Capsules d’adoport 0,75 mg, dur


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1. Nom du médicament

Capsules d’Adoport 0,75 mg, dur

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 0,75 mg de tacrolimus (sous forme de tacrolimus monohydraté).

Excipient à effet connu :

Chaque capsule contient 72,7 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule, dure

Capsule de gélatine dure opaque vert clair, imprimée en noir avec 0,75 mg sur le bouchon, contenant de la poudre blanche à blanc cassé (longueur: 14,5 mm).

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Prophylaxie du rejet de greffe chez les receveurs d’allogreffe de foie, de rein ou de coeur.

Traitement du rejet d’allogreffe résistant au traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs.

4.2 Posologie et mode d’administration

La thérapie au tacrolimus nécessite une surveillance attentive par un personnel adéquatement qualifié et équipé.

Le médicament doit uniquement être prescrit, et les modifications du traitement immunosuppresseur doivent être initiées par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et la prise en charge des patients transplantés.

La commutation involontaire, non intentionnelle ou non supervisée de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus est dangereuse. Cela peut entraîner le rejet du greffon ou une augmentation de l’incidence des effets secondaires, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement pertinentes dans l’exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une formulation unique de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; les modifications de la formulation ou du schéma posologique ne doivent être effectuées que sous la surveillance étroite d’un spécialiste de la transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). Après la conversion à toute formulation de remplacement, une surveillance thérapeutique des médicaments doit être effectuée et des ajustements posologiques doivent être effectués pour s’assurer que l’exposition systémique au tacrolimus est maintenue.

Afin de permettre des ajustements de dose précis, la force additionnelle 2mg d’Adoport est disponible.

Considérations générales

Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont destinées à servir uniquement de lignes directrices. La dose de tacrolimus doit principalement être fondée sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité chez chaque patient, aidées individuellement par la surveillance du niveau sanguin (voir ci-dessous les concentrations cibles minimales recommandées pour le sang total). Si des signes cliniques de rejet sont apparents, une modification du schéma immunosuppresseur doit être envisagée.

Le tacrolimus peut être administré par voie intraveineuse ou orale. En général, le dosage peut commencer par voie orale; si nécessaire, en administrant le contenu de la capsule en suspension dans l’eau, via un tube nasogastrique. Le tacrolimus est habituellement administré conjointement avec d’autres agents immunosuppresseurs au cours de la période postopératoire initiale. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du régime immunosuppresseur choisi.

Méthode d’administration

Il est recommandé d’administrer la dose quotidienne orale en deux doses fractionnées (matin et soir). Les capsules doivent être prises immédiatement après l’enlèvement de la plaquette thermoformée. Les patients doivent être avisés de ne pas avaler le dessicant. Les capsules doivent être avalées avec du liquide (de préférence de l’eau).

Les gélules doivent généralement être administrées à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas, pour une absorption maximale (voir rubrique 5.2).

Durée du dosage

Pour supprimer le rejet du greffon, l’immunosuppression doit être maintenue; par conséquent, aucune limite à la durée de la thérapie orale ne peut être donnée.

Recommandations posologiques – Transplantation hépatique

Prophylaxie du rejet de greffe – adultes

Le traitement par tacrolimus par voie orale doit débuter à raison de 0,10-0,20 mg / kg / jour en deux doses fractionnées (matin et soir). L’administration doit commencer environ 12 heures après la fin de la chirurgie.

Si la dose ne peut pas être administrée par voie orale en raison de l’état clinique du patient, un traitement intraveineux de 0,01-0,05 mg / kg / jour doit être instauré en perfusion continue de 24 heures.

Prophylaxie du rejet de greffe – enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg / kg / jour doit être administrée en deux doses fractionnées (matin et soir). Si l’état clinique du patient prévient l’administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg / kg / jour doit être administrée en perfusion continue de 24 heures.

Ajustement de dose pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

Les doses de tacrolimus sont habituellement réduites après la transplantation. Il est possible dans certains cas de retirer un traitement immunosuppresseur concomitant, conduisant à une monothérapie au tacrolimus. L’amélioration post-transplantation de l’état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et peut nécessiter d’autres ajustements posologiques.

Thérapie de rejet – adultes et enfants

Des doses accrues de tacrolimus, une corticothérapie supplémentaire et l’introduction de cycles courts d’anticorps mono- / polyclonaux ont tous été utilisés pour gérer les épisodes de rejet. Si des signes de toxicité sont observés (par ex. Réactions indésirables prononcées – voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus.

Pour la conversion en tacrolimus, le traitement doit commencer par la dose orale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire.

Pour plus d’informations sur la conversion de ciclosporine en tacrolimus, voir ci-dessous sous “Ajustements de dose dans des populations de patients spécifiques”.

Recommandations posologiques – Transplantation rénale

Prophylaxie du rejet de greffe – adultes

Le traitement par tacrolimus par voie orale doit débuter à 0,20-0,30 mg / kg / jour en deux doses fractionnées (matin et soir). L’administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de la chirurgie.

Si la dose ne peut pas être administrée par voie orale en raison de l’état clinique du patient, un traitement intraveineux de 0,05 à 0,10 mg / kg / jour doit être instauré en perfusion continue de 24 heures.

Prophylaxie du rejet de greffe – enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg / kg / jour doit être administrée en deux doses fractionnées (matin et soir). Si l’état clinique du patient prévient l’administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075-0,100 mg / kg / jour doit être administrée en perfusion continue de 24 heures.

Ajustement de dose pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

Les doses de tacrolimus sont habituellement réduites après la transplantation. Dans certains cas, il est possible de retirer un traitement immunosuppresseur concomitant, conduisant à une bithérapie à base de tacrolimus. L’amélioration post-transplantation de l’état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et peut nécessiter d’autres ajustements posologiques.

Thérapie de rejet – adultes et enfants

Des doses accrues de tacrolimus, une corticothérapie supplémentaire et l’introduction de cycles courts d’anticorps mono- / polyclonaux ont tous été utilisés pour gérer les épisodes de rejet. Si des signes de toxicité sont observés (par ex. Réactions indésirables prononcées – voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus.

Pour la conversion en tacrolimus, le traitement doit commencer par la dose orale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire.

Pour plus d’informations sur la conversion de ciclosporine en tacrolimus, voir ci-dessous sous “Ajustements de dose dans des populations de patients spécifiques”.

Recommandations posologiques – Transplantation cardiaque

Prophylaxie du rejet de greffe – adultes

Le tacrolimus peut être utilisé avec l’induction d’anticorps (permettant un début différé du traitement par le tacrolimus) ou alternativement chez des patients cliniquement stables sans induction d’anticorps.

Après l’induction des anticorps, le traitement par Tacrolimus par voie orale doit débuter à la dose de 0,075 mg / kg / jour administrée en deux prises (matin et soir). L’administration doit commencer dans les 5 jours suivant la fin de la chirurgie, dès que l’état clinique du patient est stabilisé. Si la dose ne peut pas être administrée par voie orale en raison de l’état clinique du patient, un traitement intraveineux de 0,01 à 0,02 mg / kg / jour doit être initié en perfusion continue de 24 heures.

Une stratégie alternative a été publiée où le tacrolimus oral a été administré dans les 12 heures après la transplantation. Cette approche était réservée aux patients sans dysfonctionnement des organes (ex.: Dysfonction rénale). Dans ce cas, une dose initiale de tacrolimus par voie orale de 2 à 4 mg par jour a été utilisée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticostéroïdes ou en association avec le sirolimus et les corticostéroïdes.

Prophylaxie du rejet de greffe – enfants

Le tacrolimus a été utilisé avec ou sans induction d’anticorps dans la transplantation cardiaque pédiatrique.

Chez les patients sans induction d’anticorps, si le traitement par tacrolimus est initié par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures ciblée pour atteindre des concentrations de tacrolimus dans le sang total de 15-25 ng / ml. Les patients devraient être convertis à la thérapie orale dès que possible cliniquement. La première dose de traitement par voie orale doit être de 0,30 mg / kg / jour, de 8 à 12 heures après l’arrêt du traitement par voie intraveineuse.

Suite à l’induction d’anticorps, si le traitement par tacrolimus est initié par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10 à 0,30 mg / kg / jour en deux doses fractionnées (matin et soir).

Ajustement de dose pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

Les doses de tacrolimus sont habituellement réduites après la transplantation. L’amélioration post-transplantation de l’état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et peut nécessiter d’autres ajustements posologiques.

Thérapie de rejet – adultes et enfants

Des doses accrues de tacrolimus, une corticothérapie supplémentaire et l’introduction de cycles courts d’anticorps mono- / polyclonaux ont tous été utilisés pour gérer les épisodes de rejet.

Chez les patients adultes convertis au tacrolimus, une dose orale initiale de 0,15 mg / kg / jour doit être administrée en deux prises (par exemple matin et soir).

Chez les patients pédiatriques convertis en tacrolimus, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg / kg / jour doit être administrée en deux prises (par exemple matin et soir).

Pour plus d’informations sur la conversion de ciclosporine en tacrolimus, voir ci-dessous sous “Ajustements de dose dans des populations de patients spécifiques”.

Recommandations posologiques – Thérapie de rejet, autres allogreffes

Les recommandations de dose pour la transplantation pulmonaire, pancréatique et intestinale sont basées sur des données d’essais cliniques prospectives limitées. Chez les patients transplantés pulmonaires, le tacrolimus a été utilisé à une dose orale initiale de 0,10-0,15 mg / kg / jour, chez les patients transplantés par le pancréas à une dose orale initiale de 0,2 mg / kg / jour et en transplantation intestinale à une dose orale initiale. de 0,3 mg / kg / jour.

Ajustements posologiques dans des populations de patients spécifiques

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles dans la plage cible recommandée.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Étant donné que la fonction rénale ne modifie pas la pharmacocinétique du tacrolimus, aucun ajustement de la dose ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée (y compris les concentrations sériques en série de créatinine, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance de la production d’urine).

Population pédiatrique

En général, les patients pédiatriques ont besoin de doses 1½ – 2 fois plus élevées que les doses adultes pour atteindre des niveaux sanguins similaires.

Les personnes plus âgées

Il n’existe actuellement aucune preuve indiquant que le dosage devrait être ajusté chez les personnes âgées.

Conversion de ciclosporine

Des précautions doivent être prises lors de la conversion des patients d’un traitement à base de ciclosporine en un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le traitement par tacrolimus doit être instauré après avoir pris en compte les concentrations sanguines de ciclosporine et l’état clinique du patient. L’administration doit être retardée en présence de taux sanguins élevés de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit être poursuivie après la conversion, car la clairance de la ciclosporine pourrait être affectée.

Cibler les recommandations de concentration du bac entier dans le sang total

Le dosage doit principalement être basé sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité chez chaque patient.

Afin d’optimiser le dosage, plusieurs dosages immunologiques sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total, y compris un dosage immuno-enzymatique microparticulaire semi-automatique (MEIA). Les comparaisons entre les concentrations de la littérature publiée et les valeurs individuelles en pratique clinique doivent être évaluées avec soin et en connaissant les méthodes de dosage employées. Dans la pratique clinique actuelle, les niveaux de sang total sont surveillés en utilisant des méthodes de dosage immunologique.

Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées pendant la période post-transplantation. Lorsqu’ils sont administrés par voie orale, les concentrations sanguines résiduelles doivent être mesurées environ 12 heures après l’administration, juste avant la dose suivante. La fréquence de la surveillance du niveau sanguin doit être basée sur les besoins cliniques. Étant donné que le tacrolimus est un médicament à faible clairance, les ajustements du schéma posologique peuvent prendre plusieurs jours avant que les changements dans les taux sanguins soient évidents. Les concentrations sanguines minimales doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation, puis périodiquement pendant le traitement d’entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être surveillées après un ajustement de la dose, des modifications du schéma immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’altérer les concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique 4.5).

L’analyse de l’étude clinique suggère que la majorité des patients peuvent être pris en charge avec succès si les taux résiduels de sang de tacrolimus sont maintenus au-dessous de 20 ng / ml. Il est nécessaire de prendre en compte l’état clinique du patient lors de l’interprétation des taux sanguins totaux.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles de sang total se situent généralement entre 5 et 20 ng / ml chez les greffés du foie et entre 10 et 20 ng / ml chez les transplantés rénaux et cardiaques au début de la période post-transplantation. Par la suite, pendant le traitement d’entretien, les concentrations sanguines se situaient généralement entre 5 et 15 ng / ml chez les receveurs de transplantations hépatiques, rénales et cardiaques.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus ou à d’autres macrolides.

Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des erreurs de médication, y compris la substitution accidentelle, non intentionnelle ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées. Cela a conduit à des événements indésirables graves, y compris le rejet de greffe, ou d’autres effets secondaires qui pourraient être une conséquence de la sous- ou surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une formulation unique de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; les modifications de la formulation ou du schéma posologique ne doivent être effectuées que sous la surveillance étroite d’un spécialiste de la transplantation (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Pendant la période initiale post-transplantation, la surveillance des paramètres suivants doit être systématique: tension artérielle, ECG, état neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (potassium en particulier), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques , les valeurs de la coagulation et les déterminations des protéines plasmatiques. Si des modifications cliniquement pertinentes sont observées, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Substances avec un potentiel d’interaction

Lorsque des substances présentant un potentiel d’interaction (voir section 4.5) – inhibiteurs particulièrement puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont En association avec le tacrolimus, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés afin d’ajuster la dose de tacrolimus de manière appropriée afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations à base de plantes doivent être évitées en raison du risque d’interactions entraînant une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et une diminution de l’effet clinique du tacrolimus ou une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus. le tacrolimus et le risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et des précautions doivent être prises lors de l’administration de tacrolimus à des patients ayant précédemment reçu de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Un apport élevé en potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Problèmes gastro-intestinaux

Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Comme la perforation gastro-intestinale est un événement important sur le plan médical pouvant mener à une affection grave ou mettant la vie en danger, des traitements adéquats devraient être envisagés immédiatement après la survenue de symptômes ou de signes suspects.

Étant donné que les taux de tacrolimus dans le sang peuvent changer de façon significative au cours des épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus est recommandée durant les épisodes de diarrhée.

Troubles cardiaques

Une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie du septum, rapportées comme cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions. La plupart des cas ont été réversibles, survenant principalement chez les enfants avec des concentrations résiduelles de sang de tacrolimus beaucoup plus élevées que les niveaux maximums recommandés. D’autres facteurs ont été observés pour augmenter le risque de ces conditions cliniques: maladie cardiaque préexistante, utilisation de corticostéroïdes, hypertension, dysfonctionnement rénal ou hépatique, infections, surcharge liquidienne et œdème. En conséquence, les patients à haut risque, en particulier les jeunes enfants et ceux qui reçoivent une immunosuppression substantielle doivent être surveillés, en utilisant des procédures telles que l’échocardiographie ou l’ECG pré- et post-transplantation (par exemple initialement à trois mois puis à 9-12 mois). Si des anomalies apparaissent, il faut envisager une réduction de la dose de tacrolimus ou un changement de traitement vers un autre agent immunosuppresseur. Le tacrolimus peut prolonger l’intervalle QT et causer des torsades de pointes. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs de risque de prolongation de l’intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d’allongement de l’intervalle QT, d’insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d’anomalies électrolytiques. Des précautions doivent également être prises chez les patients diagnostiqués ou suspects d’un allongement du QT congénital ou d’un allongement de l’intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des médicaments concomitants connus pour allonger l’intervalle QT, induire des anomalies électrolytiques ou augmenter l’exposition au tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Troubles lymphoprolifératifs et tumeurs malignes

Les patients traités par tacrolimus ont développé des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV) (voir rubrique 4.8). Les patients passant au traitement par tacrolimus ne doivent pas recevoir de traitement anti-lymphocytaire concomitant. Les enfants très jeunes (<2 ans), EBV-VCA-négatifs ont été signalés avoir un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs. Par conséquent, dans ce groupe de patients, la sérologie EBV-VCA doit être vérifiée avant de commencer le traitement par tacrolimus. Pendant le traitement, une surveillance attentive par EBV-PCR est recommandée. La PCR EBV positive peut persister pendant des mois et n’est pas en soi indicative d’une maladie lymphoproliférative ou d’un lymphome.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de changements cutanés malins, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Comme avec d’autres composés immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

Les patients traités par tacrolimus ont développé un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes indiquant des symptômes tels que des maux de tête, une altération de l’état mental, des convulsions et des troubles visuels, une procédure radiologique (par exemple IRM) doit être réalisée. Si le diagnostic est posé, un contrôle adéquat de la tension artérielle et l’arrêt immédiat du tacrolimus par voie générale sont recommandés. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées ont été prises.

Infections opportunistes

Les patients traités avec des immunosuppresseurs, y compris le tacrolimus, présentent un risque accru d’infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces affections figurent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent entraîner des états graves ou mortels que les médecins devraient envisager chez les patients présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Aplasie des globules rouges purs

Des cas d’aplasie érythrocytaire pure (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus.

Tous les patients ont rapporté des facteurs de risque d’érythroblastopénie, comme l’infection par le parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des médicaments concomitants associés à l’érythroblastopénie.

Excipients

Ce médicament contenant du lactose, des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions métaboliques

Le tacrolimus disponible dans le sang est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Il y a également des preuves de métabolisme gastro-intestinal par CYP3A4 dans la paroi intestinale. L’utilisation concomitante de médicaments ou de plantes médicinales connus pour inhiber ou induire le CYP3A4 peut affecter le métabolisme du tacrolimus et ainsi augmenter ou diminuer les taux sanguins de tacrolimus. Il est donc fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l’allongement de l’intervalle QT (ECG), la fonction rénale et les autres effets secondaires, lorsque des substances susceptibles d’altérer le métabolisme du CYP3A4 sont utilisées en concomitance et pour interrompre ou ajuster la dose de tacrolimus. le cas échéant afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inhibiteurs du métabolisme

Sur le plan clinique, il a été démontré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:

Des interactions fortes ont été observées avec des agents antifongiques comme le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH, l’érythromycine, le ritonavir, le nelfinavir, le saquinavir ou les inhibiteurs de la protéase du VHC (telprévir, bocéprévir). L’utilisation concomitante de ces substances peut nécessiter une diminution des doses de tacrolimus chez presque tous les patients.

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l’amiodarone, le danazol, l’éthinylestradiol, l’oméprazole et la néfazodone et les plantes médicinales chinoises contenant des extraits de Schisandra sphenanthera.

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In vitro, les substances suivantes se sont révélées être des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.

Il a été signalé que le jus de pamplemousse augmente le taux sanguin de tacrolimus et devrait donc être évité.

Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus médiée par le CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus dans le sang total.

Autres interactions pouvant entraîner une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus

Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Les interactions possibles avec d’autres médicaments connus pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques doivent être prises en compte (par exemple, les AINS, les anticoagulants oraux ou les antidiabétiques oraux).

Parmi les autres interactions potentielles susceptibles d’accroître l’exposition systémique au tacrolimus, citons l’agent prokinétique métoclopramide, la cimétidine et l’hydroxyde de magnésium et d’aluminium.

Inducteurs du métabolisme

Sur le plan clinique, il a été démontré que les substances suivantes réduisent les taux sanguins de tacrolimus:

Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum), qui peuvent nécessiter une augmentation des doses de tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été observées avec le phénobarbital. Des doses d’entretien de corticostéroïdes ont été montrées pour réduire des niveaux de sang de tacrolimus.

Une forte dose de prednisolone ou de méthylprednisolone administrée pour le traitement du rejet aigu peut augmenter ou diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.

La carbamazépine, le métamizole et l’isoniazide ont le potentiel de diminuer les concentrations de tacrolimus.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l’utilisation concomitante du tacrolimus avec des médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut affecter le métabolisme de ces médicaments.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée lorsque le tacrolimus est administré en concomitance. En outre, des effets synergiques / additifs néphrotoxiques peuvent survenir. Pour ces raisons, l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et des précautions doivent être prises lors de l’administration de tacrolimus à des patients ayant précédemment reçu de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il a été démontré que le tacrolimus augmente le taux sanguin de phénytoïne.

Étant donné que le tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs à base de stéroïdes entraînant une augmentation de l’exposition aux hormones, des précautions particulières doivent être prises lors du choix des mesures contraceptives.

Une connaissance limitée des interactions entre le tacrolimus et les statines est disponible. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines est largement inchangée par l’administration concomitante de tacrolimus.

Les données chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et augmenter la demi-vie du pentobarbital et de la phénazone.

Autres interactions ayant entraîné des effets cliniquement préjudiciables

L’administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (p. Ex. Aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, AINS, ganciclovir ou aciclovir).

Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’administration d’amphotéricine B et d’ibuprofène en association avec le tacrolimus.

Comme le traitement par tacrolimus peut être associé à une hyperkaliémie, ou peut augmenter une hyperkaliémie préexistante, un apport élevé en potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données humaines montrent que le tacrolimus est capable de traverser le placenta. Des données limitées sur les receveurs d’une greffe d’organe ne montrent aucun signe d’augmentation du risque d’effets indésirables sur l’évolution et l’issue de la grossesse sous tacrolimus par rapport à d’autres médicaments immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible. En raison du besoin de traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez les femmes enceintes lorsqu’il n’existe pas d’alternative plus sûre et lorsque le bénéfice perçu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero , le suivi du nouveau-né pour les effets indésirables potentiels du tacrolimus est recommandé (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d’accouchement prématuré (<37 semaines) et d’hyperkaliémie chez le nouveau-né, qui se normalise cependant spontanément.

Chez les rats et les lapins, le tacrolimus a provoqué une toxicité embryofoetale à des doses qui ont démontré une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

Les données chez l’homme démontrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Comme les effets néfastes sur le nouveau-né ne peuvent être exclus, les femmes ne devraient pas allaiter pendant qu’elles reçoivent du tacrolimus.

La fertilité

Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine sous la forme d’une réduction du nombre de spermatozoïdes et de la motilité a été observé chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le tacrolimus peut causer des troubles visuels et neurologiques. Cet effet peut être amélioré si le tacrolimus est administré en association avec de l’alcool.

4.8 Effets indésirables

Le profil de réaction indésirable associé aux agents immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la maladie sous-jacente et de l’utilisation simultanée de plusieurs médicaments.

Un grand nombre des réactions indésirables décrites ci-dessous sont réversibles et / ou répondent à la réduction de la dose. L’administration par voie orale semble être associée à une incidence plus faible de réactions indésirables aux médicaments comparativement à l’utilisation intraveineuse.

Liste des événements indésirables

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d’apparition: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Comme il est bien connu pour d’autres agents immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus sont fréquemment exposés à un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires). L’évolution des infections préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées et localisées peuvent survenir.

Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été signalés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, y compris le tacrolimus.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes) Les patients recevant un traitement immunosuppresseur sont exposés à un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des néoplasmes bénins et malins, y compris des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des malignités cutanées, ont été rapportés en association avec le traitement par le tacrolimus.

Troubles du système sanguin et lymphatique:

commun:

anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, analyses des globules rouges anormales

rare:

coagulopathies, analyses de coagulation et de saignement anormales, pancytopénie, neutropénie

rare:

purpura thrombocytopénique thrombotique, hypo-prothrombinémie

pas connu:

aplasie érythrocytaire pure, agranulocytose, anémie hémolytique

Troubles du système immunitaire:

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).

Troubles endocriniens:

rare:

hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

très commun:

conditions hyperglycémiques, diabète sucré, hyperkaliémie

commun:

hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge liquidienne, hyperuricémie, diminution de l’appétit, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques

rare:

déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie

Troubles psychiatriques:

très commun:

insomnie

commun:

symptômes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles de l’humeur et troubles de l’humeur, cauchemar, hallucinations, troubles mentaux

rare:

trouble psychotique

Troubles du système nerveux:

très commun:

tremblement, mal de tête

commun:

convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, troubles de l’écriture, troubles du système nerveux

rare:

coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, anomalies de la parole et du langage, amnésie

rare:

l’hypertonie

très rare:

myasthénie

Troubles oculaires:

commun:

vision trouble, photophobie, troubles oculaires

rare:

cataracte

rare:

cécité

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

commun:

acouphène

rare:

hypoacousie

rare:

surdité neurosensorielle

très rare:

malentendant

Troubles cardiaques:

commun:

troubles coronariens ischémiques, tachycardie

rare:

arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, défaillances cardiaques, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations

rare:

épanchement péricardique

très rare:

Torsades de Pointes

Troubles vasculaires

très commun:

hypertension

commun:

hémorragie, événements thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires périphériques, troubles hypotensifs vasculaires

rare:

infarctus, thrombose veineuse membre profond, choc

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

commun:

dyspnée, troubles pulmonaires parenchymateuses, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale et inflammations

rare:

défaillances respiratoires, troubles des voies respiratoires, asthme

rare:

le syndrome de détresse respiratoire aiguë

Problèmes gastro-intestinaux:

très commun:

diarrhée, nausée

commun:

états inflammatoires gastro-intestinaux, ulcération et perforation gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, ballonnements et distension, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux

rare:

iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-œsophagien, vidange gastrique avec facultés affaiblies

rare:

subileus, pseudokyste pancréatique

Troubles hépatobiliaires:

commun:

cholestase et ictère, atteinte hépatocellulaire et hépatite, cholangite

rare:

thrombose de l’artère hépatite, maladie du foie venoocclusive

très rare:

insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

commun:

prurit, éruption cutanée, alopécies, acné, transpiration accrue

rare:

dermatite, photosensibilité

rare:

nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)

très rare:

Syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

commun:

arthralgie, spasmes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dans le dos

rare:

troubles articulaires

rare:

la mobilité a diminué

Troubles rénaux et urinaires:

très commun:

insuffisance rénale

commun:

insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, anomalies urinaires, vessie et symptômes urétraux

rare:

anurie, syndrome hémolytique et urémique

très rare:

néphropathie, cystite hémorragique

Système reproducteur et troubles mammaires:

rare:

dysménorrhée et saignements utérins

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

commun:

états asthéniques, troubles fébriles, œdème, douleur et inconfort, perception de la température corporelle perturbée

rare:

défaillance multiviscérale, syndrome grippal, intolérance à la température, sensation de pression thoracique, sensation de nervosité, sensation anormale

rare:

soif, chute, oppression thoracique, ulcère

très rare:

tissu adipeux augmenté

Enquêtes

commun:

enzymes hépatiques et anomalies fonctionnelles, augmentation de la phosphatase alcaline du sang, augmentation du poids

rare:

augmentation de l’amylase, anomalies des examens ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls, diminution du poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

très rare:

échocardiogramme anormal, électrocardiogramme QT prolongé

Blessures, empoisonnements et complications procédurales:

commun:

dysfonctionnement primaire de la greffe

Des erreurs de médication, y compris la substitution accidentelle, non intentionnelle ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées. Un certain nombre de cas associés de rejet de greffe ont été rapportés (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

L’expérience du surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été signalés; les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées et des vomissements, des infections, de l’urticaire, une léthargie, une augmentation de l’azote uréique sanguin et des concentrations sériques élevées de créatinine, ainsi qu’une augmentation des taux d’alanine aminotransférase.

Aucun antidote spécifique au traitement par tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être mis en place.

En raison de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité dans l’eau et de sa liaison importante aux protéines érythrocytaires et plasmatiques, le tacrolimus ne devrait pas être dialysable. Chez les patients isolés ayant des taux plasmatiques très élevés, l’hémofiltration ou la diafiltration ont permis de réduire les concentrations toxiques. En cas d’intoxication orale, un lavage gastrique et / ou l’utilisation d’adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être utiles, s’ils sont utilisés peu de temps après l’ingestion.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs de la calcineurine, code ATC: L04AD02

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être médiés par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) qui est responsable de l’accumulation intracellulaire du composé. Le complexe FKBP12-tacrolimus se lie spécifiquement et de manière compétitive à la calcineurine et l’inhibe, ce qui entraîne une inhibition dépendant du calcium des voies de transduction du signal des lymphocytes T, empêchant ainsi la transcription d’un ensemble discret de gènes de lymphokines.

Le tacrolimus est un agent immunosuppresseur très puissant et a une activité prouvée dans des expériences in vitro et in vivo .

En particulier, le tacrolimus inhibe la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération des cellules B dépendantes des cellules T auxiliaires, ainsi que la formation de lymphokines (telles que les interleukines-2, -3 et l’interféron y) et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.

Résultats provenant de données publiées dans d’autres transplantations d’organes primaires

Le tacrolimus est devenu un traitement reconnu comme médicament immunosuppresseur primaire après une greffe du pancréas, du poumon et de l’intestin. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié comme immunosuppresseur primaire chez environ 175 patients après un cancer du poumon, 475 patients après un pancréas et 630 patients après une transplantation intestinale. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité du tacrolimus dans ces études publiées semble être similaire à ce qui a été rapporté dans les grandes études, où le tacrolimus a été utilisé comme traitement principal dans la transplantation du foie, des reins et du cœur. Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont résumés ci-dessous.

Transplantation pulmonaire

L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients qui ont subi une randomisation de 1: 1 avec le tacrolimus ou la ciclosporine. Le tacrolimus a été instauré en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg / kg / jour et le tacrolimus oral à une dose de 0,05 à 0,3 mg / kg / jour. Une incidence plus faible d’épisodes de rejet aigu chez les patients traités par tacrolimus versus ciclosporine (11,5% versus 22,6%) et une incidence plus faible de rejet chronique, le syndrome de bronchiolite oblitérante (2,86% contre 8,57%) ont été rapportées dans la première année. Le taux de survie à 1 an des patients était de 80,8% dans le tacrolimus et de 83% dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3ème ICI San Diego, US, 2004, Abstract 22).

Une autre étude randomisée a inclus 66 patients sous tacrolimus versus 67 patients sous ciclosporine. Le tacrolimus a été instauré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,025 mg / kg / jour et le tacrolimus oral a été administré à la dose de 0,15 mg / kg / jour avec des ajustements de dose subséquents aux concentrations minimales cibles de 10 à 20 ng / ml. La survie du patient à 1 an était de 83% dans le tacrolimus et de 71% dans le groupe ciclosporine, les taux de survie à 2 ans étaient de 76% et 66%, respectivement. Les épisodes de rejet aigu pour 100 jours-patients étaient numériquement moins nombreux dans le tacrolimus (0,85 épisode) que dans le groupe ciclosporine (1,09 épisode). Une bronchiolite oblitérante s’est développée chez 21,7% des patients du groupe tacrolimus contre 38,0% des patients du groupe ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients traités par la ciclosporine (n = 13) ont dû passer au tacrolimus que les patients traités par le tacrolimus à la ciclosporine (n = 2) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60: 580).

Dans une autre étude sur deux centres, 26 patients ont été randomisés pour le tacrolimus contre 24 patients pour le groupe ciclosporine. Le tacrolimus a été instauré en perfusion intraveineuse continue à raison de 0,05 mg / kg / jour et le tacrolimus oral à une dose de 0,1 à 0,3 mg / kg / jour, avec des ajustements de dose subséquents à des concentrations minimales cibles de 12 à 15 ng / ml. Les taux de survie à un an étaient de 73,1% dans le tacrolimus contre 79,2% dans le groupe ciclosporine. L’absence de rejet aigu était plus élevée dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7% versus 45,8%) et à 1 an après la transplantation pulmonaire (50% contre 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20: 511) .

Les trois études ont démontré des taux de survie similaires. Les incidences de rejet aigu étaient numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans les trois études et l’une des études a rapporté une incidence significativement plus faible du syndrome de bronchiolite oblitérante avec le tacrolimus.

Transplantation pancréatique

Une étude multicentrique a inclus 205 patients subissant une transplantation pancréatique-rénale simultanée qui ont été randomisés au tacrolimus (n = 103) ou à la ciclosporine (n = 102). La dose orale initiale par protocole de tacrolimus était de 0,2 mg / kg / jour avec des ajustements de dose subséquents aux concentrations minimales cibles de 8 à 15 ng / ml au jour 5 et de 5 à 10 ng / mL après le 6ème mois. significativement supérieur avec le tacrolimus: 91,3% contre 74,5% avec la ciclosporine (p <0,0005), alors que la survie du greffon rénal était similaire dans les deux groupes. Au total, 34 patients ont échangé leur traitement contre la ciclosporine contre le tacrolimus, tandis que seulement 6 patients sous tacrolimus ont eu besoin d’un traitement alternatif (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77: 1221).

Transplantation intestinale

L’expérience clinique publiée d’un centre unique sur l’utilisation du tacrolimus pour le traitement primaire après transplantation intestinale a montré que le taux de survie actuarielle de 155 patients (65 intestins, 75 hépatiques et intestinaux et 25 multi-viscéraux) recevant 75% de tacrolimus et de prednisone à 1 an, 54% à 5 ans et 42% à 10 ans. Dans les premières années, la dose orale initiale de tacrolimus était de 0,3 mg / kg / jour. Les résultats se sont continuellement améliorés avec l’augmentation de l’expérience sur 11 ans.

Diverses innovations, telles que les techniques de détection précoce des infections à Epstein-Barr (EBV) et CMV, l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation de l’antagoniste de l’interleukine-2 daclizumab, des doses initiales de tacrolimus inférieures avec des cibles cibles de 10 à 15 ng / ml, et plus récemment l’irradiation allogreffe ont été considérés comme ayant contribué à l’amélioration des résultats dans cette indication au fil du temps (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234: 404).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez l’homme, le tacrolimus peut être absorbé dans tout le tractus gastro-intestinal. Après administration orale de tacrolimus, les concentrations maximales (C max ) de tacrolimus dans le sang sont atteintes en environ 1 à 3 heures. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé en continu pendant une période prolongée, ce qui donne un profil d’absorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tarolimus est de l’ordre de 20 à 25%.

Après administration orale (0,30 mg / kg / jour) à des patients transplantés du foie, des concentrations de tacrolimus à l’état d’équilibre ont été atteintes en 3 jours chez la majorité des patients.

Chez les sujets en bonne santé, il a été démontré que Tacrolimus 0,5 mg, Tacrolimus 1 mg et Tacrolimus 5 mg Capsules, durs, sont bioéquivalents lorsqu’ils sont administrés en dose équivalente.

Le taux et l’étendue de l’absorption du tacrolimus sont les plus élevés à jeun. La présence de nourriture diminue à la fois le taux et l’ampleur de l’absorption du tacrolimus, l’effet étant le plus prononcé après un repas riche en graisses. L’effet d’un repas riche en glucides est moins prononcé.

Chez les transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale du tacrolimus était réduite lorsqu’il était administré après un repas à teneur modérée en matières grasses (34% des calories). Des diminutions de l’ASC (27%) et de la C max (50%) et une augmentation de t max (173%) dans le sang total étaient évidentes.

Dans une étude sur des patients transplantés rénaux stables auxquels on avait administré du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental standard, l’effet sur la biodisponibilité orale était moins prononcé. Des diminutions de l’ASC (2 à 12%) et de la C max (15 à 38%) et une augmentation de t max (38 à 80%) du sang total étaient évidentes.

Le flux biliaire n’influence pas l’absorption du tacrolimus.

Il existe une forte corrélation entre l’ASC et les concentrations minimales de sang total à l’état d’équilibre. La surveillance des concentrations minimales dans le sang total fournit donc une bonne estimation de l’exposition systémique.

Distribution et élimination

Chez l’homme, la disposition du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite comme biphasique.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, ce qui donne un rapport de distribution approximatif de 20: 1 des concentrations de sang total / plasma. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8%) aux protéines plasmatiques, principalement à la sérumalbumine et à la glycoprotéine α-1-acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution à l’état d’équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d’environ 1300 l (sujets sains). Les données correspondantes basées sur le sang total étaient en moyenne de 47,6 l.

Le tacrolimus est une substance à faible dégagement. Chez les sujets en bonne santé, la clairance corporelle totale moyenne (TBC) estimée à partir des concentrations de sang total était de 2,25 l / h. Chez les adultes transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques, des valeurs respectives de 4,1 l / h, 6,7 l / h et 3,9 l / h ont été observées. Les receveurs d’une transplantation hépatique pédiatrique ont un TBC environ le double de celui des transplantés hépatiques adultes. Des facteurs tels que de faibles niveaux d’hématocrite et de protéines, qui entraînent une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, ou un métabolisme accru induit par les corticostéroïdes sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après la transplantation.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d’environ 43 heures. Chez les transplantés hépatiques adultes et pédiatriques, il était en moyenne de 11,7 heures et de 12,4 heures, comparativement à 15,6 heures chez les adultes transplantés rénaux. Des taux de clairance plus élevés contribuent à la demi-vie plus courte observée chez les receveurs de greffe.

Métabolisme et biotransformation

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus est également considérablement métabolisé dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites sont identifiés. Un seul d’entre eux a montré in vitro avoir une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites n’ont qu’une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation générale, un seul des métabolites inactifs est présent à de faibles concentrations. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’activité pharmacologique du tacrolimus.

Excrétion

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14 C, la plus grande partie de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été éliminée dans l’urine. Moins de 1% du tacrolimus inchangé a été détecté dans l’urine et les fèces, ce qui indique que le tacrolimus est presque entièrement métabolisé avant l’élimination: la bile étant la principale voie d’élimination.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les reins et le pancréas ont été les principaux organes affectés dans les études de toxicité réalisées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et les yeux. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez les lapins après l’administration intraveineuse de tacrolimus.

Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse en perfusion rapide / injection en bolus à une dose de 0,1 à 1,0 mg / kg, l’allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Les concentrations sanguines maximales atteintes avec ces doses étaient supérieures à 150 ng / mL, ce qui est plus de 6 fois plus élevé que les concentrations maximales moyennes observées avec le tacrolimus en transplantation clinique.

Une toxicité embryofoetale a été observée chez les rats et les lapins et s’est limitée aux doses qui ont causé une toxicité importante chez les animaux de la mère. Chez les rats, la fonction reproductrice de la femelle, y compris la naissance, a été altérée à des doses toxiques et la progéniture a présenté une réduction du poids à la naissance, de la viabilité et de la croissance.

Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine sous la forme d’une réduction du nombre de spermatozoïdes et de la motilité a été observé chez les rats.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Hypromellose (E464)

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium (E572)

Gélule de gélatine dure:

Gélatine

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer jaune (E 172)

FD & C Blue 1 (E133)

Shellac (E904)

Propylène glycol (E1520)

Hydroxyde de potassium (E525)

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC. Les tubes, seringues et autres équipements utilisés pour préparer ou administrer une suspension de capsules Tacrolimus ne doivent pas contenir de PVC.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après l’ouverture du sac: 12 mois. Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PVC / PE / PVdC / Aluminium ampoules avec dessicant dans un sac en aluminium.

Paquets de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Ltd

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR.

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/1383

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

07/07/2014

10. Date de révision du texte

27/03/2017