cardiovasculaires

Augmentation du nombre d’événements cardiovasculaires graves, principalement infarctus du myocarde, dans une étude à long terme contrôlée contre placebo chez des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par le célécoxib à des doses de 200 mg deux fois par jour et 400 mg deux fois par jour par rapport au placebo (voir rubrique 5.1 ).

Étant donné que les risques cardiovasculaires du célécoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée de l’exposition, il faut utiliser la plus courte durée possible et la plus faible dose quotidienne efficace. Le besoin de soulagement symptomatique et de réponse au traitement du patient doit être réévalué périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d’arthrose (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités avec le célécoxib qu’après un examen attentif (voir rubrique 5.1).

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne remplacent pas l’acide acétylsalicylique pour la prophylaxie des maladies thrombo-emboliques cardiovasculaires en raison de leur absence d’effets antiplaquettaires. Par conséquent, les traitements antiplaquettaires ne doivent pas être interrompus (voir rubrique 5.1).

Rétention hydrique et œdème

Comme avec d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique et un œdème ont été observés chez les patients prenant du célécoxib. Par conséquent, le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d’hypertension et chez les patients présentant un œdème préexistant pour toute autre raison, car l’inhibition des prostaglandines peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une rétention hydrique. La prudence est également requise chez les patients prenant un traitement diurétique ou présentant un risque d’hypovolémie.

Hypertension

Comme tous les AINS, le célécoxib peut entraîner l’apparition d’une nouvelle hypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, ce qui peut contribuer à l’augmentation de l’incidence des événements cardiovasculaires. Par conséquent, la pression artérielle doit être étroitement surveillée pendant le début du traitement par le célécoxib et tout au long du traitement.

Effets hépatiques et rénaux

La fonction rénale ou hépatique compromise et en particulier la dysfonction cardiaque sont plus susceptibles de survenir chez les personnes âgées et, par conséquent, une surveillance médicalement appropriée doit être maintenue.

Les AINS, y compris le célécoxib, peuvent entraîner une toxicité rénale. Les essais cliniques avec le célécoxib ont montré des effets rénaux similaires à ceux observés avec les AINS de comparaison. Les patients les plus exposés à la toxicité rénale sont ceux qui présentent une altération de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque, un dysfonctionnement hépatique, des diurétiques, des IEC, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et des personnes âgées (voir rubrique 4.5). Ces patients doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par le célécoxib.

Certains cas de réactions hépatiques sévères, y compris l’hépatite fulminante (certains avec issue fatale), la nécrose hépatique et l’insuffisance hépatique (certains avec issue fatale ou nécessitant une greffe du foie), ont été rapportés avec le célécoxib. Parmi les cas ayant présenté un délai d’apparition, la plupart des événements hépatiques indésirables sévères se sont développés dans le mois qui a suivi le début du traitement par le célécoxib (voir rubrique 4.8).

Si, au cours du traitement, les patients se détériorent dans l’une des fonctions du système des organes décrites ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l’arrêt du traitement par le célécoxib doit être envisagé.

Inhibition du CYP2D6

Le célécoxib inhibe le CYP2D6. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un inhibiteur puissant de cette enzyme, une réduction de la dose peut être nécessaire pour les médicaments individuellement dosés en fonction de la dose qui sont métabolisés par le CYP2D6 (voir rubrique 4.5).

CYP2C9 métaboliseurs lents

Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec précaution (voir rubrique 5.2).

Réactions cutanées et d’hypersensibilité systémique

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, y compris une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées très rarement en association avec l’utilisation du célécoxib (voir rubrique 4.8). Les patients semblent être les plus à risque de ces réactions au début du traitement: le début de la réaction survient dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d’hypersensibilité sérieuses (y compris anaphylaxie et œdème de Quincke et éruptions cutanées avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS ou syndrome d’hypersensibilité)) ont été rapportées chez des patients recevant du célécoxib (voir rubrique 4.8). Les patients ayant des antécédents d’allergie aux sulfamides ou présentant une allergie aux médicaments peuvent présenter un risque plus élevé de réactions cutanées graves ou de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.3). Le célécoxib devrait être arrêté dès la première apparition d’une éruption cutanée, de lésions de la muqueuse ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Général

Le célécoxib peut masquer la fièvre et d’autres signes d’inflammation.

Utiliser avec des anticoagulants oraux

Chez les patients sous traitement concomitant par la warfarine, des événements hémorragiques graves, parfois mortels, ont été rapportés. Une augmentation du temps de prothrombine (INR) associée à un traitement concomitant a été signalée. Par conséquent, il doit être étroitement surveillé chez les patients sous anticoagulants oraux warfarine / coumarintype, en particulier lorsque le traitement par le célécoxib est initié ou lorsque la posologie du célécoxib est modifiée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante d’anticoagulants et d’AINS peut augmenter le risque hémorragique. Il faut faire preuve de prudence lorsqu’on combine le célécoxib avec la warfarine et d’autres anticoagulants oraux, y compris de nouveaux anticoagulants (p. Ex. Apixaban, dabigatran et rivaroxaban).

Les capsules de célécoxib contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants

L’activité anticoagulante doit être surveillée en particulier dans les premiers jours après l’instauration ou le changement de la dose de célécoxib chez les patients recevant de la warfarine ou d’autres anticoagulants car ces patients présentent un risque accru de complications hémorragiques. Par conséquent, les patients recevant des anticoagulants oraux doivent être étroitement surveillés quant à leur temps de prothrombine, en particulier dans les premiers jours suivant l’instauration du traitement par le célécoxib ou la modification de la dose de célécoxib (voir rubrique 4.4). Des cas de saignement associés à des augmentations du temps de prothrombine ont été rapportés, principalement chez les personnes âgées, chez des patients recevant du célécoxib en même temps que de la warfarine, dont certains sont mortels.

Anti-hypertenseurs

Les AINS peuvent réduire l’effet des médicaments antihypertenseurs, y compris les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les diurétiques et les bêta-bloquants. Comme pour les AINS, le risque d’insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, peut être augmenté chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (patients déshydratés, patients sous diurétiques ou patients âgés) lorsque les inhibiteurs de l’ECA ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II sont associés aux AINS. , y compris le célécoxib (voir rubrique 4.4). Par conséquent, la combinaison doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée après l’instauration du traitement concomitant, et périodiquement par la suite.

Dans une étude clinique de 28 jours chez des patients atteints d’hypertension de stade I et II contrôlés par lisinopril, l’administration de célécoxib 200 mg deux fois par jour n’a entraîné aucune augmentation cliniquement significative, comparée au placebo, de la pression artérielle systolique ou diastolique quotidienne moyenne. tel que déterminé en utilisant la surveillance de la pression artérielle ambulatoire de 24 heures. Parmi les patients traités par célécoxib 200 mg deux fois par jour, 48% ont été considérés comme insensibles au lisinopril lors de la visite clinique finale (pression artérielle diastolique du manchon supérieure à 90 mmHg ou pression artérielle diastolique supérieure à 10%). 27% des patients traités par placebo; Cette différence était statistiquement significative.

Ciclosporine et tacrolimus

L’administration concomitante d’AINS et de ciclosporine ou de tacrolimus a été suggérée pour augmenter l’effet néphrotoxique de la ciclosporine et du tacrolimus, respectivement. La fonction rénale doit être surveillée lorsque le célécoxib et l’un de ces médicaments sont combinés.

L’acide acétylsalicylique

Le célécoxib peut être utilisé avec de l’acide acétylsalicylique à faible dose mais ne remplace pas l’acide acétylsalicylique pour la prophylaxie cardiovasculaire. Dans les études soumises, comme avec d’autres AINS, un risque accru d’ulcération gastro-intestinale ou d’autres complications gastro-intestinales par rapport à l’utilisation du célécoxib seul a été démontré lors de l’administration concomitante d’acide acétylsalicylique à faible dose (voir rubrique 5.1).

Interactions pharmacocinétiques

Effets du célécoxib sur d’autres médicaments

Inhibition du CYP2D6

Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les concentrations plasmatiques de médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent être augmentées lorsque le célécoxib est utilisé de façon concomitante. Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont les antidépresseurs (tricycliques et ISRS), les neuroleptiques, les médicaments antiarythmiques, etc. La dose de substrats CYP2D6 individuellement titrés en dose peut devoir être réduite lorsque le traitement par le célécoxib est initié ou augmenté si le traitement par le célécoxib est terminé.

L’administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par jour a entraîné une augmentation de 2,6 fois et 1,5 fois des concentrations plasmatiques de dextrométhorphane et de métoprolol (substrats du CYP2D6), respectivement. Ces augmentations sont dues à l’inhibition du célécoxib CYP2D6 du métabolisme du substrat CYP2D6.

Inhibition du CYP2C19

Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber le métabolisme catalysé par le CYP2C19. La signification clinique de cette découverte in vitro est inconnue. Les exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont le diazépam, le citalopram et l’imipramine.

Contraceptifs oraux

Dans une étude d’interaction, le célécoxib n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (1 mg de noréthistherone / 35 microg éthinylestradiol).

Glibenclamide / tolbutamide

Le célécoxib n’affecte pas la pharmacocinétique du tolbutamide (substrat du CYP2C9) ou du glibenclamide à un niveau cliniquement pertinent.

Méthotrexate

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le célécoxib n’a eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses rhumatologiques). Cependant, une surveillance adéquate de la toxicité liée au méthotrexate doit être envisagée lors de la combinaison de ces deux médicaments.

Lithium

Chez les sujets sains, l’administration concomitante de célécoxib 200 mg deux fois par jour et de 450 mg deux fois par jour de lithium a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax de 16% et de l’ASC de 18% du lithium. Par conséquent, les patients sous traitement au lithium doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsque le célécoxib est introduit ou retiré.

Effets d’autres médicaments sur le célécoxib

Métaboliseurs pauvres du CYP2C9

Chez les personnes métaboliseurs lents du CYP2C9 et présentant une exposition systémique accrue au célécoxib, un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP2C9 comme le fluconazole pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au célécoxib. De telles associations doivent être évitées chez les métaboliseurs lents du CYP2C9 (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C9

Comme le célécoxib est principalement métabolisé par le CYP2C9, il doit être utilisé à la moitié de la dose recommandée chez les patients recevant du fluconazole. L’utilisation concomitante d’une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg une fois par jour de fluconazole, un inhibiteur puissant du CYP2C9, a entraîné une augmentation moyenne de 60% de la Cmax du célécoxib et de 130% de l’ASC. L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP2C9 tels que la rifampicine, la carbamazépine et les barbituriques peut réduire les concentrations plasmatiques du célécoxib.

Kétoconazole et antiacides

Il n’a pas été observé que le kétoconazole ou les antiacides affectent la pharmacocinétique du célécoxib.

Populations pédiatriques

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études chez l’animal (rats et lapins) ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations (voir rubriques 4.3 et 5.3). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait nuire à la grossesse. Les données d’études épidémiologiques suggèrent un risque accru d’avortement spontané après l’utilisation d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque potentiel pour la santé pendant la grossesse est inconnu, mais ne peut être exclu. Le célécoxib, comme d’autres médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines, peut provoquer une inertie utérine et une fermeture prématurée du canal artériel au cours du dernier trimestre. Le célécoxib est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes qui peuvent devenir enceintes (voir rubriques 4.3 et 4.4). Si une femme devient enceinte pendant le traitement, le célécoxib devrait être arrêté.

Allaitement maternel

Le célécoxib est excrété dans le lait des rates en lactation à des concentrations similaires à celles du plasma. L’administration de célécoxib à un nombre limité de femmes allaitantes a montré un très faible transfert de célécoxib dans le lait maternel. Les femmes qui prennent du célécoxib ne devraient pas allaiter.

La fertilité

Selon le mécanisme d’action, l’utilisation d’AINS, y compris le célécoxib, peut retarder ou prévenir la rupture des follicules ovariens, ce qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou de la somnolence pendant le traitement par le célécoxib doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes et classés par fréquence dans le tableau 1, reflétant les données provenant des sources suivantes:

• Effets indésirables rapportés chez des patients souffrant d’arthrose et de polyarthrite rhumatoïde à des taux d’incidence supérieurs à 0,01% et supérieurs à ceux rapportés pour le placebo lors de 12 essais cliniques contrôlés contre placebo et / ou actifs d’une durée maximale de 12 semaines à 100 mg de célécoxib jusqu’à 800 mg. Dans d’autres études utilisant des comparateurs non sélectifs d’AINS, environ 7400 patients atteints d’arthrite ont été traités avec le célécoxib à des doses quotidiennes allant jusqu’à 800 mg, dont environ 2300 patients traités pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés avec le célécoxib dans ces études additionnelles étaient en accord avec ceux des patients souffrant d’arthrose et de polyarthrite rhumatoïde énumérés dans le tableau 1.

• Effets indésirables rapportés à des taux d’incidence supérieurs à ceux du placebo chez les sujets traités au célécoxib 400 mg par jour dans les essais de prévention des polypes à long terme d’une durée allant jusqu’à 3 ans (prévention de l’adénome avec célécoxib et prévention des polypes adénomateux sporadiques colorectaux). essais, voir rubrique 5.1, Propriétés pharmacodynamiques: Sécurité cardiovasculaire – études à long terme impliquant des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques).

• Les effets indésirables de la surveillance après commercialisation ont été rapportés spontanément au cours d’une période au cours de laquelle plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (doses, durées et indications diverses). Même si ceux-ci ont été identifiés comme des réactions de rapports post-commercialisation, les données d’essai ont été consultées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative avec mise en commun des essais représentant l’exposition chez 38 102 patients.

Tableau 1. Réactions indésirables au médicament dans les essais cliniques sur le célécoxib et l’expérience de surveillance (termes privilégiés de MedDRA) 1,2

Fréquence des réactions indésirables aux médicaments

très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1000 à <1/100)

Rare

(≥1 / 10,000 à <1/1000)

Très rare

(<1/10000)

Fréquence non connue

Infections et infestations

Sinusite, infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite infection des voies urinaires

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

Leucopénie, thrombocytopénie

Pancytopénie 4

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Choc anaphylactique 4 , (Réaction anaphylactique 4 )

Métabolisme et trouble de la nutrition

Hyperkélémie

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété, dépression, fatigue

État confus, hallucinations 4

Troubles du système nerveux

Vertiges, hypertonie, maux de tête 4

Infarctus cérébral 1 , paresthésie, somnolence

Ataxie, dysgueusie

Hémorragie intracrânienne (y compris hémorragie intracrânienne fatale 4 ), méningite aseptique 4 , épilepsie (y compris épilepsie aggravée 4 ), ageusie 4 , anosmie 4

Troubles oculaires

Vision trouble, conjonctivite 4

Hémorragie oculaire 4

Occlusion de l’artère rétinienne 4 , occlusion de la veine rétinienne 4

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes, hypoacousie 1

Troubles cardiaques

Infarctus du myocarde 1

Insuffisance cardiaque, palpitations, tachycardie

Arythmie 4

Troubles vasculaires

Hypertension 1 (y compris l’hypertension aggravée)

Embolie pulmonaire 4 , rougeur 4

Vascularite 4

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rhinite, toux, dyspnée 1

Bronchospasme 4

Pneumonite 4

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées 4 , douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, flatulence, vomissements 1 , dysphagie 1

Constipation, gastrite, stomatite, inflammation gastro-intestinale (y compris l’aggravation de l’inflammation gastro-intestinale), éructation

Hémorragie gastro-intestinale 4 , ulcère duodénal, ulcère gastrique, ulcère œsophagien, ulcère intestinal et ulcère du gros intestin; perforation intestinale; oesophagite, melaena; pancréatite, colite 4

Troubles hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques (y compris SGOT et SGPT)

Hépatite 4

Insuffisance hépatique 4 (parfois fatale ou nécessitant une greffe du foie), hépatite fulminante 4 (certains cas mortels), nécrose hépatique 4 , cholestase 4 , cholestatique 4 hépatitejaundice 4

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, prurit (y compris prurit généralisé)

Urticaire, ecchymose 4

Angioedème 4 , alopécie, photo-sensibilité

Exfoliative 4, dermatite 4 , érythème polymorphe 4 , syndrome de Stevens-Johnson 4 , nécrolyse épidermique toxique 4 , éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) 4 , pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) 4 , dermatite bulleuse 4

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie 4

Spasmes musculaires (crampes dans les jambes)

Myosite 4

Troubles rénaux et urinaires

La créatinine sanguine a augmenté, l’urée sanguine a augmenté

Insuffisance rénale aiguë 4 , hyponatrémie 4

Néphrite interstitielle tubulo 4 , syndrome néphrotique 4 , lésion minimale de la glomérulonéphrite 4

Système reproducteur et troubles mammaires

Trouble menstruel 4

En fertilité Femelle (la fertilité féminine a diminué) 3

Troubles généraux et conditions administratives du site

Maladie de type grippal, œdème périphérique / rétention d’eau

Oedème du visage, douleur thoracique 4

Blessures, empoisonnements et conditions de procédure

Blessure (blessure accidentelle)

1 Réactions médicamenteuses survenues lors d’essais de prévention des polypes, représentant des sujets traités par le célécoxib 400 mg par jour dans 2 essais cliniques d’une durée allant jusqu’à 3 ans (essais APC et PreSAP).

Les réactions indésirables aux médicaments énumérées ci-dessus pour les essais de prévention des polypes sont celles qui ont été reconnues antérieurement dans le cadre de la surveillance postcommercialisation ou qui se sont produites plus fréquemment que dans les essais sur l’arthrite.

En outre, les effets indésirables précédemment inconnus suivants sont survenus lors d’essais de prévention des polypes, représentant des sujets traités quotidiennement par le célécoxib 400 mg dans 2 essais cliniques d’une durée allant jusqu’à 3 ans (essais APC et PreSAP):

Fréquent: angine de poitrine, syndrome du côlon irritable, néphrolithiase, augmentation de la créatinine sanguine, hypertrophie bénigne de la prostate, augmentation du poids.

Peu fréquent : infection à helicobacter, zona, érysipèle, bronchopneumonie, labyrinthite, infection gingivale, lipome, corps flottants, hémorragie conjonctivale, thrombose veineuse profonde, dysphonie, hémorragie hémorroïdale, selles fréquentes, ulcération buccale, dermatite allergique, ganglion, nycturie, hémorragie vaginale , sensibilité des seins, fracture des membres inférieurs, augmentation du taux de sodium dans le sang.

3 Les femmes ayant l’intention de devenir enceintes sont exclues de tous les essais, de sorte que la consultation de la base de données des essais pour la fréquence de cet événement n’était pas raisonnable.

4 Les fréquences sont basées sur la méta-analyse cumulative avec mise en commun des essais représentant l’exposition chez 38102 patients.

Dans les données finales (validées) des essais APC et PreSAP chez les patients traités par célécoxib 400 mg par jour pendant 3 ans (données regroupées des deux essais, voir la section 5.1 pour les résultats d’essais individuels), le taux d’excès d’infarctus du myocarde était de 7,6 événements pour 1 000 patients (peu fréquents) et il n’y avait pas d’excès d’AVC (types non différenciés) par rapport au placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration répertorié dans le système de carte jaune, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’expérience clinique de surdosage. Des doses uniques allant jusqu’à 1200 mg et des doses multiples allant jusqu’à 1200 mg deux fois par jour ont été administrées à des sujets sains pendant neuf jours sans effets indésirables cliniquement significatifs. En cas de surdosage suspecté, des soins médicaux de soutien appropriés doivent être fournis, par exemple en éliminant le contenu gastrique, la surveillance clinique et, si nécessaire, l’instauration d’un traitement symptomatique. La dialyse est peu susceptible d’être une méthode efficace d’élimination du médicament en raison d’une forte liaison aux protéines.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: produits anti-inflammatoires et anti-rhumatismaux non stéroïdiens, AINS; Code Coxibs.ATC: M01AH01.

Mécanisme d’action

Le célécoxib est un inhibiteur oral, sélectif, de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans la gamme des doses cliniques (200-400 mg par jour). Aucune inhibition statistiquement significative de COX-1 (évaluée comme une inhibition ex vivo de la formation de thromboxane B2 [TxB2]) n’a été observée dans cette plage de doses chez des volontaires sains.

Effets pharmacodynamiques

La cyclooxygénase est responsable de la production de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l’isoforme de l’enzyme qui s’est révélée être induite par des stimuli pro-inflammatoires et a été supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation, l’implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et les fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Il peut également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été identifiée dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l’homme, mais sa pertinence pour la cicatrisation de l’ulcère n’a pas été établie.

La différence d’activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut être cliniquement significative chez les patients à risque de réactions thrombo-emboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc éventuellement endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire.

Le célécoxib est un pyrazole substitué par un diaryle, chimiquement similaire à d’autres non-arylamine sulfonamides (par exemple thiazides, furosémide) mais diffère des arylamine sulfonamides (par exemple le sulfaméthoxizole et d’autres antibiotiques sulfonamides).

Un effet dépendant de la dose sur la formation de TxB2 a été observé après de fortes doses de célécoxib. Cependant, chez des sujets sains, dans de petites études à doses multiples avec 600 mg BID (trois fois la dose la plus élevée recommandée), le célécoxib n’a eu aucun effet sur l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement par rapport au placebo.

Efficacité clinique et sécurité

Plusieurs études cliniques ont confirmé l’efficacité et la sécurité de l’arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante. Le célécoxib a été évalué pour le traitement de l’inflammation et de la douleur de l’arthrose du genou et de la hanche chez environ 4200 patients sous placebo et des essais contrôlés actifs d’une durée allant jusqu’à 12 semaines. Il a également été évalué pour le traitement de l’inflammation et la douleur de la PR chez environ 2100 patients dans le groupe placebo et des essais contrôlés actifs d’une durée allant jusqu’à 24 semaines. Le célécoxib administré à des doses quotidiennes de 200 mg à 400 mg a soulagé la douleur dans les 24 heures suivant l’administration. Le célécoxib a été évalué pour le traitement symptomatique de la spondylarthrite ankylosante chez 896 patients sous placebo et des essais contrôlés actifs d’une durée allant jusqu’à 12 semaines. Le célécoxib à des doses de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour a démontré une amélioration significative de la douleur, de l’activité globale et de la spondylarthrite ankylosante.

Cinq études contrôlées randomisées en double aveugle ont été menées, y compris l’endoscopie digestive haute programmée chez environ 4500 patients sans ulcération initiale (doses de 50-400 mg de célécoxib deux fois par jour). Dans les études d’endoscopie de douze semaines, le célécoxib (100-800 mg par jour) était associé à un risque significativement plus faible d’ulcères gastroduodénaux que le naproxène (1000 mg par jour) et l’ibuprofène (2400 mg par jour). Les données étaient contradictoires par rapport au diclofénac (150 mg par jour). Dans deux des études de 12 semaines, le pourcentage de patients présentant une ulcération gastroduodénale endoscopique n’était pas significativement différent entre le placebo et le célécoxib 200 mg deux fois par jour et 400 mg deux fois par jour.

Dans une étude prospective de sécurité à long terme (durée de 6 à 15 mois, étude CLASS), 5 800 patients arthrosiques et 2 200 polyarthritiques ont reçu du célécoxib 400 mg deux fois par jour (4 fois et 2 fois les doses recommandées d’arthrose et de polyarthrite rhumatoïde), ibuprofène 800 mg trois fois par jour ou diclofénac 75 mg deux fois par jour (les deux à des doses thérapeutiques). Vingt-deux pour cent des patients enrôlés ont pris concomitamment de l’acide acétylsalicylique à faible dose (≤ 325 mg / jour), principalement pour la prophylaxie cardiovasculaire. Pour le paramètre principal, les ulcères compliqués (définis comme saignements gastro-intestinaux, perforation ou obstruction), le célécoxib, n’étaient pas significativement différents de ceux de l’ibuprofène ou du diclofénac pris individuellement. De même, pour le groupe AINS combiné, il n’y avait pas de différence statistiquement significative pour les ulcères compliqués (risque relatif 0,77, IC à 95% 0,41-1,46, sur la base de la durée entière de l’étude). Pour l’ensemble des ulcères compliqués et symptomatiques, l’incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib par rapport au groupe AINS, risque relatif 0,66, IC 95% 0,45-0,97 mais pas entre le célécoxib et le diclofénac. Chez les patients traités par le célécoxib et l’acide acétylsalicylique à faible dose concomitante, les taux d’ulcères compliqués étaient quatre fois plus élevés que ceux du célécoxib seul. L’incidence des diminutions cliniquement significatives de l’hémoglobine (> 2 g / dl), confirmée par des tests répétés, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par AINS, risque relatif 0,29, IC à 95% 0,17-0,48. L’incidence significativement plus faible de cet événement avec le célécoxib a été maintenue avec ou sans utilisation d’acide acétylsalicylique.

Dans une étude de sécurité randomisée de 24 semaines chez des patients âgés de 60 ans ou plus ou ayant des antécédents d’ulcères gastroduodénaux (utilisateurs d’AAS exclus), les pourcentages de patients présentant une diminution de l’hémoglobine (≥ 2 g / dl) et / ou de l’hématocrite ( ≥10%) d’origine GI définie ou présumée étaient plus faibles chez les patients traités par célécoxib 200 mg deux fois par jour (N = 2238) que chez les patients traités par diclofénac SR 75 mg deux fois par jour plus oméprazole 20 mg une fois par jour (N = 2246) % contre 1,1% pour l’origine GI définie, p = 0,004, 0,4% contre 2,4% pour l’origine présumée GI, p = 0,0001). Les taux de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie étaient très faibles, sans différence entre les groupes de traitement (4-5 par groupe).

Sécurité cardiovasculaire – études à long terme sur des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques

Deux études impliquant des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques ont été menées avec le célécoxib, à savoir l’essai APC (Adenoma Prevention avec le célécoxib) et l’essai PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). Dans l’étude sur l’APC, on a observé une augmentation liée à la dose du critère d’évaluation composite du décès par maladie cardiovasculaire, de l’infarctus du myocarde ou de l’accident vasculaire cérébral (adjugé) avec le célécoxib par rapport au placebo sur 3 ans de traitement. L’essai PreSAP n’a pas démontré de risque accru statistiquement significatif pour le même critère composite.

Dans l’étude APC, les risques relatifs comparés au placebo pour un critère composite (décisionnel) de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde ou d’AVC étaient de 3,4 (IC 95% 1,4 – 8,5) avec le célécoxib 400 mg deux fois par jour et 2,8 (IC 95% 1,1 – 7.2) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les taux cumulatifs pour ce critère composite sur 3 ans étaient respectivement de 3,0% (20/671 sujets) et de 2,5% (17/685 sujets), contre 0,9% (6/679 sujets) pour le placebo. Les augmentations pour les deux groupes de doses de célécoxib par rapport au placebo étaient principalement dues à une augmentation de l’incidence de l’infarctus du myocarde.

Dans l’essai PreSAP, le risque relatif par rapport au placebo pour ce même paramètre composite (évalué) était de 1,2 (IC à 95% 0,6 – 2,4) avec le célécoxib 400 mg une fois par jour par rapport au placebo. Les taux cumulatifs pour ce critère composite sur 3 ans étaient respectivement de 2,3% (21/933 sujets) et de 1,9% (12/628 sujets). L’incidence de l’infarctus du myocarde (évalué) était de 1,0% avec (9/933 sujets) avec le célécoxib 400 mg une fois par jour et 0,6% (4/628 sujets) avec le placebo.

Les données d’une troisième étude à long terme, ADAPT (essai de prévention anti-inflammatoire de la maladie d’Alzheimer), n’ont pas montré de risque cardiovasculaire significativement accru avec le célécoxib 200 mg deux fois par jour par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un paramètre composite similaire (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral) était de 1,14 (IC à 95% 0,61 – 2,12) avec le célécoxib 200 mg deux fois par jour. L’incidence de l’infarctus du myocarde était de 1,1% (8/717 patients) avec le célécoxib 200 mg deux fois par jour et 1,2% (13/1070 patients) avec le placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absoption

Le célécoxib est bien absorbé et atteint les concentrations plasmatiques maximales après environ 2-3 heures. L’administration de nourriture (repas riche en graisses) retarde l’absorption d’environ 1 heure, ce qui entraîne une T max d’environ 4 heures et augmente la biodisponibilité d’environ 20%.

Chez des volontaires adultes en bonne santé, l’exposition systémique globale (ASC) du célécoxib était équivalente lorsque le célécoxib était administré sous forme de capsule ou de contenu de capsule intact saupoudré sur de la compote de pommes. Il n’y avait pas d’altérations significatives de C max , T max ou T1 / 2 après l’administration du contenu de la capsule sur la compote de pommes.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 97% à des concentrations plasmatiques thérapeutiques et le médicament n’est pas préférentiellement lié aux érythrocytes.

Métabolisme

Le métabolisme du célécoxib est principalement médié par le cytochrome P450 2C9. Trois métabolites, inactifs en tant qu’inhibiteurs de la COX-1 ou de la COX-2, ont été identifiés dans le plasma humain, à savoir un alcool primaire, l’acide carboxylique correspondant et son conjugué glucuronide.

L’activité du cytochrome P450 2C9 est réduite chez les individus présentant des polymorphismes génétiques qui conduisent à une activité enzymatique réduite, comme ceux qui sont homozygotes pour le polymorphisme du CYP2C9 * 3.

Dans une étude pharmacocinétique du célécoxib 200 mg administrée une fois par jour chez des volontaires sains, génotypée en CYP2C9 * 1 / * 1, CYP2C9 * 1 / * 3 ou CYP2C9 * 3 / * 3, la C max médiane et l’ASC0-24 de Le célécoxib au jour 7 était environ 4 fois et 7 fois, respectivement, chez des sujets génotypés comme CYP2C9 * 3 / * 3 comparativement à d’autres génotypes. Dans trois études distinctes à dose unique, impliquant un total de 5 sujets génotypés comme CYP2C9 * 3 / * 3, l’ASC 0-24 à dose unique a augmenté d’environ 3 fois par rapport aux métaboliseurs normaux. On estime que la fréquence du génotype homozygote * 3 / * 3 est de 0,3 à 1,0% parmi les différents groupes ethniques.

Les patients qui sont connus ou soupçonnés d’être des métaboliseurs lents du CYP2C9 sur la base d’antécédents / d’expérience avec d’autres substrats du CYP2C9 doivent recevoir le célécoxib avec précaution (voir rubrique 4.2).

Aucune différence cliniquement significative n’a été trouvée dans les paramètres PK du célécoxib entre les Afro-Américains âgés et les Caucasiens.

La concentration plasmatique de célécoxib est augmentée d’environ 100% chez les femmes âgées (> 65 ans).

Comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale, les patients présentant une insuffisance hépatique légère avaient une augmentation moyenne de la C max de 53% et de l’ASC de 26% du célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée étaient respectivement de 41% et 146%. La capacité métabolique chez les patients présentant une atteinte légère à modérée était mieux corrélée à leurs valeurs d’albumine. Le traitement doit être instauré à la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (avec sérum albumine 25-35g / l). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (sérumalbumine <25 g / l) n’ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué chez ce groupe de patients.

Il y a peu d’expérience du célécoxib dans l’insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, mais il est peu probable qu’elle soit modifiée de façon marquée chez ces patients. La prudence est donc recommandée lors du traitement de patients atteints d’insuffisance rénale. L’insuffisance rénale sévère est contre-indiquée.

Élimination

Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisme. Moins de 1% de la dose est excrété sous forme inchangée dans l’urine. La variabilité inter-individuelle de l’exposition au célécoxib est d’environ 10 fois. Le célécoxib présente une pharmacocinétique indépendante de la dose et du temps dans la gamme des doses thérapeutiques. La demi-vie d’élimination est de 8-12 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 5 jours suivant le traitement.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études conventionnelles de toxicité embryo-fœtale ont révélé des cas d’hernie diaphragmatique dose-dépendante chez le fœtus de rat et de malformations cardiovasculaires chez le fœtus de lapin à des expositions systémiques à la substance active libre d’environ 5X (rat) et 3X (lapin) dose humaine (400 mg). Hernie diaphragmatique a également été observée dans une étude de toxicité péri-natal chez le rat, qui a inclus une exposition au cours de la période organogénétique. Dans cette dernière étude, à la plus faible exposition systémique où cette anomalie est survenue chez un seul animal, la marge estimée par rapport à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’humain était de 3X.

Chez les animaux, l’exposition au célécoxib au début du développement embryonnaire a entraîné des pertes préimplantatoires et post-implantatoires. Ces effets sont attendus après l’inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Le célécoxib a été excrété dans le lait de rat. Dans une étude péri-natale chez le rat, on a observé une toxicité chez le rat.

D’après les études conventionnelles, la génotoxicité ou la cancérogénicité, aucun risque particulier pour l’homme n’a été observé, au-delà de ceux traités dans d’autres sections du RCP. Dans une étude de toxicité de deux ans, une augmentation de la thrombose non surrénalienne a été observée chez le rat mâle à fortes doses.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Lactose monohydraté

Hydroxypropyl Cellulose

Crospovidone (type B) (E1202)

Sodium lauril sulfate (E487)

Povidone (K-30) (E1201)

Fumarate de stéaryle sodique

Capsule

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine (E441)

Encre à imprimer

Shellac (E904)

Lac indigo carmin aluminium (E 132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les gélules de célécoxib sont disponibles en plaquettes thermoformées en PVC transparent et en flacon opaque blanc en HDPE avec fermeture en polypropylène.

Pack tailles:

Blisters: 10, 20, 30, 50, 60, 90 et 100 capsules

Packs HDPE:

100 mg: 60, 100, 250 et 500 capsules

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares Block, Parc d’affaires Odyssey

West End Road

Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0445

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/03/2016

10. Date de révision du texte

18/03/2016