Capecitabine actavis 500mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Capecitabine Actavis 500mg Comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.

Excipient à effet notoire: 41 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés de couleur rose, en forme de capsule, biconvexes (environ 17,1 mm x 8,1 mm), gravés «500» d’un côté et unis de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La capécitabine est indiquée pour le traitement de:

– pour le traitement adjuvant des patients après une chirurgie de stade III (syndrome de Dukes au stade C) (voir rubrique 5.1).

– cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).

– traitement de première intention du cancer de l’estomac avancé en association avec un schéma platinombasculaire (voir rubrique 5.1).

– en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique. Le traitement antérieur aurait dû inclure une anthracycline.

– en monothérapie pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec de la prise de taxanes et d’une chimiothérapie contenant de l’anthracycline ou pour lesquels un autre traitement par anthracycline n’est pas indiqué.

4.2 Posologie et mode d’administration

La capécitabine ne doit être prescrite que par un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation des médicaments antinéoplasiques. Une surveillance attentive pendant le premier cycle de traitement est recommandée pour tous les patients. Le traitement doit être interrompu si une maladie évolutive ou une toxicité intolérable est observée. Des calculs standard et à dose réduite en fonction de la surface corporelle pour les doses initiales de Capecitabine de 1250 mg / m 2 et 1000 mg / m 2 sont fournis dans les tableaux 1 et 2, respectivement.

Posologie

Posologie recommandée (voir section 5.1):

Monothérapie

Colon, cancer colorectal et du sein

Administrée en monothérapie, la dose initiale recommandée de Capécitabine dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, dans le traitement du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg / m 2 administrés deux fois par jour (matin et soir). dose quotidienne totale en mg / m 2 ) pendant 14 jours, suivie d’une période de repos de 7 jours. Un traitement adjuvant chez les patients atteints d’un cancer du côlon de stade III est recommandé pour un total de 6 mois.

Thérapie de combinaison

Colon, cancer colorectal et gastrique

En association, la dose initiale recommandée de Capécitabine doit être réduite à 800 – 1000 mg / m 2 lorsqu’elle est administrée deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période de repos de 7 jours ou à 625 mg / m 2 deux fois par jour en cas d’administration continue ( voir la section 5.1). En cas d’association avec l’irinotécan, la dose initiale recommandée est de 800 mg / m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’un repos de 7 jours associé à 200 mg / m² d’irinotécan au jour 1. L’inclusion du bevacizumab dans effet sur la dose initiale de Capecitabine. La prémédication pour maintenir une hydratation et un anti-vomissement adéquats selon le résumé du cisplatine des caractéristiques du produit doit être commencée avant l’administration de cisplatine chez les patients recevant l’association Capécitabine plus cisplatine. Une prémédication avec des antiémétiques selon le résumé d’oxaliplatine des caractéristiques du produit est recommandée pour les patients recevant l’association Capécitabine plus oxaliplatine. Un traitement adjuvant chez les patients atteints d’un cancer du côlon de stade III est recommandé pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de Capecitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de 1250 mg / m 2 deux fois par jour pendant 14 jours suivis d’une période de repos de 7 jours, associée au docétaxel à 75 mg / m 2. perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines. La prémédication avec un corticostéroïde oral tel que le dexaméthasone selon le résumé de docetaxel des caractéristiques de produit devrait être commencée avant l’administration de docetaxel pour les patients recevant l’association de Capecitabine plus docetaxel.

Calcul de la dose de capécitabine

Tableau 1 Calculs standard et à dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de Capecitabine de 1250 mg / m 2

Niveau de dose 1250 mg / m 2 (deux fois par jour)

Dose complète

1250 mg / m 2

Nombre de comprimés de 150 mg et / ou de comprimés de 500 mg par administration (chaque administration doit être administrée matin et soir)

Dose réduite (75%)

950 mg / m 2

Dose réduite (50%)

625 mg / m 2

Surface corporelle (m 2 )

Dose par administration

(mg)

150 mg

500 mg

Dose par administration

(mg)

Dose par administration

(mg)

≤1.26

1500

3

1150

800

1,27 – 1,38

1650

1

3

1300

800

1,39 – 1,52

1800

2

3

1450

950

1,53 – 1,66

2000

4

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1

4

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

2

4

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

5

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

1

5

2000

1300

≥2.19

2800

2

5

2150

1450

Tableau 2 Calculs standard et à dose réduite en fonction de la surface corporelle pour une dose initiale de Capecitabine de 1000 mg / m 2

Niveau de dose 1000 mg / m 2 (deux fois par jour)

Dose complète

1000 mg / m 2

Nombre de comprimés de 150 mg et / ou de comprimés de 500 mg par administration (chaque administration doit être administrée matin et soir)

Dose réduite (75%)

750 mg / m 2

Dose réduite (50%)

500 mg / m 2

Surface corporelle (m 2 )

Dose par administration

(mg)

150 mg

500 mg

Dose par administration

(mg)

Dose par administration

(mg)

≤1.26

1150

1

2

800

600

1,27 – 1,38

1300

2

2

1000

600

1,39 – 1,52

1450

3

2

1100

750

1,53 – 1,66

1600

4

2

1200

800

1,67 – 1,78

1750

5

2

1300

800

1,79 – 1,92

1800

2

3

1400

900

1,93 – 2,06

2000

4

1500

1000

2,07 – 2,18

2150

1

4

1600

1050

≥2.19

2300

2

4

1750

1100

Ajustements de la posologie pendant le traitement:

Général

La toxicité due à l’administration de Capecitabine peut être prise en charge par un traitement symptomatique et / ou une modification de la dose (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois que la dose a été réduite, elle ne devrait pas être augmentée plus tard. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme peu susceptibles de devenir graves ou menaçant le pronostic vital, par exemple alopécie, altération du goût, altérations des ongles, le traitement peut être poursuivi à la même dose sans réduction ni interruption. Les patients prenant Capecitabine doivent être informés de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas de toxicité modérée ou sévère. Les doses de Capecitabine omises pour la toxicité ne sont pas remplacées. Voici les modifications de dose recommandées pour la toxicité:

Tableau 3 Programme de réduction de la dose de capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

Grades de toxicité *

Changements de dose dans un cycle de traitement

Ajustement de dose pour le prochain cycle / dose

(% de la dose initiale)

Grade 1

Maintenir le niveau de dose

Maintenir le niveau de dose

Grade 2

-1ème apparition

Interruption jusqu’à la résolution au grade 0-1

100%

-2ème apparition

75%

-3ème apparition

50%

-4ème apparition

Cesser le traitement en permanence

N’est pas applicable

3e année

-1ème apparition

Interruption jusqu’à la résolution au grade 0-1

75%

-2ème apparition

50%

-3ème apparition

Cesser le traitement en permanence

N’est pas applicable

4e année

-1ème apparition

Cesser définitivement

ou

Si le médecin estime qu’il est dans l’intérêt du patient de poursuivre, interrompez jusqu’à ce qu’il soit résolu au grade 0-1

50%

-2ème apparition

Cesser définitivement

N’est pas applicable

* Selon les Critères de toxicité courants (version 1) du Groupe d’essais cliniques du Canada (NCIC CTG) ou les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du Programme d’évaluation du traitement du cancer du National Cancer Institute des États-Unis, version 4.0. Pour le syndrome main-pied et l’hyperbilirubinémie, voir rubrique 4.4.

Hématologie: Les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1,5 x 10 9 / L et / ou dont le nombre de thrombocytes est <100 x 10 9 / L ne doivent pas être traités par Capecitabine. Si des évaluations de laboratoire non programmées au cours d’un cycle de traitement montrent que le nombre de neutrophiles chute en dessous de 1,0 x 10 9 / L ou que le nombre de plaquettes chute en dessous de 75 x 10 9 / L, le traitement par Capecitabine doit être interrompu.

Modifications posologiques de toxicité lorsque Capecitabine est utilisé en cycle hebdomadaire de 3 en association avec d’autres médicaments:

Les modifications de dose pour la toxicité lorsque Capecitabine est utilisé en cycle de 3 semaines en association avec d’autres médicaments doivent être effectuées conformément au tableau 3 ci-dessus pour Capecitabine et selon le résumé approprié des caractéristiques du produit pour le ou les autres médicaments .

Au début d’un cycle de traitement, si un délai de traitement est indiqué pour Capecitabine ou pour le ou les autres médicaments , l’administration de tout le traitement doit être différée jusqu’à ce que les conditions requises pour le redémarrage de tous les médicaments soient remplies.

Au cours d’un cycle de traitement pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme n’étant pas liées à Capecitabine, Capecitabine doit être poursuivi et la posologie de l’autre médicament doit être ajustée conformément aux Informations posologiques appropriées.

Si le ou les autres médicaments doivent être définitivement arrêtés, le traitement par Capecitabine peut être repris lorsque les conditions requises pour le redémarrage de Capecitabine sont remplies.

Ce conseil est applicable à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications posologiques de la toxicité lorsque Capecitabine est utilisé en association avec d’autres médicaments:

Les modifications de dose pour la toxicité lorsque Capecitabine est utilisé en continu en association avec d’autres médicaments doivent être effectuées conformément au Tableau 3 ci-dessus pour Capecitabine et selon le résumé approprié des caractéristiques du produit pour le ou les autres médicaments .

Ajustements de la posologie pour les populations spéciales:

Insuffisance hépatique

Des données insuffisantes sur l’innocuité et l’efficacité sont disponibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique pour fournir une recommandation d’ajustement posologique. Aucune information n’est disponible sur l’insuffisance hépatique due à une cirrhose ou à une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min [Cockcroft et Gault] au départ). L’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min au départ) est augmentée par rapport à l’ensemble de la population. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au départ, une réduction de la dose à 75% pour une dose initiale de 1250 mg / m 2 est recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au départ, aucune réduction de dose n’est nécessaire pour une dose initiale de 1000 mg / m 2 . Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml / min au départ), aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé. Une surveillance attentive et une interruption rapide du traitement sont recommandées si le patient développe un événement indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et un ajustement posologique ultérieur comme indiqué dans le Tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml / min, Capecitabine doit être arrêté. Ces recommandations d’ajustement de dose pour l’affaiblissement rénal s’appliquent à la fois à la monothérapie et à l’utilisation de combinaison (voir également la section «Personnes âgées» ci-dessous).

Personnes âgées

Pendant la monothérapie par Capecitabine, aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire. Cependant, les effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 étaient plus fréquents chez les patients de 60 ans et plus que chez les patients plus jeunes.

Lorsque Capecitabine a été utilisé en association avec d’autres médicaments, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté plus de réactions indésirables de grade 3 et 4, y compris celles entraînant l’arrêt du traitement, par rapport aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est conseillée.

En association avec le docétaxel : une incidence accrue d’effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 et d’effets indésirables graves liés au traitement a été observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients de 60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de Capecitabine à 75% (950 mg / m 2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n’est observée chez les patients de plus de 60 ans traités avec une dose initiale réduite de Capécitabine en association avec le docétaxel, la dose de Capecitabine peut être prudemment augmentée à 1250 mg / m 2 deux fois par jour.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications côlon, colorectal, gastrique et du sein.

Méthode d’administration

Les comprimés de capécitabine doivent être avalés avec de l’eau dans les 30 minutes qui suivent un repas.

4.3 Contre-indications

• antécédents de réactions graves et inattendues à la fluoropyrimidine,

• antécédents de réactions graves et inattendues à la fluoropyrimidine,

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracil,

• Chez les patients présentant une absence complète d’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),

• Pendant la grossesse et l’allaitement,

• Chez les patients présentant une leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie sévère,

• Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave,

• Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min),

• Traitement par la sorivudine ou ses analogues apparentés chimiquement, tels que la brivudine (voir rubrique 4.5),

• S’il existe des contre-indications à l’un des médicaments du schéma de combinaison, ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toxicité limitant la dose

Les toxicités limitant la dose comprennent la diarrhée, les douleurs abdominales, la nausée, la stomatite et le syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l’arrêt définitif du traitement, bien que les doses puissent devoir être différées ou réduites.

La diarrhée

Les patients souffrant de diarrhée sévère doivent être surveillés attentivement et recevoir un liquide et un électrolyte en cas de déshydratation. Des traitements antidiarrhéiques standards (par exemple le lopéramide) peuvent être utilisés. La diarrhée de grade 2 selon la CTC NCIC est définie comme une augmentation de 4 à 6 selles par jour ou des selles nocturnes, une diarrhée de grade 3 avec une augmentation de 7 à 9 selles par jour ou une incontinence et une malabsorption. La diarrhée de grade 4 est une augmentation de 10 selles / jour ou une diarrhée très sanglante ou le besoin d’un soutien parentéral. La réduction de la dose doit être appliquée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation

La déshydratation doit être évitée ou corrigée dès le début. Les patients souffrant d’anorexie, d’asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée peuvent rapidement se déshydrater. . La déshydratation peut provoquer une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale pré-existante ou lorsque la capécitabine est administrée en concomitance avec des médicaments néphrotoxiques connus. L’insuffisance rénale aiguë secondaire à la déshydratation peut être potentiellement mortelle. En cas de déshydratation de grade 2 (ou plus), le traitement par capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne doit pas être repris tant que le patient n’est pas réhydraté et que les causes de précipitation ont été corrigées ou contrôlées. Des modifications de dose doivent être appliquées à l’événement indésirable précipitant si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Le syndrome du pied-à-main

Le syndrome du pied à la main est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acral induit par la chimiothérapie. Le syndrome mains-pieds de grade 1 est défini comme un engourdissement, une dysesthésie / paresthésies, un picotement, un gonflement indolore ou un érythème des mains et / ou des pieds et / ou un inconfort qui ne perturbe pas les activités normales du patient.

Le syndrome mains-pieds de grade 2 est un érythème douloureux et un gonflement des mains et / ou des pieds et / ou un inconfort affectant les activités quotidiennes du patient.

Le syndrome main-pied de grade 3 est une desquamation humide, une ulcération, des cloques et une douleur intense des mains et / ou des pieds et / ou une gêne sévère qui empêche le patient de travailler ou d’effectuer des activités de la vie quotidienne. Le syndrome main-pied persistant ou sévère (grade 2 et supérieur) peut éventuellement conduire à la perte d’empreintes digitales qui pourraient affecter l’identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l’administration de Capecitabine doit être interrompue jusqu’à ce que l’intensité de l’événement diminue ou diminue. Après le syndrome main-pied de grade 3, les doses suivantes de Capecitabine doivent être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont utilisés en association, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) n’est pas recommandée pour le traitement prophylactique symptomatique ou secondaire du syndrome main-pied, car des rapports publiés indiquent qu’elle pourrait diminuer l’efficacité du cisplatine. Il existe des preuves que le dexpanthénol est efficace pour la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par la capécitabine.

Cardiotoxicité

La cardiotoxicité a été associée au traitement par fluoropyrimidine, y compris l’infarctus du myocarde, l’angine, la dysrythmie, le choc cardiogénique, la mort subite et les modifications électrocardiographiques (y compris de très rares cas de prolongation de l’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne. Des arythmies cardiaques (y compris la fibrillation ventriculaire, la torsade de pointes et la bradycardie), l’angine de poitrine, l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque et la cardiomyopathie ont été signalées chez des patients recevant Capecitabine. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie significative, d’arythmies et d’angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo- ou hypercalcémie

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée pendant le traitement par Capecitabine. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Maladie du système nerveux central ou périphérique

La prudence est de rigueur chez les patients présentant une atteinte du système nerveux central ou périphérique, par exemple une métastase cérébrale ou une neuropathie (voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou perturbations électrolytiques

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un diabète sucré ou des troubles électrolytiques, ceux-ci pouvant être aggravés pendant le traitement par Capecitabine.

Anticoagulation dérivée de la coumarine

Dans une étude d’interaction avec l’administration de warfarine à dose unique, il y avait une augmentation significative de l’ASC moyenne (+ 57%) de la S-warfarine. Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition du système isoenzymatique du cytochrome P450 2C9 par la capécitabine. Les patients recevant de façon concomitante la capécitabine et un anticoagulant dérivé de la coumarine par voie orale doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de la réponse anticoagulante (INR ou temps de prothrombine) et ajuster la dose d’anticoagulant en conséquence (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

En l’absence de données sur l’innocuité et l’efficacité chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, l’utilisation de Capecitabine doit être surveillée attentivement chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré, indépendamment de la présence ou de l’absence de métastases hépatiques. L’administration de capécitabine doit être interrompue si une augmentation de la bilirubine supérieure à 3,0 x LSN ou une élévation liée au traitement des aminotransférases hépatiques (ALAT, ASAT) supérieure à 2,5 fois la LSN se produit. Le traitement par capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque la bilirubine diminue à ≤3,0 x LSN ou que les aminotransférases hépatiques diminuent à ≤ 2,5 x LSN.

Insuffisance rénale

L’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min) est augmentée par rapport à la population globale (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase DPD

Rarement, une toxicité grave inattendue (p. Ex. Stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associée au 5-FU a été attribuée à une déficience de l’activité de la DPD.

Les patients dont l’activité de DPD est faible ou absente, une enzyme impliquée dans la dégradation du fluorouracile, sont exposés à un risque accru de réactions indésirables graves, menaçant le pronostic vital ou mortelles, provoquées par le fluorouracile. Bien que la déficience en DPD ne puisse être définie avec précision, on sait que les patients présentant certaines mutations hétérozygotes homozygotes ou certaines localisations hétérozygotes dans le locus du gène DPYD, qui peuvent entraîner une absence complète ou quasi-complète d’activité enzymatique DPD, risque de toxicité mortelle ou fatale et ne doit pas être traité par la capécitabine (voir rubrique 4.3). Aucune dose n’a été prouvée sûre pour les patients présentant une absence totale d’activité DPD.

Chez les patients présentant une déficience partielle en DPD (tels que ceux présentant des mutations hétérozygotes du gène DPYD) et pour lesquels les bénéfices de la capécitabine sont supérieurs aux risques (compte tenu de la pertinence d’un traitement chimiothérapique autre que la fluoropyrimidine), ces patients doivent traité avec une extrême prudence et une surveillance fréquente avec ajustement de la dose en fonction de la toxicité. Les données sont insuffisantes pour recommander une dose spécifique chez les patients présentant une activité partielle de DPD, mesurée par un test spécifique.

Chez les patients présentant un déficit en DPD non reconnu et traité par la capécitabine, des toxicités menaçant le pronostic vital et se manifestant par un surdosage aigu peuvent survenir (voir rubrique 4.9). En cas de toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être arrêté immédiatement. L’arrêt définitif doit être envisagé sur la base d’une évaluation clinique du début, de la durée et de la gravité des toxicités observées.

Complications ophtalmologiques

Les patients doivent être étroitement surveillés pour les complications ophtalmologiques telles que la kératite et les troubles cornéens, en particulier s’ils ont des antécédents de troubles oculaires. Le traitement des troubles oculaires doit être initié comme cliniquement approprié.

Réactions cutanées sévères

La capécitabine peut induire des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. La capécitabine doit être définitivement arrêtée chez les patients présentant une réaction cutanée sévère pendant le traitement.

Comme ce médicament contient du lactose monohydraté comme excipient, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Interaction avec d’autres médicaments:

Cytochrome P-450 2C9 substrats

À l’exception de la warfarine, aucune étude d’interaction formelle n’a été menée entre la capécitabine et d’autres substrats du CYP2C9. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est co-administrée avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l’interaction avec les anticoagulants dérivés de la coumarine ci-dessous, et la section 4.4.

Anticoagulants dérivés de la coumarine

Des paramètres de coagulation altérés et / ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant Capecitabine en concomitance avec des anticoagulants dérivés de la coumarine tels que la warfarine et la phenprocoumone. Ces réactions sont survenues plusieurs jours et plusieurs mois après le début du traitement par Capecitabine et, dans quelques cas, dans le mois qui a suivi l’arrêt de Capecitabine. Dans une étude d’interaction pharmacocinétique clinique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, le traitement par Capécitabine a augmenté l’ASC de la S-warfarine de 57% avec une augmentation de 91% de l’INR. Puisque le métabolisme de la R-warfarine n’a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine régule à la baisse l’isozyme 2C9, mais n’a aucun effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les patients prenant des anticoagulants dérivés de la coumarine en même temps que Capecitabine doivent être surveillés régulièrement pour des modifications de leurs paramètres de coagulation (PT ou INR) et la dose anti-coagulant doit être ajustée en conséquence.

Phénytoïne

Des concentrations plasmatiques accrues de phénytoïne entraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne dans des cas isolés ont été rapportées lors de l’utilisation concomitante de Capecitabine et de phénytoïne. Les patients prenant de la phénytoïne en même temps que Capecitabine doivent être régulièrement surveillés pour l’augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Acide folinique / acide folique

Une étude combinée avec Capecitabine et l’acide folinique a indiqué que l’acide folinique n’a pas d’effet majeur sur la pharmacocinétique de Capecitabine et de ses métabolites. Cependant, l’acide folinique a un effet sur la pharmacodynamie de Capecitabine et sa toxicité peut être augmentée par l’acide folinique: la dose maximale tolérée (MTD) de Capecitabine seul en utilisant le régime intermittent est 3000 mg / m 2 par jour alors qu’elle est seulement 2000 mgs / m 2 par jour lorsque la capécitabine a été associée à l’acide folinique (30 mg par voie orale). La toxicité accrue peut être pertinente lors du passage de 5-FU / LV à un régime de capécitabine. Cela peut également être pertinent avec la supplémentation en acide folique pour la carence en folate en raison de la similitude entre l’acide folinique et l’acide folique.

Sorivudine et analogues

Une interaction cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU, résultant de l’inhibition de la dihydropyrimidine déshydrogénase par la sorivudine, a été décrite. Cette interaction, qui entraîne une toxicité accrue de la fluoropyrimidine, est potentiellement mortelle. Par conséquent, Capecitabine ne doit pas être administré en concomitance avec la sorivudine ou ses analogues apparentés chimiquement, tels que la brivudine (voir rubrique 4.3). Il doit y avoir au moins une période d’attente de 4 semaines entre la fin du traitement avec la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés tels que la brivudine et le début du traitement par Capecitabine.

Antiacide

L’effet d’un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Il y a eu une légère augmentation des concentrations plasmatiques de capécitabine et d’un métabolite (5′-DFCR); il n’y avait pas d’effet sur les 3 principaux métabolites (5′-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol

Des interactions avec l’allopurinol ont été observées pour le 5-FU; avec une possible diminution de l’efficacité du 5-FU. L’utilisation concomitante d’allopurinol et de Capecitabine doit être évitée.

Interféron alpha

La DMT de la capécitabine était de 2000 mg / m 2 par jour lorsqu’elle était associée à l’interféron alpha-2a (3 MUI / m 2 par jour) comparativement à 3000 mg / m 2 par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie

La DMT de Capecitabine seule utilisant le régime intermittent est de 3000 mg / m 2 par jour, alors que, associée à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de Capecitabine est de 2000 mg / m 2 par jour selon un horaire continu ou quotidien du lundi au Vendredi pendant un cours de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatin

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre l’exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total lorsque la capécitabine a été administrée en association avec l’oxaliplatine ou en association avec l’oxaliplatine et le bevacizumab.

Bevacizumab

Il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites en présence d’oxaliplatine.

Interaction alimentaire

Dans tous les essais cliniques, les patients ont reçu l’ordre d’administrer Capecitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Étant donné que les données actuelles sur l’innocuité et l’efficacité reposent sur l’administration de nourriture, il est recommandé d’administrer Capecitabine avec de la nourriture. L’administration avec de la nourriture diminue le taux d’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de devenir enceintes pendant le traitement par Capecitabine. Si la patiente devient enceinte pendant qu’elle prend Capecitabine, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué. . Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant le traitement.

Grossesse

Il n’y a pas d’études chez les femmes enceintes utilisant Capecitabine; Cependant, il faut supposer que Capecitabine peut nuire au fœtus s’il est administré à des femmes enceintes. Dans des études de toxicité sur la reproduction chez les animaux, l’administration de Capecitabine a provoqué une embryolétalité et une tératogénicité. Ces résultats sont les effets attendus des dérivés de fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si Capecitabine est excrété dans le lait maternel humain. Chez les souris allaitantes, des quantités considérables de capécitabine et de ses métabolites ont été trouvés dans le lait. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Capecitabine.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la capécitabine et son impact sur la fertilité. Les études pivots sur la capécitabine incluaient les femelles en âge de procréer et les mâles seulement s’ils acceptaient d’utiliser une méthode contraceptive acceptable pour éviter la grossesse pendant toute la durée de l’étude et pendant une période raisonnable par la suite. Des études sur l’animal ont montré des effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut causer des étourdissements, de la fatigue et des nausées.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’innocuité global de Capecitabine est basé sur les données de plus de 3000 patients traités par Capecitabine en monothérapie ou Capecitabine en association avec différents schémas chimiothérapeutiques dans plusieurs indications. Les profils d’innocuité de Capecitabine en monothérapie pour le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon adjuvant sont comparables. Voir la section 5.1 pour plus de détails sur les principales études, y compris les plans d’étude et les principaux résultats d’efficacité.

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) les plus fréquemment rapportés et / ou cliniquement significatifs étaient les troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatite), le syndrome mains-pieds (érythrodysesthésie palmo-plantaire), la fatigue, l’asthénie, l’anorexie, la cardiotoxicité, l’augmentation du dysfonctionnement rénal chez les patients ayant une fonction rénale pré-existante et une thrombose / embolie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables considérés par l’investigateur comme possiblement, probablement ou à distance liés à l’administration de Capecitabine sont listés dans le Tableau 4 pour Capecitabine en monothérapie et dans le Tableau 5 pour Capecitabine en association avec différents schémas chimiothérapeutiques dans plusieurs indications. Les rubriques suivantes sont utilisées pour classer les ADR par fréquence: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Capécitabine Monothérapie

Le tableau 4 dresse la liste des réactions indésirables associées à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie à partir d’une analyse groupée des données de sécurité provenant de trois études majeures incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les ADR sont ajoutés au groupe de fréquences approprié en fonction de l’incidence globale de l’analyse groupée.

Tableau 4 Résumé des effets indésirables associés signalés chez les patients traités par capécitabine en monothérapie

Système de corps

très commun

Toutes les notes

Commun

Toutes les notes

Rare

Grave et / ou menaçant le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré médicalement pertinent

Rare / Très Rare

(Expérience post-marketing)

Infections et infestations

Infection virale herpétique, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires inférieures

Sepsis, Infection des voies urinaires, Cellulite, Amygdalite, Pharyngite, Candidose orale, Grippe, Gastro-entérite, Infection fongique, Infection, Abcès dentaire

Néoplasme bénin, malin et non spécifié (y compris les kystes et les polypes)

Lipome

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie, anémie

La neutropénie fébrile, la pancytopénie, la granulocytopénie, la thrombocytopénie, la leucopénie, l’anémie hémolytique, le rapport normalisé international (RIN) ont augmenté / le temps de prothrombine a été prolongé

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Déshydratation, poids diminué

Diabète, Hypokaliémie, Trouble de l’appétit, Malnutrition, Hypertriglycéridémie,

Troubles psychiatriques

Insomnie, dépression

État confus, attaque de panique, humeur dépressive, diminution de la libido

Troubles du système nerveux

Maux de tête, léthargie

Vertiges, Parasthésie

Dysgueusie

Aphasie, Déficience de la mémoire, Ataxie, Syncope, Trouble de l’équilibre, Trouble sensoriel, Neuropathie périphérique

Leucoencéphalopathie toxique (très rare)

Troubles oculaires

Augmentation de la larme, Conjonctivite, Irritation oculaire

Acuité visuelle réduite, Diplopia

Sténose du canal lacrymal (rare), Affections cornéennes (rares), kératite (rare), kératite ponctuée (rare)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Vertige, douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

Angine instable, Angine de poitrine, Ischémie myocardique, Fibrillation auriculaire, Arythmie, Tachycardie, Tachycardie sinusale, Palpitations

Fibrillation ventriculaire (rare), allongement de l’intervalle QT (rare), torsade de pointes (rare), bradycardie (rare), vasospasme (rare)

Troubles vasculaires

Thrombophlébite

Thrombose veineuse profonde, Hypertension artérielle, Pétéchies, Hypotension, Bouffées de chaleur, Froid périphérique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée, Epistaxis, Toux, Rhinorrhée

Embolie pulmonaire, Pneumothorax, Hémoptysie, Asthme, Dyspnée d’effort

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée, Vomissements, Nausée, Stomatite, Douleurs abdominales

Hémorragie gastro-intestinale, Constipation, Douleurs abdominales hautes, Dyspepsie, Flatulence, Bouche sèche

Obstruction intestinale, ascite, entérite, gastrite, dysphagie, douleur abdominale inférieure, œsophagite, gêne abdominale, reflux gastro-oesophagien, colite, sang dans les selles

Troubles hépatobiliaires

Hyperbilirubinémie, anomalies du test de la fonction hépatique

Jaunisse

Insuffisance hépatique (rare), hépatite cholestatique (rare)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire **

Éruption cutanée, alopécie, érythème, peau sèche, prurit, hyperpigmentation de la peau, éruption cutanée maculaire, desquamation cutanée, dermatite, trouble de la pigmentation, trouble des ongles

Blister, ulcère cutané, éruption cutanée, urticaire, réaction de photosensibilité, érythème de Palmar, gonflement du visage, purpura, syndrome de rappel de rayonnement

Lupus érythémateux cutané (rare), réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (très rare) (voir rubrique 4.4.)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur dans les extrémités, Douleurs dorsales, Arthralgie

Gonflement articulaire, Douleur osseuse, Douleur faciale, Raideur musculo-squelettique, Faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Hydronéphrose, incontinence urinaire, hématurie, nycturie, augmentation de la créatinine sanguine

Système reproducteur et troubles mammaires

Hémorragie vaginale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue, Asthenia

Pyrexie, Oedème périphérique, Malaise, Douleur thoracique

Oedème, Frissons, Grippe, Rigueur, Température corporelle augmentée

** Sur la base de l’expérience post-commercialisation, un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner une perte d’empreintes digitales (voir rubrique 4.4).

Capécitabine en traitement combiné:

Le tableau 5 dresse la liste des effets indésirables associés à l’utilisation de Capecitabine en association avec différents schémas chimiothérapeutiques dans de multiples indications, sur la base des données de sécurité de plus de 3 000 patients. Les effets indésirables sont ajoutés au groupe de fréquence approprié (très fréquent ou commun) selon l’incidence la plus élevée observée dans l’un des principaux essais cliniques et ne sont ajoutés que lorsqu’ils sont observés en plus de ceux observés avec Capecitabine en monothérapie ou à un groupe de fréquence plus élevé. comparativement à la capécitabine en monothérapie (voir le tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents signalés avec Capecitabine en association sont compatibles avec les effets indésirables rapportés avec Capecitabine en monothérapie ou rapportés en monothérapie avec le médicament associé (dans la littérature et / ou dans le résumé des caractéristiques du produit).

Certaines des réactions indésirables sont des réactions fréquemment observées avec le médicament associé (par exemple, neuropathie sensorielle périphérique avec docétaxel ou oxaliplatine, hypertension observée avec le bevacizumab); Cependant, une exacerbation par le traitement par Capecitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 Résumé des effets indésirables associés signalés chez les patients traités par Capecitabine en association, en plus de ceux observés en monothérapie par Capecitabine ou à un groupe de fréquence plus élevé que ceux traités par Capécitabine en monothérapie

Système de corps

Très commun

Toutes les notes

Commun

Toutes les notes

Rare / Très Rare

(Expérience post-marketing)

Infections et infestations

Zona, Infection des voies urinaires, Candidose orale, Infection des voies respiratoires supérieures, Rhinite, Influenza, + Infection, Herpès oral

Troubles du système sanguin et lymphatique

+ Neutropénie, + Leucopénie, + Anémie, + Fièvre neutropénique, Thrombocytopénie

Dépression de la moelle osseuse, + Neutropénie fébrile

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

Hypokaliémie, Hyponatrémie, Hypomagnésémie, Hypocalcémie, Hyperglycémie

Troubles psychiatriques

Trouble du sommeil, Anxiété

Troubles du système nerveux

Paresthésie, Dysesthésie, Neuropathie périphérique, Neuropathie sensorielle périphérique, Dysgeusie, Migraine

Neurotoxicité, tremblement, névralgie, réaction d’hypersensibilité, hypoesthésie

Troubles oculaires

La lacrimation a augmenté

Troubles visuels, Yeux secs, Douleurs oculaires, Déficience visuelle, Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène, hypoacousie

Troubles cardiaques

Fibrillation auriculaire, ischémie cardiaque / infarctus

Troubles vasculaires

Œdème des membres inférieurs, Hypertension, + Embolie et thrombose

Bouffées de chaleur, Hypotension, Crise hypertensive, Bouffées de chaleur, Phlébite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Mal de gorge, Dysesthésie pharynx

Hoquet, douleur pharyngolaryngée, Dysphonia

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation, dyspepsie

Hémorragie digestive haute, Ulcération buccale, Gastrite, Distension abdominale, Reflux gastro-œsophagien, Douleurs buccales, Dysphagie, Hémorragie rectale, Douleur abdominale plus basse, Dysesthésie orale, Paresthésie orale, Hypoesthésie buccale, Gêne abdominale

Troubles hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie, trouble des ongles

Hyperhidrose, éruption érythémateuse, urticaire, sueurs nocturnes

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie, Arthralgie, Douleur aux extrémités

Douleur dans la mâchoire, spasmes musculaires, trismus, faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie, protéinurie, clairance rénale de la créatinine diminuée, dysurie

Insuffisance rénale aiguë secondaire à la déshydratation (rare)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie, Faiblesse, + Léthargie, Intolérance à la température

Inflammation muqueuse, Douleur dans les membres, Douleurs, Frissons, Douleur thoracique, Syndrome de type grippal, + Fièvre, Réaction liée à la perfusion, Réaction au point d’injection, Douleur au point de perfusion, Douleur au point d’injection

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Contusion

+ Pour chaque terme, le compte de fréquence était basé sur les ADR de toutes les classes. Pour les termes marqués d’un «+», le compte de fréquence était basé sur les ADR de grade 3-4. Les effets indésirables sont ajoutés en fonction de l’incidence la plus élevée observée dans l’un des principaux essais de combinaison.

Description des effets indésirables sélectionnés

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)

Pour la dose de capécitabine de 1250 mg / m 2 deux fois par jour les jours 1 à 14 toutes les 3 semaines, une fréquence de 53% à 60% des HFS toutes catégories a été observée dans les essais en capécitabine en monothérapie (comprenant des études en traitement adjuvant du cancer du côlon). traitement du cancer colorectal métastatique et traitement du cancer du sein) et une fréquence de 63% a été observée dans le groupe capécitabine / docétaxel pour le traitement du cancer du sein métastatique. Pour la dose de capécitabine de 1000 mg / m 2 deux fois par jour les jours 1 à 14 toutes les 3 semaines, une fréquence de 22% à 30% de HFS tous grades a été observée dans le traitement combiné par capécitabine.

Une méta-analyse de 14 essais cliniques avec des données de plus de 4700 patients traités par capécitabine en monothérapie ou capécitabine en association avec différents schémas chimiothérapeutiques dans plusieurs indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré que HFS (tous grades confondus) 43%) après un temps médian de 239 [IC à 95%: 201, 288] jours après le début du traitement par capécitabine. Dans toutes les études combinées, les covariables suivantes étaient statistiquement significativement associées à un risque accru de développer un HFS: augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulée de capécitabine (0,1 * kg), augmentation de l’intensité relative pendant les six premières semaines, traitement de l’étude (semaines), augmentation de l’âge (par incréments de 10 ans), sexe féminin et bon état de performance ECOG au départ (0 versus ≥1).

Diarrhée (voir rubrique 4.4)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhée, qui a été observée chez jusqu’à 50% des patients.

Les résultats d’une méta-analyse de 14 essais cliniques avec les données de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études, les covariables suivantes étaient statistiquement significativement associées à un risque accru de diarrhée: augmentation de la dose de capécitabine (gramme), augmentation de la durée du traitement à l’étude (semaines), augmentation de l’âge (par paliers de 10 ans) et sexe féminin. Les covariables suivantes étaient statistiquement significativement associées à une diminution du risque de diarrhée: augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1 * kg) et augmentation de l’intensité de la dose relative au cours des six premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)

En plus des effets indésirables décrits aux tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants avec une incidence inférieure à 0,1% ont été associés à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie d’après une analyse regroupée des données cliniques de 7 essais cliniques incluant 949 patients (2 phases). III et 5 essais cliniques de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique): cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et sur la base de l’analyse groupée ci-dessus des données cliniques de 7 essais cliniques, l’encéphalopathie était également associée à l’utilisation de Capecitabine en monothérapie avec une incidence inférieure à 0,1%.

Populations spéciales

Patients âgés (voir rubrique 4.2):

Une analyse des données de sécurité chez les patients de 60 ans et plus traités par Capecitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par Capecitabine plus docetaxel ont montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement. réactions comparées aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans et plus traités par Capécitabine plus docétaxel ont également eu plus de retraits précoces du traitement en raison d’effets indésirables que les patients de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse de 14 essais cliniques avec des données de plus de 4700 patients traités par capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge (par paliers de 10 ans) était statistiquement associée à un risque accru de développer HFS et la diarrhée. une diminution du risque de développer une neutropénie.

Le genre

Les résultats d’une méta-analyse de 14 essais cliniques avec les données de plus de 4700 patients traités par capécitabine ont montré que dans toutes les études, le sexe féminin était statistiquement associé à un risque accru de développer HFS et la diarrhée et avec un risque réduit de neutropénie .

Patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2):

Une analyse des données de tolérance chez les patients traités par Capecitabine en monothérapie (cancer colorectal) avec insuffisance rénale initiale a montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (36%). n = 268, contre 41% dans les cas légers n = 257 et 54% dans les cas modérés n = 59, respectivement) (voir rubrique 5.2). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée présentent une augmentation du taux de réduction de la dose (44%) vs 33% et 32% des patients avec insuffisance rénale légère ou légère et une augmentation des retraits précoces du traitement (21% de retraits durant les deux premiers cycles) vs 5% et 8% chez les patients sans ou avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les manifestations de surdosage aigu incluent la nausée, le vomissement, la diarrhée, la mucosité, l’irritation gastrointestinale et le saignement, et la dépression de moelle osseuse. La prise en charge médicale du surdosage devrait inclure des interventions médicales thérapeutiques et de soutien habituelles visant à corriger les manifestations cliniques et à prévenir d’éventuelles complications.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: cytostatique (antimétabolite), code ATC: L01BC06

La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine non cytotoxique, qui fonctionne comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique 5-fluorouracile (5-FU). La capécitabine est activée par plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L’enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase), se trouve dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus normaux, bien que généralement à des niveaux plus bas. Dans les modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a démontré un effet synergique en association avec le docétaxel, qui peut être lié à la régulation à la hausse de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il existe des preuves que le métabolisme du 5-FU dans la voie anabolique bloque la réaction de méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, interférant ainsi avec la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN). L’incorporation de 5-FU conduit également à l’inhibition de la synthèse de l’ARN et des protéines. Puisque l’ADN et l’ARN sont essentiels pour la division cellulaire et la croissance, l’effet du 5-FU peut être de créer une déficience en thymidine qui provoque une croissance déséquilibrée et la mort d’une cellule. Les effets de la privation d’ADN et d’ARN sont plus marqués sur les cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent le 5-FU à un rythme plus rapide.

Colon et cancer colorectal:

Monothérapie avec Capecitabine dans le cancer du côlon adjuvant

Les données d’un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d’un cancer du côlon de stade III (Dukes C) appuient l’utilisation de Capecitabine pour le traitement adjuvant des patients atteints de cancer du côlon (étude XACT M66001). Dans cet essai, 1987 patients ont été randomisés pour le traitement par Capecitabine (1250 mg / m 2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période de repos d’une semaine et donnés comme cycles de 3 semaines pendant 24 semaines) ou 5-FU et leucovorine (Mayo Schéma clinique: 20 mg / m2 de leucovorine par voie intraveineuse suivis de 425 mg / m2 de bolus intraveineux 5-FU, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à la survie sans maladie du 5-FU / LV par voie intraveineuse dans la population selon le protocole (rapport de risque 0,92, IC à 95% 0,80-1,06). Dans la population entièrement randomisée, les tests de différence de Capecitabine vs 5-FU / LV dans la survie sans maladie et la survie globale ont montré des ratios de risque de 0,88 (IC à 95% 0,77 – 1,01, p = 0,068) et 0,86 (IC à 95% 0,74 1,01, p = 0,060), respectivement. Le suivi médian au moment de l’analyse était de 6,9 ans. Dans une analyse Cox multivariée préplanifiée, la supériorité de Capecitabine par rapport au bolus 5-FU / LV a été démontrée. Les facteurs suivants ont été prédéfinis dans le plan d’analyse statistique pour inclusion dans le modèle: âge, temps écoulé entre la chirurgie et la randomisation, sexe, taux d’ACE au départ, ganglions lymphatiques au départ et pays. Dans la population entièrement randomisée, Capecitabine s’est avérée supérieure à 5FU / LV pour la survie sans maladie (hazard ratio 0,849, IC à 95% 0,739 – 0,976, p = 0,0212), ainsi que pour la survie globale (hazard ratio 0,828; IC à 95% 0,705-0,971, p = 0,0203).

Thérapie de combinaison dans le cancer du côlon adjuvant

Les données d’un essai clinique multicentrique, randomisé et contrôlé de phase III chez des patients atteints d’un cancer du côlon de stade III (Dukes C) appuient l’utilisation de Capecitabine en association avec l’oxaliplatine (XELOX) pour le traitement adjuvant des patients atteints de cancer du côlon. Dans cet essai, 944 patients ont été randomisés en cycles de 3 semaines pendant 24 semaines avec Capecitabine (1000 mg / m 2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période de repos d’une semaine) en association avec l’oxaliplatine (130 mg / m2 par perfusion intraveineuse plus de deux heures le premier jour toutes les trois semaines); 942 patients ont été randomisés en bolus 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse primaire de la DFS dans la population ITT, XELOX s’est révélé significativement supérieur au 5-FU / LV (HR = 0,80, IC à 95% = [0,69, 0,93], p = 0,0045). Le taux de DFS à 3 ans était de 71% pour XELOX contre 67% pour 5-FU / LV. L’analyse pour le critère d’évaluation secondaire de RFS supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC à 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) pour XELOX contre 5-FU / LV. XELOX a montré une tendance vers une SG supérieure avec un HR de 0,87 (IC à 95% = [0,72; 1,05], p = 0,1486) qui se traduit par une réduction de 13% du risque de décès. Le taux d’OS à 5 ans était de 78% pour XELOX contre 74% pour 5-FU / LV. Les données d’efficacité sont basées sur un temps d’observation médian de 59 mois pour OS et de 57 mois pour DFS. Le taux de sevrage en raison d’événements indésirables était plus élevé dans le bras XELOX (21%) que dans le bras monothérapie 5-FU / LV (9%) dans la population ITT.

Monothérapie avec Capecitabine dans le cancer colorectal métastatique

Les données provenant de deux essais cliniques de phase III multicentriques, randomisés et contrôlés de manière identique (SO14695; SO14796) appuient l’utilisation de Capecitabine pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour un traitement par Capecitabine (1250 mg / m 2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période de repos d’une semaine et administrés en cycles de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour recevoir le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo: 20 mg / m 2 de leucovorine par voie intraveineuse suivis de 425 mg / m2 de bolus intraveineux 5-FU, les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans l’ensemble de la population randomisée (évaluation de l’investigateur) étaient de 25,7% (Capécitabine) contre 16,7% (régime Mayo); p <0,0002. Le délai médian de progression était de 140 jours (Capécitabine) contre 144 jours (régime Mayo). La médiane de survie était de 392 jours (Capecitabine) contre 391 jours (régime Mayo). À l’heure actuelle, aucune donnée comparative sur la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal n’est disponible par rapport aux schémas thérapeutiques de première intention.

Thérapie combinée en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée et contrôlée (NO16966) appuient l’utilisation de Capecitabine en association avec l’oxaliplatine ou en association avec l’oxaliplatine et le bevacizumab pour le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. L’étude comportait deux parties: une première partie à deux bras dans laquelle 634 patients ont été randomisés dans deux groupes de traitement différents, y compris XELOX ou FOLFOX-4, et une partie factorielle 2×2 subséquente dans laquelle 1401 patients ont été randomisés dans quatre groupes de traitement différents, incluant XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab et FOLFOX-4 plus bevacizumab. Voir le tableau 6 pour les régimes de traitement.

Tableau 6 Schémas thérapeutiques dans l’étude NO16966 (CCRm)

Traitement

Dose de départ

Programme

FOLFOX-4

ou

FOLFOX-4 + Bevacizumab

Oxaliplatin

Leucovorine

5-fluorouracile

85 mg / m 2 par voie intraveineuse 2 heures

200 mg / m 2 par voie intraveineuse 2 heures

400 mg / m 2 bolus intraveineux, suivi de 600 mg / m 2 par voie intraveineuse 22 heures

Oxaliplatin le jour 1, toutes les deux semaines

Leucovorine les jours 1 et 2, toutes les 2 semaines

5-fluorouracil bolus intraveineux / perfusion, chacun aux Jours 1 et 2, toutes les 2 semaines

Placebo ou

Bevacizumab

5 mg / kg par voie intraveineuse 30-90 minutes

Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines

XELOX

ou

XELOX + Bevacizumab

Oxaliplatin

Capécitabine

130 mg / m 2 par voie intraveineuse 2 heures

1000 mg / m 2 par voie orale deux fois par jour

Oxaliplatin le jour 1, toutes les 3 semaines

Capécitabine par voie orale deux fois par jour pendant 2 semaines (suivi d’une semaine de traitement)

Placebo ou

Bevacizumab

7,5 mg / kg par voie intraveineuse 30-90 minutes

Jour 1, avant XELOX, toutes les 3 semaines

5-Fluorouracil: injection de bolus intraveineux immédiatement après la leucovorine

La non-infériorité des bras contenant XELOX par rapport aux bras contenant FOLFOX-4 dans la comparaison globale a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population de patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir Tableau 7). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le tableau 7). Une comparaison de XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab était une analyse exploratoire pré-spécifiée. Dans cette comparaison de sous-groupe de traitement, XELOX plus bevacizumab était similaire à FOLFOX-4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (rapport de risque de 1,01, IC à 97,5% 0,84 – 1,22). Le suivi médian au moment des premières analyses dans la population en intention de traiter était de 1,5 an; les données issues d’analyses après 1 an de suivi supplémentaire sont également incluses dans le tableau 7. Cependant, l’analyse PFS en cours de traitement n’a pas confirmé les résultats de l’analyse générale PFS et OS: le rapport de risque de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec 97,5% CI 1,07 – 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences dans les schémas thérapeutiques et le calendrier des évaluations tumorales ont un impact sur l’analyse PFS en cours de traitement, une explication complète de ce résultat n’a pas été trouvée.

Tableau 7 Principaux résultats d’efficacité pour l’analyse de non-infériorité de l’étude NO16966

ANALYSE PRIMAIRE

XELOX / XELOX + P / XELOX + BV

(PPE *: N = 967; ITT **: N = 1017)

FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P / FOLFOX-4 + BV

(PPE *: N = 937; ITT **: N = 1017)

Population

Temps médian à l’événement (jours)

HEURE

(IC à 97,5%)

Paramètre: Survie sans progression

PPE

ITT

241

244

259

259

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Paramètre: Survie globale

PPE

ITT

577

581

549

553

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

SUPPLÉMENT 1 AN DE SUIVI

Population

Temps médian à l’événement (jours)

HEURE

(IC à 97,5%)

Paramètre: Survie sans progression

PPE

ITT

242

244

259

259

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Paramètre: Survie globale

PPE

ITT

600

602

594

596

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

* EPP = population de patients éligibles; ** ITT = population en intention de traiter

Dans une étude randomisée contrôlée de phase III (CAIRO), l’effet de l’utilisation de capécitabine à une dose initiale de 1000 mg / m 2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l’irinotécan pour le traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique était étudié. 820 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement séquentiel (n = 410) ou un traitement combiné (n = 410). Le traitement séquentiel comprenait de la capécitabine de première intention (1250 mg / m 2 deux fois par jour pendant 14 jours), de l’irinotécan de deuxième intention (350 mg / m 2 le jour 1) et une combinaison de capécitabine de troisième intention (1000 mg / m 2 deux fois par jour). pendant 14 jours) avec de l’oxaliplatine (130 mg / m2 le jour 1). Le traitement combiné consistait en capécitabine de première intention (1000 mg / m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l’irinotécan (250 mg / m2 le jour 1) (XELIRI) et à la capécitabine de deuxième intention (1000 mg / m2 deux fois par jour). 14 jours) plus l’oxaliplatine (130 mg / m 2 le jour 1). Tous les cycles de traitement ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. En traitement de première ligne, la médiane n de survie sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 – 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 – 8,3 mois; ) pour XELIRI. Cependant, ceci était associé à une incidence accrue de toxicité gastro-intestinale et de neutropénie lors du traitement de première intention par XELIRI (26% et 11% respectivement pour XELIRI et la première ligne de capécitabine).

Le XELIRI a été comparé au 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. Les schémas posologiques de XELIRI comprenaient 1000 mg / m 2 de capécitabine deux fois par jour, les jours 1 à 14 d’un cycle de trois semaines, combinés à l’irinotécan 250 mg / m 2 le jour. Dans la plus grande étude (BICC-C), les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI en ouvert (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et ont été randomisés pour recevoir soit en double aveugle avec le célécoxib ou un placebo. La SSP médiane était de 7,6 mois pour FOLFIRI, de 5,9 mois pour le mIFL (p = 0,004) pour la comparaison avec FOLFIRI) et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La SG médiane était de 23,1 mois pour FOLFIRI, de 17,6 mois pour le mIFL (p = 0,09) et de 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Les patients traités par XELIRI ont présenté une toxicité gastro-intestinale excessive par rapport à FOLFIRI (diarrhée 48% et 14% respectivement pour XELIRI et FOLFIRI).

Dans l’étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI en ouvert (n = 41) ou XELIRI (n = 44) avec une randomisation supplémentaire soit en double aveugle avec le célécoxib ou un placebo. La médiane de la SSP et la survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (5,9 vs 9,6 mois et 14,8 vs 19,9 mois), et des taux excessifs de diarrhée ont été rapportés chez les patients recevant le schéma XELIRI (41% XELIRI, 5,1% de FOLFIRI).

Dans l’étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir FOLFIRI ou XELIRI. Le taux de réponse global était de 49% dans le bras XELIRI et de 48% dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). À la fin du traitement, 37% des patients du groupe XELIRI et 26% des patients du groupe FOLFIRI étaient sans signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité était similaire entre les traitements, à l’exception de la neutropénie, plus fréquente chez les patients traités par FOLFIRI.

Montagna ni et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour fournir une analyse globale des études randomisées comparant les régimes de traitement FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du CCRm. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI (HR, 0,76; IC 95%, 0,62-0,95; P <0,01), résultat dû en partie à une mauvaise tolérance aux schémas posologiques de XELIRI utilisés.

Les données d’une étude clinique randomisée (Souglakos et al, 2012) comparant FOLFIRI + bevacizumab à XELIRI + bevacizumab n’ont montré aucune différence significative entre la SSP et l’OS entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab (Arm-A, n = 167) ou XELIRI plus bevacizumab (Arm-B, n-166). Pour le bras B, le régime XELIRI a utilisé la capécitabine 1000 mg / m 2 deux fois par jour pendant 14 jours + l’irinotécan 250 mg / m 2 le jour 1. La médiane de survie sans progression (SSP) était de 10,0 et 8,9 mois; p = 0,64, survie globale 25,7 et 27,5 mois; p = 0,55 et taux de réponse 45,5 et 39,8%; p = 0,32 pour FOLFIRI-Bev et XELIRI-Bev, respectivement. Les patients traités par XELIRI + bevacizumab ont signalé une incidence significativement plus élevée de diarrhée, de neutropénie fébrile et de réactions cutanées pied-pied chez les patients traités par FOLFIRI + bevacizumab avec des délais de traitement, des réductions de dose et des arrêts de traitement significativement augmentés.

Les données d’une étude de phase II multicentrique, randomisée et contrôlée (AIO KRK 0604) appuient l’utilisation de la capécitabine à une dose initiale de 800 mg / m 2 pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association avec l’irinotécan et le bevacizumab pour le traitement de première intention. patients atteints d’un cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés avec un schéma XELIRI modifié avec capécitabine 800 mg / m 2 deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’un repos de 7 jours), irinotécan (200 mg / m 2 en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) et le bevacizumab (7,5 mg / kg en perfusion de 30 à 90 minutes le premier jour toutes les trois semaines); 127 patients ont été randomisés pour un traitement par capécitabine (1000 mg / m 2 deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’une période de repos de 7 jours), d’oxaliplatine (130 mg / m 2 en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines); bevacizumab (7,5 mg / kg en perfusion de 30 à 90 minutes le premier jour toutes les 3 semaines). Après une durée moyenne de suivi de 26,2 mois pour la population étudiée, les réponses au traitement étaient les suivantes:

Tableau 8 Principaux résultats d’efficacité pour l’étude AIO KRK

XELOX + bevacizumab

(ITT: N = 127)

XELIRI modifié + bevacizumab

(ITT: N = 120)

Taux de dangerosité

95% CI

Valeur P

Survie sans progression après 6 mois

ITT

95% CI

76%

69 – 84%

84%

77 – 90%

Survie médiane sans progression

ITT

95% CI

10,4 mois

9.0 – 12.0

12,1 mois

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

P = 0,30

Médiane de survie globale

ITT

95% CI

24,4 mois

19,3 – 30,7

25,5 mois

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

P = 0,45

Thérapie combinée en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée et contrôlée (NO16967) appuient l’utilisation de Capecitabine en association avec l’oxaliplatine pour le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cet essai, 627 patients atteints d’un carcinome colorectal métastatique ayant reçu un traitement antérieur par l’irinotécan en association avec un traitement par fluoropyrimidine en traitement de première intention ont été randomisés pour recevoir un traitement par XELOX ou FOLFOX-4. Pour le schéma posologique de XELOX et de FOLFOX-4 (sans ajout de placebo ou de bevacizumab), se référer au Tableau 6. XELOX s’est révélé non inférieur à FOLFOX-4 en termes de survie sans progression dans la population per protocole et population en intention de traiter (voir le tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir le tableau 9). Le suivi médian au moment des premières analyses dans la population en intention de traiter était de 2,1 ans; les données issues des analyses après 6 mois de suivi supplémentaires sont également incluses dans le tableau 9.

Tableau 9 Principaux résultats d’efficacité pour l’analyse de non-infériorité de l’étude NO16967

ANALYSE PRIMAIRE

XELOX

(PPP *: N = 251; ITT **: N = 313)

FOLFOX-4

(PPP *: N = 252; ITT **: N = 314)

Population

Temps médian à l’événement (jours)

HEURE

(IC à 95%)

Paramètre: Survie sans progression

PPP

ITT

154

144

168

146

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Paramètre: Survie globale

PPP

ITT

388

363

401

382

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

6 MOIS SUPPLÉMENTAIRES DE SUIVI

Population

Temps médian à l’événement (jours)

HEURE

(IC à 95%)

Paramètre: Survie sans progression

PPP

ITT

154

143

166

146

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Paramètre: Survie globale

PPP

ITT

393

363

402

382

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

* PPP = population par protocole; ** ITT = population en intention de traiter

Cancer gastrique avancé:

Les données d’un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d’un cancer gastrique avancé appuient l’utilisation de Capecitabine pour le traitement de première intention du cancer gastrique avancé (ML17032). Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour un traitement par Capecitabine (1000 mg / m 2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période de repos de 7 jours) et cisplatine (80 mg / m 2 en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines) . Au total, 156 patients ont été randomisés pour recevoir le 5-FU (800 mg / m 2 par jour, perfusion continue les jours 1 à 5 toutes les 3 semaines) et le cisplatine (80 mg / m 2 en perfusion de 2 heures le jour 1). , toutes les 3 semaines). La capécitabine en association avec le cisplatine était non inférieure au 5-FU en association avec le cisplatine en termes de survie sans progression dans l’analyse per protocole (hazard ratio 0,81, IC à 95% 0,63 – 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (Capecitabine + cisplatine) contre 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Le rapport de risque pour la durée de survie (survie globale) était similaire au rapport de risque pour la survie sans progression (hazard ratio 0,85, IC 95% 0,64 – 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (Capecitabine + cisplatine) contre 9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données d’une étude multicentrique randomisée de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine chez des patients atteints d’un cancer gastrique avancé soutiennent l’utilisation de Capecitabine pour le traitement de première intention du cancer gastrique avancé (REAL-2). Dans cet essai, 1002 patients ont été randomisés dans un plan factoriel 2×2 à l’un des 4 bras suivants:

– ECF: épirubicine (50 mg / m 2 en bolus au jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg / m 2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg / m 2) quotidiennement administré par perfusion continue via une ligne centrale).

– ECX: épirubicine (50 mg / m 2 en bolus au jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg / m 2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg / m 2 tous les jours en continu).

– EOF: épirubicine (50 mg / m 2 en bolus au jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg / m 2 administré en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les trois semaines) et 5-FU (200 mg / m 2 par jour par perfusion continue via une ligne centrale).

– EOX: épirubicine (50 mg / m 2 en bolus au jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg / m 2 administré en perfusion de 2 heures le jour 1 toutes les trois semaines) et capécitabine (625 mg / m 2) deux fois par jour en continu).

Les analyses d’efficacité primaire dans la population per protocole ont démontré la non-infériorité de la survie globale pour les régimes à base de capécitabine vs 5-FU (rapport de risque 0,86; IC 95%: 0,8 – 0,99) et pour les régimes à base d’oxaliplatine vs cisplatine (rapport de risque 0,92; IC 95% 0,80 – 1,1). La survie globale médiane était de 10,9 mois dans les régimes à base de capécitabine et de 9,6 mois dans les régimes à base de 5-FU. La survie globale médiane était de 10,0 mois dans les régimes à base de cisplatine et de 10,4 mois dans les régimes à base d’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisée en association avec l’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Des études avec Capecitabine en monothérapie indiquent que Capecitabine a une activité dans le cancer gastrique avancé.

Colon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé: méta-analyse

Une méta-analyse de six essais cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) appuie la capécitabine en remplacement du 5-FU dans le traitement mono- et combiné dans le cancer gastro-intestinal. L’analyse groupée comprend 3097 patients traités par Capecitabine et 3074 patients traités par 5-FU. La médiane de survie globale était de 703 jours (IC à 95%: 671, 745) chez les patients traités par Capecitabine et de 683 jours (IC à 95%: 646, 715) chez les patients traités par 5-FU. Le hazard ratio pour la survie globale était de 0,94 (IC à 95%: 0,89, 1,00, p = 0,0489), ce qui indique que les régimes contenant la capécitabine ne sont pas inférieurs aux régimes contenant du 5-FU.

Cancer du sein:

Traitement combiné avec Capecitabine et docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Les données d’un essai clinique de phase III multicentrique, randomisé et contrôlé, appuient l’utilisation de Capecitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après l’échec de la chimiothérapie cytotoxique, y compris une anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour un traitement par Capecitabine (1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période de repos d’une semaine et 75 mg / m2 de docétaxel par perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 3 semaines). 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg / m 2 en perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras combinaison Capecitabine + docétaxel (p = 0,0126). La médiane de survie était de 442 jours (Capécitabine + docétaxel) contre 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population entièrement randomisée (évaluation de l’investigateur) étaient de 41,6% (Capécitabine + docétaxel) contre 29,7% (docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps écoulé avant la progression de la maladie était supérieur dans le groupe de combinaison Capécitabine + docétaxel (p <0,0001). Le délai médian de progression était de 186 jours (Capécitabine + docétaxel) contre 128 jours (docétaxel seul).

Monothérapie avec la capécitabine après échec des taxanes, chimiothérapie contenant de l’anthracycline et chez qui le traitement par l’anthracycline n’est pas indiqué

Les données de deux essais cliniques de phase II multicentriques appuient l’utilisation de la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients après l’échec des taxanes et d’une chimiothérapie contenant des anthracyclines ou pour lesquels un autre traitement par anthracycline n’est pas indiqué. Dans ces essais, un total de 236 patients ont été traités avec Capecitabine (1250 mg / m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivies d’une période de repos d’une semaine). Les taux de réponse objective globale (évaluation de l’investigateur) étaient de 20% (premier essai) et de 25% (deuxième essai). Le délai médian de progression était de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

Toutes les indications:

Une méta-analyse de 14 essais cliniques avec plus de 4700 patients traités par Capecitabine en monothérapie ou Capecitabine en association avec différents schémas chimiothérapeutiques dans plusieurs indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré que les patients traités par Capecitabine présentaient un syndrome mains-pieds. (HFS) ont eu une survie globale plus longue que les patients n’ayant pas développé de HFS: survie globale médiane 1100 jours (IC 95% 1007; 1200) vs 691 jours (IC 95%: 638; 754) avec un hazard ratio de 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Population pédiatrique:

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de mener des études sur la capécitabine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique des adénocarcinomes du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome gastrique et du carcinome mammaire (voir rubrique 4.2 pour les informations pédiatriques).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la capécitabine a été évaluée sur une gamme de doses de 502 à 3514 mg / m 2 / jour. Les paramètres de la capécitabine, la 5′-désoxy-5-fluorocytidine (5′-DFCR) et la 5′-désoxy-5-fluorouridine (5′-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient similaires. L’ASC du 5-FU était de 30% à 35% plus élevée au jour 14. La réduction de la dose de capécitabine diminue l’exposition systémique au 5-FU plus que proportionnellement à la dose, en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, suivie d’une conversion importante en ses métabolites, le 5′-DFCR et le 5′-DFUR. L’administration de nourriture réduit le taux d’absorption de la capécitabine, mais n’entraîne qu’un effet mineur sur l’ASC du 5′-DFUR et sur l’ASC du métabolite subséquent 5-FU. A la dose de 1250 mg / m 2 au jour 14 avec administration après prise alimentaire, les concentrations plasmatiques maximales (C max en μg / ml) pour la capécitabine, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU et FBAL étaient de 4,67 , 3,05, 12,1, 0,95 et 5,46 respectivement. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales ( Tmax en heures) était de 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 et 3,34. Les valeurs de l’ASC0-in en μg • h / ml étaient de 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 et 36,3.

Distribution

Des études de plasma humain in vitro ont déterminé que la capécitabine, le 5′-DFCR, le 5′-DFUR et le 5-FU sont liés à 54%, 10%, 62% et 10% de protéines, principalement à l’albumine.

Biotransformation

La capécitabine est d’abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5′-DFCR, qui est ensuite convertie en 5′-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. Une activation catalytique supplémentaire du 5′-DFUR se produit ensuite par la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l’activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus normaux, mais généralement à des niveaux plus bas. La biotransformation séquentielle enzymatique de la capécitabine en 5-FU entraîne des concentrations plus élevées dans les tissus tumoraux. Dans le cas des tumeurs colorectales, la génération du 5-FU semble être en grande partie localisée dans les cellules stromales tumorales. Après l’administration orale de capécitabine à des patients atteints d’un cancer colorectal, le rapport entre la concentration de 5-FU dans les tumeurs colorectales et les tissus adjacents était de 3,2 (allant de 0,9 à 8,0). Le rapport de la concentration de 5-FU dans la tumeur au plasma était de 21,4 (variait de 3,9 à 59,9, n = 8) alors que le rapport dans les tissus sains au plasma était de 8,9 (varié de 3,0 à 25,8, n = 8). L’activité de la thymidine phosphorylase a été mesurée et s’est révélée être 4 fois plus importante dans la tumeur colorectale primaire que dans le tissu normal adjacent. Selon des études immunohistochimiques, la thymidine phosphorylase semble être en grande partie localisée dans les cellules stromales tumorales.

Le 5-FU est en outre catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en un dihydro-5-fluorouracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le cycle pyrimidine pour donner l’acide 5-fluoro-uréidopropionique (FUPA). Enfin, la β-uréido-propionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminée dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l’étape limitant la vitesse. La déficience en DPD peut entraîner une toxicité accrue de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Élimination

La demi-vie d’élimination (t1 / 2 en heures) de la capécitabine, du 5′-DFCR, du 5′-DFUR, du 5-FU et du FBAL était respectivement de 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont principalement excrétés dans l’urine; 95,5% de la dose de capécitabine administrée est récupérée dans l’urine. L’excrétion fécale est minime (2,6%). Le principal métabolite excrété dans l’urine est le FBAL, qui représente 57% de la dose administrée. Environ 3% de la dose administrée est excrétée dans l’urine sans modification.

Thérapie de combinaison:

Les études de phase I évaluant l’effet de Capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et inversement n’ont montré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et AUC) et aucun effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique de 5′- DFUR.

Pharmacocinétique dans des populations particulières:

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée après traitement par Capecitabine de 505 patients atteints de cancer colorectal à raison de 1250 mg / m 2 deux fois par jour. Le sexe, la présence ou l’absence de métastases hépatiques au départ, le statut de performance de Karnofsky, la bilirubine totale, la sérumalbumine, l’ASAT et l’ALAT n’ont pas eu d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5′-DFUR, 5-FU et FBAL.

Patients atteints d’insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques

Selon une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée due à des métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l’exposition au 5-FU peuvent augmenter par rapport aux patients sans insuffisance hépatique. Il n’y a pas de données pharmacocinétiques sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d’insuffisance rénale

D’après une étude pharmacocinétique menée chez des patients cancéreux atteints d’insuffisance rénale légère à grave, il n’existe aucune preuve d’un effet de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du médicament intact et du 5-FU. La clairance de la créatinine influence l’exposition systémique au 5′-DFUR (augmentation de 35% de l’ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50%) et au FBAL (augmentation de 114% de l’ASC lorsque la clairance de la créatinine diminue de 50%). FBAL est un métabolite sans activité antiproliférative.

Personnes âgées

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, incluant des patients âgés de 27 à 86 ans et comprenant 234 patients (46%) supérieurs ou égaux à 65 ans, l’âge n’a aucune influence sur la pharmacocinétique du 5′-DFUR et 5 -FU. L’ASC de FBAL augmente avec l’âge (une augmentation de 20% de l’âge entraîne une augmentation de 15% de l’ASC de FBAL). Cette augmentation est probablement due à un changement de la fonction rénale.

Facteurs ethniques

Après l’administration orale de 825 mg / m 2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) avaient environ 36% de Cmax et 24% d’AUC de moins pour la capécitabine que les patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais avaient également une Cmax inférieure d’environ 25% et une AUC de 34% pour FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative n’a été observée dans l’exposition à d’autres métabolites (5′-DFCR, 5′-DFUR et 5-FU).

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études de toxicité à doses répétées, l’administration orale quotidienne de capécitabine à des singes cynomolgus et à des souris a produit des effets toxiques sur les systèmes gastro-intestinal, lymphoïde et hématopoïétique, typiques des fluoropyrimidines. Ces toxicités étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives / régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine était dépourvue de toxicité hépatique et hépatique. La toxicité cardiovasculaire (ex.: Allongement de l’intervalle PR et QT) a été détectée chez les singes cynomolgus après administration intraveineuse (100 mg / kg), mais pas après administration orale répétée (1379 mg / m 2 / jour).

Une étude de deux ans sur la cancérogénicité chez la souris n’a révélé aucun signe de cancérogénicité par la capécitabine.

Au cours des études de fertilité standard, une altération de la fertilité a été observée chez les souris femelles recevant de la capécitabine; Cependant, cet effet était réversible après une période sans médicament. De plus, au cours d’une étude de 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives sont survenues dans les organes reproducteurs des souris mâles; cependant, ces effets étaient réversibles après une période sans médicament (voir rubrique 4.6).

Dans les études d’embryotoxicité et de tératogénicité chez la souris, des augmentations de la résorption fœtale et de la tératogénicité liées à la dose ont été observées. Chez les singes, l’avortement et l’embryolétalité ont été observés à des doses élevées, mais il n’y avait aucune preuve de tératogénicité.

La capécitabine ne s’est pas révélée mutagène in vitro pour les bactéries (test d’Ames) ou les cellules de mammifères (test de mutation du gène hamster V79 / HPRT chinois). Cependant, semblable à d’autres analogues nucléosidiques (5-FU), la capécitabine était clastogène dans les lymphocytes humains ( in vitro ) et une tendance positive s’est produite dans les tests du micronoyau sur la moelle osseuse de souris ( in vivo ).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

lactose monohydraté,

cellulose microcristalline (E460),

l’hypromellose (E464),

croscarmellose sodique,

stéarate de magnésium (E572).

Revêtement de tablette:

l’hypromellose (E464),

dioxyde de titane (E171),

macrogol 6000,

oxyde de fer rouge (E172).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Nature: PVC / PVDC-Aluminium – blisters

Contenu: 120 comprimés pelliculés

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0372

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15/06/2012

10. Date de révision du texte

02/02/2017