Capsules one-alpha


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1. Nom du médicament

One-Alpha 1 microgram capsules molles

One-Alpha 0,25 microgram capsules molles

One-Alpha 0,5 microgram capsules molles

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 1 microgramme d’alfacalcidol

Chaque capsule contient 0,25 microgrammes d’alfacalcidol

Chaque capsule contient 0,5 microgrammes d’alfacalcidol

Excipient à effet connu:

huile de sésame

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsules molles One-Alpha 1 microgrammes: capsules de gélatine molle en forme d’oeuf, brun, contenant 0,1 g de solution huileuse.

Capsules molles One-Alpha 0,25 microgrammes: Capsules de gélatine molle de couleur crème, en forme d’œuf, contenant 0,1 g de solution huileuse.

Capsules molles One-Alpha 0,5 microgrammes: capsules de gélatine molle rougeâtre en forme d’œuf, contenant 0,1 g de solution huileuse.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

One-Alpha est indiqué dans toutes les conditions où il y a une perturbation du métabolisme du calcium due à une altération de l’hydroxylation 1-α, par exemple lorsque la fonction rénale est réduite. Les principales indications sont:

a) Ostéodystrophie rénale

b) Hyperparathyroïdie (avec une maladie osseuse)

c) Hypoparathyroïdie

d) Hypocalcémie néonatale

e) Le rachitisme nutritionnel et malabsorptif et l’ostéomalacie

f) rachitisme pseudodéficitaire (D-dépendant) et ostéomalacie

g) rachitisme hypophosphatémique et vitamine D résistant à l’ostéomalacie

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dose initiale pour toutes les indications:

Adultes et enfants pesant plus de 20 kg:

Personnes âgées

Nouveau-nés et prématurés:

Enfants de moins de 20 kg

1 microgramme / jour

0,5 microgramme / jour

0,05 – 0,1 microgramme / kg / jour

0,05 microgramme / kg / jour

La dose de One-Alpha doit être ajustée par la suite pour éviter l’hypercalcémie selon la réponse biochimique. Les indices de réponse comprennent les taux plasmatiques de calcium (idéalement corrigés pour la liaison aux protéines), la phosphatase alcaline, l’hormone parathyroïdienne, ainsi que les examens radiologiques et histologiques.

Les niveaux plasmatiques devraient initialement être mesurés à des intervalles d’une semaine. La dose quotidienne de One-Alpha peut être augmentée par paliers de 0,25 à 0,5 microgramme. Lorsque la dose est stabilisée, les mesures peuvent être prises toutes les 2 à 4 semaines.

La plupart des patients adultes répondent à des doses comprises entre 1 et 3 microgrammes par jour. Lorsqu’il existe une preuve biochimique ou radiographique de la cicatrisation osseuse (et chez les patients hypoparathyroïdiens lorsque les taux normaux de calcium dans le plasma ont été atteints), la dose diminue généralement. Les doses d’entretien sont généralement comprises entre 0,25 et 1 microgramme par jour. En cas d’hypercalcémie, l’administration de One-Alpha doit être arrêtée jusqu’à ce que le taux de calcium plasmatique revienne à la normale (environ 1 semaine) puis recommence à la moitié de la dose précédente.

a) Maladie osseuse rénale:

Les patients ayant des taux de calcium plasmatique initial relativement élevés peuvent présenter une hyperparathyroïdie autonome, souvent insensible à One-Alpha. D’autres mesures thérapeutiques peuvent être indiquées.

Avant et pendant le traitement par One-Alpha, des agents de liaison au phosphate doivent être envisagés pour prévenir l’hyperphosphatémie. Il est particulièrement important de faire des mesures fréquentes du calcium plasmatique chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, car une hypercalcémie prolongée peut aggraver le déclin de la fonction rénale.

(b) Hyperparathyroïdie:

Chez les patients présentant une hyperparathyroïdie primaire ou tertiaire sur le point de subir une parathyroïdectomie, un traitement pré-opératoire par One-Alpha pendant 2 à 3 semaines atténue la douleur osseuse et la myopathie sans aggraver l’hypercalcémie préopératoire. Afin de diminuer l’hypocalcémie postopératoire, One-Alpha doit être poursuivi jusqu’à ce que les taux plasmatiques de phosphatase alcaline tombent à la normale ou qu’une hypercalcémie survienne.

(c) Hypoparathyroïdie:

Contrairement à la réponse à la vitamine D parente, les taux faibles de calcium plasmatique sont rétablis à la normale relativement rapidement avec One-Alpha. L’hypocalcémie sévère est corrigée plus rapidement avec des doses plus élevées de One-Alpha (par exemple 3-5 microgrammes) avec des suppléments de calcium.

(d) Hypocalcémie néonatale:

Bien que la dose initiale normale de One-Alpha soit de 0,05-0,1 microgramme / kg / jour (suivie d’une titration prudente) dans les cas graves, des doses allant jusqu’à 2 microgrammes / kg / jour peuvent être nécessaires. Alors que les niveaux de calcium sérique ionisé peuvent fournir un guide pour la réponse, la mesure de l’activité de la phosphatase alcaline plasmatique peut être plus utile. Les niveaux de phosphatase alcaline environ 7,5 fois au-dessus de la gamme adulte indiquent une maladie active.

Une dose de 0,1 microgramme / kg / jour de One-Alpha s’est révélée efficace comme prophylaxie contre l’hypocalcémie néonatale précoce chez les prématurés.

e) Rachitisme nutritionnel et malabsorptif et ostéomalacie:

Le rachitisme nutritionnel et l’ostéomalacie peuvent être guéris rapidement avec One-Alpha. L’ostéomalacie malabsorptive (répondant à de fortes doses de vitamine D parentale IM ou IV) répondra à de petites doses de One-Alpha.

f) rachitisme pseudodéficitaire (D-dépendant) et ostéomalacie:

Bien que de fortes doses de vitamine D parente seraient nécessaires, des doses efficaces de One-Alpha sont similaires à celles requises pour guérir le rachitisme nutritionnel en vitamine D et l’ostéomalacie.

g) rachitisme hypophosphatémique résistant à la vitamine D et ostéomalacie:

Ni les grandes doses de vitamine D parentale ni les suppléments de phosphate ne sont entièrement satisfaisants. Le traitement avec One-Alpha à la dose normale soulage rapidement la myopathie lorsqu’elle est présente et augmente la rétention de calcium et de phosphate. Des suppléments de phosphate peuvent également être nécessaires chez certains patients.

Méthode d’administration

Oral.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypercalcémie, calcification métastatique.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pendant le traitement par One-Alpha, les taux de calcium sérique et de phosphate sérique doivent être surveillés régulièrement, en particulier chez les enfants, les patients atteints d’insuffisance rénale et les patients recevant des doses élevées. La PTH, la phosphatase alcaline et les phosphates de calcium doivent être surveillés selon les indications cliniques.

Une hypercalcémie peut apparaître chez les patients traités par One-Alpha. Pour cette raison, les patients doivent être informés des symptômes cliniques liés à l’hypercalcémie. Les signes d’hypercalcémie sont les suivants: douleurs musculaires et osseuses, faiblesse musculaire, confusion, déshydratation, anorexie, fatigue, nausées et vomissements, constipation, polyurie, transpiration, maux de tête, polydipsie, hypertension et somnolence.

L’hypercalcémie peut être rapidement corrigée en arrêtant le traitement jusqu’à ce que les taux de calcium du plasma reviennent à la normale (en environ une semaine). One-Alpha peut alors être redémarré à une dose réduite (la moitié de la dose précédente) avec surveillance du calcium.

Une hypercalcémie prolongée peut aggraver l’artériosclérose, la sclérose des valvules cardiaques ou la néphrolithiase et, par conséquent, l’hypercalcémie prolongée doit être évitée lorsque One-Alpha est utilisé chez ces patients. Une détérioration transitoire ou même durable de la fonction rénale a été observée. One-Alpha doit également être utilisé avec précaution chez les patients présentant une calcification du tissu pulmonaire, car cela peut entraîner une maladie cardiaque.

Chez les patients atteints d’une maladie rénale ou d’une fonction rénale sévèrement réduite, un agent de liaison au phosphate pourrait être utilisé simultanément avec l’alfacalcidol pour prévenir l’augmentation du phosphate sérique et la calcification métastatique potentielle.

One-Alpha doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de maladies granulomateuses telles que la sarcoïdose, où la sensibilité à la vitamine D est augmentée en raison de l’augmentation de l’activité d’hydroxylation.

L’utilisation concomitante de glucosides digitaliques en présence d’une hypercalcémie due à l’administration de vitamine D augmente le risque d’arythmie cardiaque.

Les capsules One-Alpha contiennent de l’huile de sésame comme excipient. L’huile de sésame peut rarement provoquer des réactions allergiques sévères.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Diurétiques thiazidiques et préparations contenant du calcium

L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques ou de préparations contenant du calcium peut augmenter le risque d’hypercalcémie. Les niveaux de calcium doivent être surveillés.

Autres préparations contenant de la vitamine D

L’utilisation simultanée d’autres préparations contenant de la vitamine D peut augmenter le risque d’hypercalcémie. L’utilisation de plusieurs analogues de la vitamine D devrait être évitée.

Anticonvulsivants

Les anticonvulsivants (par exemple les barbituriques, la phénytoïne, la carbamazépine ou la primidone) ont des effets inducteurs enzymatiques qui entraînent une augmentation du métabolisme de l’alfacalcidol. Les patients prenant des anticonvulsivants peuvent nécessiter des doses plus importantes de One-Alpha.

Antiacides contenant du magnésium

L’absorption d’antiacides contenant du magnésium peut être renforcée par One-Alpha, augmentant le risque d’hypermagnésémie.

Préparations contenant de l’aluminium

One-Alpha peut augmenter la concentration sérique d’aluminium. Les patients prenant des préparations contenant de l’aluminium (p. Ex. Hydroxyde d’aluminium, sucralfate) doivent être surveillés afin de déceler tout signe de toxicité liée à l’aluminium.

Séquestrants de l’acide biliaire

L’administration orale concomitante de séquestrants d’acides biliaires tels que la cholestyramine peut nuire à l’absorption intestinale des formulations orales One-Alpha. One-Alpha doit être administré au moins 1 heure avant ou 4 à 6 heures après la prise du séquestrant de l’acide biliaire afin de minimiser le risque potentiel d’interaction.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de l’alfacalcidol chez les femmes enceintes est limitée. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses élevées.

Par conséquent, One-Alpha n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

Bien qu’il n’ait pas été établi, il est probable que des quantités accrues de 1,25-dihydroxyvitamine D seront trouvées dans le lait des mères allaitantes traitées avec One-Alpha. Cela peut influencer le métabolisme du calcium chez le nourrisson.

Par conséquent, les nourrissons nourris au sein de mères qui prennent de l’alfacalcidol doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter une hypercalcémie.

La fertilité

Il n’y a pas d’études cliniques sur l’effet de One-Alpha sur la fertilité. Une étude pré-clinique n’a pas montré d’effet sur la fertilité chez les rats.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Alfacalcidol n’a aucune influence directe ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, le patient doit être informé que des étourdissements peuvent survenir pendant le traitement et en tenir compte lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

L’estimation de la fréquence des effets indésirables est basée sur une analyse groupée des données issues des études cliniques et des déclarations spontanées.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont diverses réactions cutanées telles que le prurit et les éruptions cutanées, l’hypercalcémie, la douleur / l’inconfort gastro-intestinal et l’hyperphosphatémie.

L’insuffisance rénale a été rapportée après la commercialisation.

Les effets indésirables sont listés par classe d’organe système MedDRA (SOC) et les effets indésirables individuels sont listés en commençant par le plus fréquemment rapporté. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre de gravité décroissante.

Très commun ≥1 / 10

Commun ≥1 / 100 à <1/10

Peu fréquent ≥1 / 1,000 à <1/100

Rare ≥ 1/10 000 à <1/1 000

Très rare <1 / 10,000

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

Hypercalcémie

Hyperphosphatémie

Troubles psychiatriques

Pas connu:

État confus

Troubles du système nerveux

Rare:

Mal de tête

Rare:

Vertiges

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Douleur abdominale et inconfort

Rare:

La diarrhée

Vomissement

Constipation

La nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Téméraire*

Prurit

* Différents types d’éruptions cutanées telles que érythémateuse, maculo-papuleuse et pustuleuse ont été rapportés

Pas connu:

Urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Hypercalciurie

Rare:

Néphrolithiase / Néphrocalcinose

Pas connu:

Insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare:

Fatigue / asthénie / malaise

Calcinose

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Un apport excessif de One-Alpha peut entraîner le développement d’une hypercalcémie, cependant, l’effet s’inverse rapidement au moment du sevrage.

Dans les cas graves d’hypercalcémie, des mesures de soutien générales doivent être prises. Garder le patient bien hydraté par perfusion iv de solution saline (diurèse de force), mesurer les électrolytes, les indices de la fonction rénale et du calcium, évaluer les anomalies électrocardiographiques, en particulier chez les patients utilisant la digitale. Plus spécifiquement, un traitement avec des glucocorticostéroïdes, des diurétiques de l’anse, des bisphosphonates, de la calcitonine et éventuellement une hémodialyse à faible teneur en calcium devrait être envisagé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Vitamine D et analogues, code ATC A11CC03.

L’Alfacalcidol se transforme rapidement dans le foie en 1,25-dihydroxyvitamine D. C’est le métabolite de la vitamine D qui agit comme un régulateur du métabolisme du calcium et du phosphate. Comme cette conversion est rapide, les effets cliniques de One-Alpha et de 1,25-dihydroxyvitamine D sont très similaires.

La 1α-hydroxylation altérée par les reins réduit la production endogène de 1,25-dihydroxyvitamine D. Cela contribue aux perturbations du métabolisme minéral observées dans plusieurs troubles, y compris la maladie des os du rein, l’hypoparathyroïdie, l’hypocalcémie néonatale et le rachitisme dépendant de la vitamine D. Ces troubles, qui nécessitent des doses élevées de vitamine D parentale pour leur correction, répondront aux petites doses de One-Alpha.

Le retard dans la réponse et la dose élevée requise dans le traitement de ces troubles avec la vitamine D parente rendent difficile l’ajustement de la posologie. Cela peut entraîner une hypercalcémie imprévisible qui peut prendre des semaines ou des mois à s’inverser. Le principal avantage de One-Alpha est l’apparition plus rapide de la réponse, ce qui permet un dosage plus précis de la dose. Si une hypercalcémie survient par inadvertance, elle peut être inversée dans les jours suivant l’arrêt du traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, 1-5 μg / jour de 1α-hydroxyvitamine D (1α-OHD3) ont augmenté l’absorption intestinale de calcium et de phosphore de manière dose-dépendante. Cet effet a été observé dans les 3 jours après le début du médicament et inversement, il a été inversé dans les 3 jours suivant son arrêt.

Chez les patients présentant une ostéomalacie nutritionnelle, des augmentations de l’absorption du calcium ont été notées dans les 6 heures suivant l’administration de 1 μg de 1α-OHD3 par voie orale et ont généralement atteint leur maximum au bout de 24 heures. 1α-OHD3 a également produit des augmentations du phosphore inorganique plasmatique en raison de l’absorption intestinale accrue et de la réabsorption tubulaire rénale. Ce dernier effet est le résultat de la suppression de PTH par 1α-OHD3. L’effet du médicament sur le calcium était environ le double de son effet sur l’absorption du phosphore.

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont montré une augmentation des taux sériques de calcium dans les 5 jours suivant la prise de 1α-OHD3 à une dose de 0,5 à 1,0 μg / jour. Au fur et à mesure que le calcium sérique augmentait, les taux de PTH et de phosphatase alcaline diminuaient vers la normale.

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité non clinique de l’alfacalcidol est attribuée à l’effet connu de la vitamine D du calcitriol sur l’homéostasie calcique, caractérisée par une hypercalcémie, une hypercalciurie et éventuellement une calcification des tissus mous.

Alfacalcidol n’est pas génotoxique.

Aucun effet spécifique de l’alfacalcidol sur la fertilité ou le comportement de la progéniture n’a été noté chez les rats et les lapins. En termes de développement embryo-fœtal, la toxicité fœtale (perte post-implantation, taille de la portée inférieure et poids du chiot inférieur) a été observée à des doses suffisamment élevées pour provoquer une toxicité chez les mères. De fortes doses de vitamine D sont connues pour être tératogènes chez les animaux de laboratoire.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Gélules molles One-Alpha1 microgrammes: huile de sésame, α-tocophérol all-rac, gélatine, glycérol, sorbate de potassium, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge.

Gélules molles One-Alpha 0,25 microgramme: huile de sésame, α-tocophérol all-rac, gélatine, glycérol, sorbate de potassium, dioxyde de titane.

Capsules molles One-Alpha0,5 microgrammes: huile de sésame, α-tocophérol all-rac, gélatine, glycérol, sorbate de potassium, oxyde de fer rouge, dioxyde de titane.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Capsules molles One-Alpha 1 microgramme: 3 ans

Capsules molles One-Alpha 0,25 microgrammes: 3 ans

Capsules molles One-Alpha 0,5 microgrammes: 3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PVC / AL blister de 30 (OP), avec couvercle en aluminium recouvert de polyamide.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucun.

7. Titulaire de l’autorisation

LEO Laboratories Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Virginité

Berkshire

SL6 6RJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Capsules molles One-Alpha 1 microgramme: PL 00043/0050.

Capsules molles One-Alpha 0,25 microgrammes: PL 00043/0052.

Capsules molles One-Alpha 0,5 microgrammes: PL 00043/0206.

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation:

Capsules molles One-Alpha 1 microgramme: 26 janvier 1978.

Capsules molles One-Alpha 0,25 microgramme: 25 janvier 1978.

Capsules molles One-Alpha 0,5 microgramme: 22 septembre 1999.

Date du dernier renouvellement:

Capsules molles One-Alpha 1 microgramme: 7 février 2004.

Capsules molles One-Alpha 0,25 microgramme: 8 novembre 2006.

Capsules molles One-Alpha 0,5 microgramme: 21 septembre 2004

10. Date de révision du texte

Novembre 2017