Carboplatin 10 mg / ml perfusion intraveineuse


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1. Nom du médicament

Carboplatin 10 mg / ml perfusion intraveineuse

2. Composition qualitative et quantitative

Carboplatine 10 mg / ml

Pour la liste complète des excipients, voir 6.1

3. Forme pharmaceutique

Solution pour perfusion

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Agent antinéoplasique indiqué dans le traitement de:

• carcinome ovarien d’origine épithéliale

• carcinome pulmonaire à petites cellules.

4.2 Posologie et mode d’administration

Dosage et mode d’administration

L’injection de carboplatin devrait être employée par la voie intraveineuse seulement.

La dose recommandée de carboplatine chez les adultes non traités auparavant et dont la fonction rénale est normale est de 400 mg / m 2 , administrée en perfusion intraveineuse unique de courte durée de 15 à 60 minutes. Alternativement, la formule de Calvert ci-dessous peut être utilisée pour déterminer le dosage:

Dose (mg) = ASC (mg / ml x min) x [GFR ml / min + 25]

Cible AUC

Chimiothérapie planifiée

Statut du traitement du patient

5-7 mg / ml.min

carboplatine mono-agent

précédemment non traité

4-6 mg / ml.min

carboplatine mono-agent

précédemment traité

4-6 mg / ml.min

carboplatine plus cyclophosphamide

précédemment non traité

Note: Avec la formule de Calvert, la dose totale de carboplatine est calculée en mg, et non en mg / m 2 .

Le traitement ne doit pas être répété jusqu’à 4 semaines après l’évolution du carboplatine et / ou jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit d’au moins 2 000 cellules / mm³ et que le nombre de plaquettes soit d’au moins 100 000 cellules / mm³.

La posologie initiale doit être réduite de 20-25% chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’un traitement myélosuppresseur antérieur et / ou un mauvais état de performance (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky en dessous de 80).

La détermination du nadir hématologique par des numérations sanguines hebdomadaires pendant les cycles initiaux est recommandée pour l’ajustement ultérieur de la posologie et l’établissement du calendrier de la carboplatine.

Les aiguilles ou les ensembles intraveineux contenant des parties en aluminium pouvant entrer en contact avec l’injection de carboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l’administration. L’aluminium réagit avec l’injection de carboplatine provoquant la formation de précipités et / ou la perte de puissance.

Les mesures de sécurité pour les substances dangereuses doivent être respectées lors de la préparation et de l’administration. La préparation doit être effectuée par un personnel formé à l’utilisation en toute sécurité avec des gants de protection, un masque facial et des vêtements de protection.

Insuffisance rénale: Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose de carboplatine doit être réduite (voir la formule de Calvert) et les nadir hématologiques et la fonction rénale surveillés.

Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml / min présentent un risque accru de myélosuppression sévère. La fréquence de la leucopénie sévère, de la neutropénie ou de la thrombocytopénie a été maintenue à environ 25% avec les recommandations posologiques suivantes:

Créatine baseline

Dose initiale initiale (Jour 1)

41-59 ml / min

250 mg / m 2 IV

16-40 ml / min

200 mg / m 2 IV

Des données insuffisantes existent sur l’utilisation de l’injection de carboplatine chez les patients avec une clairance de la créatinine de 15 ml / min ou moins pour permettre une recommandation pour le traitement.

Toutes les recommandations posologiques ci-dessus s’appliquent au traitement initial. Les dosages ultérieurs doivent être ajustés en fonction de la tolérance du patient et du niveau acceptable de myélosuppression.

Thérapie combinée

L’utilisation optimale de carboplatine en association avec d’autres agents myélosuppresseurs nécessite des ajustements posologiques en fonction du régime et du calendrier à adopter.

Personnes âgées

Chez les patients de plus de 65 ans, l’ajustement de la dose de carboplatine à l’état général est nécessaire pendant la première et les suites thérapeutiques suivantes.

Patients pédiatriques

Il n’y a pas suffisamment d’information pour appuyer une recommandation posologique dans la population pédiatrique.

4.3 Contre-indications

Carboplatin est contre-indiqué dans:

– patients avec une myélosuppression sévère

– patients présentant une insuffisance rénale sévère préexistante (avec une clairance de la créatinine <30 ml par minute), sauf si, de l’avis du médecin et du patient, les avantages possibles du traitement l’emportent sur les risques

– les patients avec des tumeurs saignantes

– utilisation concomitante avec le vaccin antiamaril (voir rubrique 4.5)

– les patients ayant des antécédents de réaction allergique sévère à la carboplatine ou à d’autres composés contenant du platine.

– hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés au point 6.1

L’ajustement posologique peut permettre une utilisation en présence d’insuffisance rénale légère (voir rubrique 4.2).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements:

Myélosuppression

La myélosuppression résultant du traitement au carboplatine est étroitement liée à la clairance rénale du médicament. Par conséquent, chez les patients ayant une fonction rénale anormale ou recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques, la myélosuppression, en particulier la thrombocytopénie, peut être plus sévère et prolongée.

L’apparition, la sévérité et la prolongation de la toxicité sont susceptibles d’être plus importantes chez les patients qui ont déjà reçu un traitement antirétroviral important pour leur maladie ou avec le cisplatine, qui ont un faible indice de performance et sont avancés depuis des années. Les paramètres de la fonction rénale doivent être évalués avant, pendant et après le traitement par carboplatine. Les doses initiales de carboplatine dans ces groupes de patients doivent être réduites de façon appropriée (voir rubrique 4.2) et les effets doivent être étroitement surveillés. Les effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante.

Les numérations sanguines périphériques (y compris les plaquettes, les globules blancs et l’hémoglobine) doivent être suivies pendant et après le traitement. La thérapie combinée avec d’autres médicaments myélosuppresseurs peut nécessiter une modification de la posologie / du calendrier des calendriers afin de minimiser les effets additifs.

Les cours de carboplatine ne devraient pas, en général, être répétés plus fréquemment que toutes les 4 semaines afin de s’assurer que le taux de numération sanguine a été atteint et que le taux de récupération a été satisfaisant.

Les patients présentant une myélosuppression sévère et persistante présentent un risque élevé de complications infectieuses, y compris des issues fatales (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces événements se produit, le carboplatine doit être interrompu et la modification de la dose ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.

Réactions allergiques

Comme avec d’autres médicaments à base de platine, les réactions allergiques apparaissant le plus souvent lors de l’administration peuvent survenir et nécessiter l’arrêt de la perfusion. Les patients doivent être surveillés attentivement et un traitement symptomatique approprié (y compris des antihistaminiques, de l’adrénaline et / ou des glucocorticoïdes) doit également être instauré dans de tels cas. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les composés du platine (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Le bouchon du flacon contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex), qui peut provoquer des réactions allergiques.

Toxicité rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’effet du carboplatine sur le système hématopoïétique est plus prononcé et dure plus longtemps que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Dans ce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être effectué avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).

Précautions

Carboplatin devrait seulement être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié qui est expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les installations de diagnostic et de traitement devraient être facilement disponibles pour la gestion de la thérapie et les complications possibles.

La numération sanguine périphérique, les tests de la fonction rénale et hépatique doivent être étroitement surveillés. La numération sanguine doit être effectuée avant le début du traitement par carboplatine et à intervalles d’une semaine par la suite. Le médicament devrait être arrêté si la dépression anormale de la moelle osseuse ou la fonction rénale ou hépatique anormale est vue.

Toxicité hématologique

La leucopénie, la neutropénie et la thrombocytopénie sont dose-dépendantes et limitent la dose. Les numérations sanguines périphériques doivent être surveillées pendant le traitement au carboplatine. Cela permettra de surveiller la toxicité et d’aider à déterminer le nadir et la récupération des paramètres hématologiques et de faciliter les ajustements posologiques ultérieurs. Le jour médian de nadir est le jour 21 chez les patients recevant du carboplatine en monothérapie et le jour 15 chez les patients recevant du carboplatine en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. En général, les cycles intermittents uniques de carboplatine ne doivent pas être répétés tant que les leucocytes, les neutrophiles et les numérations plaquettaires ne sont pas revenus à la normale. Les niveaux les plus bas de plaquettes sont généralement observés entre les jours 14 et 21 de la thérapie initiale. Une réduction plus importante est observée chez les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie myélosuppressive étendue. Les niveaux les plus bas de globules blancs se produisent généralement entre les jours 14 et 28 de la thérapie initiale. Si les niveaux de neutrophiles tombent en dessous de 2000 cellules / mm 3 ou si les plaquettes sont inférieures à 100 000 cellules / mm 3, le report du traitement au carboplatine jusqu’à la guérison de la brouette osseuse doit être envisagé. Cette récupération prend habituellement de 5 à 6 semaines. Des transfusions peuvent être nécessaires et des réductions de dose recommandées pour un traitement ultérieur.

L’anémie est fréquente et cumulative, mais nécessite rarement une transfusion.

Syndrome hémolytique et urémique (SHU)

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire potentiellement mortel. Le carboplatine doit être arrêté dès les premiers signes d’anémie hémolytique microangiopathique, tels que chute rapide de l’hémoglobine avec thrombocytopénie concomitante, élévation de la bilirubine sérique, créatinine sérique, azote uréique sanguin ou LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible avec l’arrêt du traitement et une dialyse peut être nécessaire.

Toxicité rénale

L’incidence et la sévérité de la néphrotoxicité peuvent augmenter chez les patients dont la fonction rénale est altérée avant le traitement par carboplatine. Il n’est pas clair si un programme d’hydratation approprié pourrait surmonter un tel effet, mais la réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement est nécessaire en présence d’une altération sévère du test de la fonction rénale. Une altération de la fonction rénale est plus probable chez les patients qui ont déjà présenté une néphrotoxicité à la suite d’un traitement au cisplatine.

Toxicité neurologique

Bien que la toxicité neurologique périphérique soit généralement courante et légère, limitée à la paresthésie et à la diminution des réflexes ostéotendineux, sa fréquence est augmentée chez les patients âgés de plus de 65 ans et / ou chez les patients préalablement traités par le cisplatine. Des contrôles et des examens neurologiques doivent être effectués à intervalles réguliers.

Des troubles visuels, y compris la perte de vision, ont été signalés après l’administration de carboplatine à des doses supérieures à celles recommandées chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La vision semble se rétablir totalement ou dans une mesure significative dans les semaines qui suivent l’arrêt de ces doses élevées.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)

Des cas de syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure (RPLS) ont été rapportés chez des patients recevant du carboplatine en association avec une chimiothérapie. Le RPLS est un état neurologique rare, réversible (après l’arrêt du traitement), évoluant rapidement, pouvant inclure: convulsions, hypertension, céphalées, confusion, cécité et autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de RPLS est basé sur la confirmation par imagerie cérébrale, de préférence IRM (imagerie par résonance magnétique).

Utilisation gériatrique

Dans les études impliquant un traitement combiné avec le carboplatine et le cyclophosphamide, les patients âgés traités au carboplatine étaient plus susceptibles de développer une thrombocytopénie sévère que les patients plus jeunes. Parce que la fonction rénale est souvent diminuée chez les personnes âgées, la fonction rénale doit être considérée lors de la détermination du dosage.

Autre

Des anomalies auditives ont été rapportées pendant le traitement au carboplatine. L’ototoxicité peut être plus prononcée chez les enfants et est plus susceptible d’être observée chez les patients préalablement traités par le cisplatine. Des cas de perte auditive avec un retard ont été rapportés chez des patients pédiatriques. Un suivi audiométrique à long terme dans cette population est recommandé.

L’administration de vaccins vivants ou atténués chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris le carboplatine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant du carboplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

L’équipement contenant de l’aluminium ne doit pas être utilisé pendant la préparation et l’administration de carboplatine (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium pour former un précipité noir. Les aiguilles, les seringues, les cathéters ou les ensembles d’administration intraveineuse qui contiennent des parties en aluminium qui peuvent entrer en contact avec le carboplatine ne devraient pas être utilisés pour la préparation ou l’administration du médicament.

En raison de l’augmentation du risque thrombotique dans les cas de maladies tumorales, l’utilisation d’un traitement anticoagulant est fréquente. La forte variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, et la possibilité d’interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, peuvent nécessiter une augmentation de la fréquence de surveillance de l’INR si un patient est traité par des anticoagulants oraux.

Utilisation concomitante contre-indiquée

Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante non recommandée

– Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune): Risque de maladie systémique, potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé là où il existe (poliomyélite).

– Phénytoïne, fosphénytoïne: Risque d’exacerbation des convulsions (résultant de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le médicament cytotoxique), risque d’augmentation de la toxicité ou perte d’efficacité du médicament cytotoxique (en raison de l’augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne).

Utilisation concomitante à prendre en considération

– Ciclosporine (et par extrapolation tacrolimus et sirolimus): Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

– La thérapie concomitante avec des médicaments néphrotoxiques ou ototoxiques tels que les aminoglycosides, la vancomycine, la capréomycine et les diurétiques peut augmenter ou exacerber la toxicité, en particulier chez les patients insuffisants rénaux, en raison des modifications de la clairance rénale induites par le carboplatine.

– Diurétiques de l’anse: L’utilisation concomitante de carboplatine et d’un diurétique de l’anse doit être envisagée avec prudence en raison de la néphrotoxicité et de l’ototoxicité cumulées.

La thérapie combinée avec d’autres agents myélosuppresseurs peut nécessiter des changements de dose ou un rééchelonnement des doses afin de minimiser les effets additifs myélosuppresseurs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Le carboplatine peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il a été démontré que le carboplatine est embryotoxique et tératogène chez les rats recevant le médicament pendant l’organogenèse. Aucune étude contrôlée chez les femmes enceintes n’a été menée.

L’utilisation sécuritaire du carboplatine pendant la grossesse n’a pas été établie. Les hommes et les femmes recevant du carboplatine doivent être informés du risque potentiel d’effets indésirables sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées du risque potentiel pour le fœtus si elles tombent enceintes pendant un traitement au carboplatine. La carboplatine ne doit pas être utilisée chez les femmes enceintes ou en âge de procréer susceptibles de devenir enceintes à moins que les avantages potentiels pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le carboplatine est excrété dans le lait maternel. Pour éviter d’éventuels effets nocifs chez le nourrisson, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par carboplatine.

La fertilité

Une suppression gonadique entraînant une aménorrhée ou une azospermie peut survenir chez les patients recevant un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent être liés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles. La prédiction du degré de déficience fonctionnelle testiculaire ou ovarienne est compliquée par l’utilisation courante de combinaisons de plusieurs antinéoplasiques, ce qui rend difficile l’évaluation des effets des agents individuels.

Il est conseillé aux hommes d’âge mûr et traités par carboplatine de ne pas avoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après. Les patients masculins doivent demander conseil au sujet de la conservation du sperme avant le début du traitement en raison de la possibilité d’une infertilité irréversible due au traitement par le carboplatine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été effectuée. Cependant, le carboplatine peut causer des nausées, des vomissements, des anomalies de la vision et une ototoxicité. par conséquent, les patients doivent être avertis de l’effet potentiel de ces événements sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables rapportés est basée sur une base de données cumulative de 1 893 patients recevant une injection unique de carboplatine et après commercialisation.

La liste est présentée par classe de système d’organe, terme préféré de MedDRA, et fréquence en utilisant les catégories de fréquence suivantes: très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100, <1/10), peu commun, (≥1 / 1 000 , <1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), et inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

System Organ Class

La fréquence

Terme MedDRA

Néoplasmes bénins et malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Pas connu

Malignité secondaire liée au traitement

Infections et infestations

Commun

Infections *

Pas connu

Pneumonie

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, anémie

Commun

Hémorragie*

Pas connu

Insuffisance de la moelle osseuse, neutropénie fébrile, syndrome hémolytique et urémique

Troubles du système immunitaire

Commun

Hypersensibilité, réaction de type anaphylactoïde

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu

Déshydratation, anorexie, hyponatrémie

Troubles du système nerveux

Commun

Neuropathie périphérique, paresthésie, diminution des réflexes ostéotendineux, troubles sensoriels, dysgueusie

Pas connu

Accident vasculaire cérébral *, encéphalopathie, syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure (RPLS)

Troubles oculaires

Commun

Troubles visuels (y compris de rares cas de perte de vision)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

Ototoxicité

Troubles cardiaques

Commun

Trouble cardiovasculaire *

Pas connu

Insuffisance cardiaque *

Troubles vasculaires

Pas connu

Embolie *, hypertension, hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Trouble respiratoire, maladie pulmonaire interstitielle, bronchospasme

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Vomissements, nausées, douleurs abdominales

Commun

Diarrhée, constipation, trouble des muqueuses

Pas connu

Stomatite, pancréatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Alopécie, trouble de la peau

Pas connu

Urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Trouble musculo-squelettique

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Trouble urogénital

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Asthénie

Pas connu

Nécrose au site d’injection, réaction au site d’injection, extravasation au point d’injection, érythème au site d’injection, malaise

Enquêtes

très commun

La clairance rénale de la créatinine a diminué, l’urée sanguine a augmenté, la phosphatase alcaline sanguine a augmenté, l’aspartate aminotransférase a augmenté, le test de la fonction hépatique a été anormal, le sodium sanguin a diminué, le potassium sanguin a diminué, le calcium a diminué.

Commun

Augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation de l’acide urique sanguin

* Mortel <1%, les événements cardiovasculaires mortels dans <1% comprenaient l’insuffisance cardiaque, l’embolie et l’accident vasculaire cérébral combinés.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression est la toxicité dose-limitante de l’injection de carboplatine. Chez les patients présentant des valeurs initiales normales, une thrombocytopénie avec numération plaquettaire inférieure à 50 000 / mm 3 survient chez 25% des patients, neutropénie avec numération granulocytaire inférieure à 1 000 / mm 3 chez 18% des patients et leucopénie avec numération leucocytaire inférieure à 2 000 / mm 3 chez 14 % de patients. Le nadir survient généralement au jour 21. La myélosuppression peut être aggravée par l’association de l’injection de carboplatine avec d’autres composés myélosuppresseurs ou des formes de traitement.

La myélotoxicité est plus sévère chez les patients déjà traités, en particulier chez les patients précédemment traités par le cisplatine et chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients ayant un mauvais état de performance ont également présenté une leucopénie et une thrombocytopénie accrues. Ces effets, bien que généralement réversibles, ont entraîné des complications infectieuses et hémorragiques chez 4% et 5% des patients ayant reçu une injection de carboplatine, respectivement. Ces complications ont entraîné la mort chez moins de 1% des patients.

Une anémie avec des taux d’hémoglobine inférieurs à 8 g / dL a été observée chez 15% des patients ayant des valeurs initiales normales. L’incidence de l’anémie est augmentée avec l’augmentation de l’exposition à l’injection de carboplatine.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes):

Des malignités aiguës secondaires après des traitements de combinaison cytostatiques contenant du carboplatine ont été rapportées.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Une fibrose pulmonaire a été signalée très rarement, se manifestant par une oppression thoracique et une dyspnée. Cela devrait être pris en compte si un état d’hypersensibilité pulmonaire est exclu (voir Troubles généraux ci-dessous).

Problèmes gastro-intestinaux:

Des vomissements surviennent chez 65% des patients, dont un tiers est sévère. La nausée survient dans 15% supplémentaires. Les patients précédemment traités (en particulier les patients précédemment traités par le cisplatine) semblent plus enclins à vomir. Les nausées et les vomissements sont généralement retardés jusqu’à 6 à 12 heures après l’administration de carboplatine, sont facilement contrôlés ou empêchés avec des antiémétiques et disparaissent dans les 24 heures. Les vomissements sont plus probables lorsque l’injection de carboplatine est administrée en association avec d’autres composés émétogènes.

Les autres troubles gastro-intestinaux correspondaient à des douleurs chez 8% des patients, à la diarrhée et à la constipation chez 6% des patients. Des crampes ont également été rapportées.

Troubles du système nerveux:

Une neuropathie périphérique (principalement des paresthésies et une diminution des réflexes ostéotendineux) est survenue chez 4% des patients sous injection de carboplatine. Les patients âgés de plus de 65 ans et les patients précédemment traités par cisplatine, ainsi que ceux recevant un traitement prolongé par injection de carboplatine, semblent être à risque accru.

Des perturbations sensorielles cliniquement significatives (c.-à-d. Des troubles visuels et des modifications du goût) sont survenues chez 1% des patients.

La fréquence globale des effets secondaires neurologiques semble être augmentée chez les patients recevant une injection de carboplatine en association. Cela peut également être lié à une exposition cumulative plus longue. Les parasthésies présentes avant le traitement, en particulier si elles sont causées par le cisplatine, peuvent persister ou s’aggraver au cours du traitement par carboplatine (voir rubrique 4.4).

Troubles oculaires:

Les troubles visuels, y compris la perte de la vue, sont habituellement associés à une thérapie à forte dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Une diminution subclinique de l’acuité auditive dans la gamme des hautes fréquences (4000-8000 Hz), déterminée par audiogramme, est survenue chez 15% des patients. De très rares cas d’hypoacousie ont été rapportés.

Les acouphènes étaient également fréquemment signalés. La perte d’audition due au cisplatine peut entraîner des symptômes persistants ou aggravés. À des doses plus élevées que celles recommandées, comme c’est le cas avec d’autres agents ototoxiques, une perte auditive cliniquement significative a été rapportée chez des patients pédiatriques lors de l’administration de carboplatine.

Troubles hépatobiliaires:

Une modification de la fonction hépatique a été observée chez des patients présentant des valeurs initiales normales, y compris une élévation de la bilirubine totale dans 5% des cas, une SGOT chez 15% et une phosphatase alcaline chez 24% des patients. Ces modifications étaient généralement légères et réversibles chez environ la moitié des patients.

Dans une série limitée de patients recevant des doses très élevées d’injection de carboplatine et de greffe de moelle osseuse autologue, une élévation sévère des tests de la fonction hépatique a eu lieu.

Des cas de nécrose aiguë, fulminante des cellules hépatiques sont survenus après l’administration de carboplatine à forte dose.

Troubles rénaux et urinaires:

Lorsqu’il est administré à des doses usuelles, le développement d’une fonction rénale anormale a été rare, en dépit du fait que l’injection de carboplatine a été administrée sans hydratation hydrique à volume élevé et / ou diurèse forcée. Une élévation de la créatinine sérique survient chez 6% des patients, une élévation de l’azote uréique du sang chez 14% et de l’acide urique chez 5% des patients. Ceux-ci sont généralement légers et réversibles chez environ la moitié des patients. La clairance de la créatinine s’est avérée être la mesure de la fonction rénale la plus sensible chez les patients recevant l’injection de carboplatine. Vingt-sept pour cent (27%) des patients dont la valeur initiale est de 60 mL / min ou plus éprouvent une diminution de la clairance de la créatinine pendant le traitement par injection de carboplatine. Une altération de la fonction rénale est plus probable chez les patients qui ont déjà présenté une néphrotoxicité à la suite d’un traitement au cisplatine.

Troubles du système immunitaire:

Des réactions de type anaphylactique, parfois fatales, peuvent survenir dans les minutes qui suivent l’injection du produit: œdème facial, dyspnée, tachycardie, hypotension artérielle, urticaire, choc anaphylactique, bronchospasme.

Une fièvre sans cause apparente a également été signalée.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Une éruption érythémateuse, de la fièvre et un prurit ont été observés. Il s’agissait de réactions similaires à celles observées après un traitement au cisplatine, mais dans quelques cas aucune réactivité croisée n’était présente.

Enquêtes

Des diminutions du sodium sérique, du potassium, du calcium et du magnésium se produisent chez 29%, 20%, 22% et 29% des patients, respectivement. En particulier, des cas d’hyponatrémie précoce ont été rapportés. Les pertes d’électrolytes sont mineures et prennent le plus souvent un cours sans symptômes cliniques.

Troubles cardiaques:

Des cas isolés d’incidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie) ainsi que des cas isolés d’accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Des réactions au site d’injection (sensation de brûlure, douleur, rougeur, gonflement, urticaire, nécrose en rapport avec l’extravasation) ont été rapportées.

De la fièvre, des frissons et des mucites ont parfois été observés.

Déclaration des effets indésirables suspectés:

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune. (www.mhra.gov.uk/yellowcard)

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’antidote connu pour le surdosage en carboplatine. Aucun surdosage n’est survenu au cours des essais cliniques. Si nécessaire, cependant, le patient peut avoir besoin d’un traitement symptomatique lié à une insuffisance myélosuppressive, rénale, hépatique et auditive. Les rapports de doses allant jusqu’à 1600 mg / m 2 indiquent que les patients se sentent extrêmement malades avec la diarrhée et le développement de l’alopécie. L’utilisation de doses de carboplatine supérieures à celles recommandées a été associée à une perte de la vision (voir rubrique 4.4).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: Agent antinéoplasique LO1X A02

Le carboplatine, comme le cisplatine, interfère avec l’intrastrand de l’ADN et les liaisons transversales interstrands dans les cellules exposées au médicament. La réactivité de l’ADN a été corrélée avec la cytotoxicité.

Patients pédiatriques:

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une perfusion d’une heure (20-520 mg / m2), les taux plasmatiques de platine total et de platine libre (ultrafiltration) décroissent biphasiquement en suivant la cinétique du premier ordre. Pour le platine libre, la demi-vie de la phase initiale (t alpha) est d’environ 90 minutes et la demi-vie de la phase postérieure (t bêta) est d’environ 6 heures. Tout le platine libre est sous forme de carboplatine dans les 4 premières heures après l’administration.

Le carboplatine est excrété principalement par filtration glomérulaire dans l’urine, avec une récupération de 65% d’une dose dans les 24 heures. La majeure partie du médicament est excrétée dans les 6 premières heures. Environ 32% d’une dose donnée de carboplatine est excrétée sous forme inchangée.

La liaison protéique du carboplatine atteint 85-89% dans les 24 heures suivant l’administration, bien que pendant les 4 premières heures, seulement 29% de la dose soit liée aux protéines. Les patients dont la fonction rénale est médiocre peuvent nécessiter des ajustements posologiques en raison de l’altération de la pharmacocinétique du carboplatine.

La clairance du carboplatine varie de 3 à 4 fois chez les patients pédiatriques. Comme pour les patients adultes, les données de la littérature suggèrent que la fonction rénale peut contribuer à la variation de la clairance du carboplatine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il a été démontré que le carboplatine est embryotoxique et tératogène chez le rat. Il est mutagène in vivo et in vitro et bien que le potentiel carcinogène du carboplatine n’ait pas été étudié, des composés ayant des mécanismes d’action et de mutagénicité similaires ont été rapportés comme étant cancérigènes.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Eau pour injections

6.2 Incompatibilités

L’équipement contenant de l’aluminium ne doit pas être utilisé (voir section 4.5).

6.3 Durée de conservation

Verre transparent et flacons Onco-Tain ® : 2 ans

Onco-Vials ® : 18 mois

Utilisé:

La solution de carboplatine pour perfusion peut être diluée dans du glucose à 5% et administrée par perfusion intraveineuse. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 56 jours jusqu’à des concentrations finales de 0,2 mg / ml et 3,5 mg / ml lorsqu’elles sont conservées à 2-8 ° C dans des poches de perfusion sans PVC (polyoléfine) lorsqu’elles sont protégées de la lumière.

La solution de carboplatine pour perfusion peut également être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9% et administrée par perfusion intraveineuse. La solution pour perfusion est chimiquement stable jusqu’à 24 heures lorsqu’elle est conservée entre 2 et 8 ° C et jusqu’à 8 heures lorsqu’elle est conservée à 22 ° C.

D’un point de vue microbiologique, cependant, le produit devrait être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Verre transparent et flacons Onco-Tain ® ;

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver le récipient dans l’emballage extérieur.

Onco-Vials ® ;

Conserver entre 2 et 8 ° C. Conserver le récipient dans l’emballage extérieur.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La perfusion intraveineuse de carboplatine est fournie en flacons de verre transparent emballés individuellement, en flacons Onco-Tain® et en flacons Onco-Vials®, contenant 5 ml, 15 ml, 45 ml ou 60 ml d’une solution stérile de carboplatine 10 mg par ml. Onco-Vials ® sont enregistrés au Royaume-Uni seulement.

Toutes les présentations énumérées ci-dessus ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent. Si une matière particulière est observée, agiter et réinspecter. Les flacons contenant des particules visibles ne doivent pas être utilisés.

Manipulation:

Carboplatin devrait être préparé pour l’administration seulement par des professionnels qui ont été formés dans l’utilisation sans danger des agents chimiothérapeutiques.

Contamination

En cas de contact du carboplatine avec les yeux ou la peau, laver la zone touchée avec de grandes quantités d’eau ou de solution saline normale. Une crème douce peut être utilisée pour traiter les picotements transitoires de la peau. Des conseils médicaux devraient être recherchés si les yeux sont affectés.

En cas de déversement, deux opérateurs devraient mettre des gants et éponger le matériel déversé avec une éponge conservée à cet effet. En cas de déversement de poudre, couvrir avec un chiffon et humidifier avec de l’eau avant de nettoyer. Rincer la zone deux fois avec de l’eau. Placer toutes les solutions et les éponges dans un sac en plastique, sceller et étiqueter avec les mots «DÉCHETS CYTOTOXIQUES» et incinérer.

Disposition

Les seringues et ONCO-VIALS ® , les contenants, les matériaux absorbants, les solutions et les autres matériaux qui ont été en contact avec le carboplatine doivent être placés dans un sac en plastique épais ou un autre contenant imperméable et incinérés à 1 000 ° C.

Mode d’emploi de l’ONCO-VIAL ®

ONCO-VIALS ® doit être utilisé avec le dispositif d’administration Hospira approprié.

7. Titulaire de l’autorisation

Hospira UK Limitée

Horizon

Honey Lane

Hurley

Virginité

SL6 6RJ, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04515/0050

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20 juillet 2005

10. Date de révision du texte

05/2017

11. Catégorie juridique

POM

Réf: gxCR2_0