Bupivacaïne 0,5% p / v solution injectable


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1. Nom du médicament

Bupivacaïne 0,5% p / v solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml contient du chlorhydrate de bupivacaïne à 5,28 mg équivalant à 5 mg de chlorhydrate de bupivacaïne anhydre.

Chaque 2 ml contient 10,5 mg de chlorhydrate de bupivacaïne équivalent à 10 mg de chlorhydrate de bupivacaïne anhydre

Chaque 4 ml contient du chlorhydrate de bupivacaïne 21,1 mg équivalent au chlorhydrate de bupivacaïne anhydre 20 mg

Chaque 5 ml contient du chlorhydrate de bupivacaïne 26,4 mg équivalent à l’hydrochlorure de bupivacaïne anhydre 25 mg

Chaque 10 ml contient du chlorhydrate de bupivacaïne 52,8 mg équivalent à 50 mg de chlorhydrate de bupivacaïne anhydre.

Chaque 20 ml contient du chlorhydrate de bupivacaïne 105,6 mg équivalent à 100 mg de chlorhydrate de bupivacaïne anhydre.

Excipient à effet notoire: chlorure de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection

Solution limpide, incolore ou presque incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Bupivacaïne 0,25% p / v et 0,5% p / v solution injectable sont utilisés pour la production d’anesthésie locale par infiltration percutanée, bloc (s) de nerf périphérique et bloc nerveux central (caudal ou péridural), c’est-à-dire situations où une anesthésie prolongée est requise. Parce que le bloc nerveux sensoriel est plus marqué que le bloc moteur, la bupivacaïne est particulièrement utile dans le soulagement de la douleur, par exemple pendant le travail.

La bupivacaïne est indiquée pour:

• Anesthésie chirurgicale chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans

• Prise en charge de la douleur aiguë chez les adultes, les nourrissons et les enfants de plus de 1 an

La dose suggérée et la concentration de la solution appropriée pour chaque indication sont indiquées à la section 4.2.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes et enfants de plus de 12 ans

Le tableau suivant est un guide de dosage pour les techniques les plus couramment utilisées chez l’adulte moyen. Les chiffres reflètent la gamme de dose moyenne attendue nécessaire. Les manuels standard doivent être consultés pour les facteurs affectant les techniques de bloc spécifiques et pour les besoins individuels des patients.

NB Lorsque des blocs prolongés sont utilisés, par perfusion continue ou par administration répétée en bolus, les risques d’atteindre une concentration plasmatique toxique ou d’induire une lésion neurale locale doivent être pris en compte.

L’expérience du clinicien et sa connaissance de l’état physique du patient sont importantes pour calculer la dose requise. La dose la plus faible requise pour une anesthésie adéquate doit être utilisée. Des variations individuelles du début et de la durée surviennent.

Tableau 1 Recommandations posologiques pour les adultes

Conc

mg / ml

Le volume

ml

Dose

mg

Début

min

Durée de l’effet

heures 7)

ANESTHÉSIE CHIRURGICALE

Administration péridurale lombaire 1)

Chirurgie

5.0

15-30

75-150

15-30

2-3

Administration péridurale lombaire 1)

Césarienne

5.0

15-30

75-150

15-30

2-3

Administration épidurale thoracique 1)

Chirurgie

2,5

5-15

12.5-37.5

10-15

1,5-2

5.0

5-10

25-50

10-15

2-3

Bloc épidural caudal 1)

2,5

20-30

50-75

20-30

1-2

5.0

20-30

100-150

15-30

2-3

Bloc Nerve Majeur 2)

(plexus brachial, fémoral, sciatique)

5.0

10-35

50-175

15-30

4-8

Bloc de champ

(par ex. blocs nerveux mineurs et infiltration)

2,5

<60

<150

1-3

3-4

5.0

≤30

≤150

1-10

3-8

GESTION DE LA DOULEUR AIGUË

Administration péridurale lombaire

Injections intermittentes 3)

(par exemple soulagement de la douleur post-opératoire)

2,5

6-15;

intervalle minimum 30 minutes

15-37,5;

intervalle minimum 30 minutes

2-5

1-2

Administration péridurale lombaire

Infusion continue 4)

1,25

10-15 / h

12.5-18.8 / h

2,5

5-7,5 / h

12.5-18.8 / h

Administration péridurale lombaire

Perfusion continue, soulagement de la douleur du travail 4)

1,25

5-10 / h

6,25-12,5 / h

Administration épidurale thoracique

Infusion continue

1,25

5-10 / h

6,3-12,5 / h

2,5

4-7,5 / h

10-18.8 / h

Bloc intra-articulaire 6)

(par exemple, une seule injection après une arthroscopie du genou)

2,5

≤40

≤100 5)

5-10

2-4 h après le lavage

Bloc de terrain

(par ex. blocs nerveux mineurs et infiltration)

2,5

≤60

≤150

1-3

3-4

1) La dose comprend la dose d’essai

2) La dose d’un bloc nerveux majeur doit être ajustée en fonction du site d’administration et de l’état du patient. Les blocs du plexus brachial interscalénaux et supraclaviculaires peuvent être associés à une fréquence plus élevée de réactions indésirables graves, quel que soit l’anesthésique local utilisé, voir également rubrique 4.4.

3) Au total ≤ 400 mg / 24 h.

4) Cette solution est souvent utilisée pour l’administration péridurale en association avec un opioïde approprié pour la prise en charge de la douleur. Au total ≤400 mg / 24 h.

5) Si la bupivacaïne supplémentaire est utilisée par d’autres techniques chez le même patient, une limite de dose globale de 150 mg ne doit pas être dépassée.

6) Des cas de chondrolyse ont été signalés chez des patients recevant une perfusion continue intra-articulaire post-opératoire d’anesthésiques locaux. La solution injectable de bupivacaïne n’est pas approuvée pour cette indication (voir également rubrique 4.4).

7) Bupivacaïne sans adrénaline.

En général, l’anesthésie chirurgicale (par exemple l’administration épidurale) nécessite l’utilisation de concentrations et de doses plus élevées. Quand un bloc moins intense est nécessaire (par exemple dans le soulagement de la douleur du travail), l’utilisation d’une concentration plus faible est indiquée. Le volume de médicament utilisé affectera l’étendue de la propagation de l’anesthésie.

Afin d’éviter l’injection intravasculaire, l’aspiration doit être répétée avant et pendant l’administration de la dose principale, qui doit être injectée lentement ou par paliers, à raison de 25-50 mg / min, tout en observant de près les fonctions vitales du patient et maintenir un contact verbal. Une injection intravasculaire par inadvertance peut être reconnue par une augmentation temporaire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par les signes d’un bloc rachidien. Si des symptômes toxiques apparaissent, l’injection doit être arrêtée immédiatement. (Voir la section 4.8.1)

L’expérience à ce jour indique que 400 mg administrés sur 24 heures sont bien tolérés chez l’adulte moyen.

Patients pédiatriques de 1 à 12 ans

Les procédures anesthésiques régionales pédiatriques doivent être effectuées par des cliniciens qualifiés connaissant bien cette population et cette technique.

Les doses figurant dans le tableau doivent être considérées comme des lignes directrices pour l’utilisation en pédiatrie. Des variations individuelles se produisent. Chez les enfants ayant un poids corporel élevé, une réduction graduelle du dosage est souvent nécessaire et doit être basée sur le poids corporel idéal. Les manuels standard doivent être consultés pour les facteurs affectant les techniques de bloc spécifiques et pour les besoins individuels des patients.

La dose la plus faible requise pour une analgésie adéquate doit être utilisée.

Tableau 2 Recommandations posologiques pour les enfants de 1 à 12 ans

Conc.

mg / ml

Le volume

ml / kg

Dose

mg / kg

Début

min

Durée de l’effet

heures

GESTION DE LA DOULEUR AIGUË (per-et postopératoire)

Administration péridurale caudale

2,5

0,6-0,8

1,5-2

20-30

2-6

Administration péridurale lombaire

2,5

0,6-0,8

1,5-2

20-30

2-6

Administration épidurale thoracique a)

2,5

0,6-0,8

1,5-2

20-30

2-6

Bloc de terrain

(par ex. blocs nerveux mineurs et infiltration)

2,5

0,5 à 2,0

5.0

0,5 à 2,0

Blocs nerveux périphériques

(par exemple ilioinguinal-iliohypogastric)

2,5

0,5 à 2,0

b)

5.0

0,5 à 2,0

b)

a) Les blocs épiduraux thoraciques doivent être administrés par dosage graduel jusqu’à ce que le niveau d’anesthésie désiré soit atteint.

b) L’apparition et la durée des blocs nerveux périphériques dépendent du type de bloc et de la dose administrée

Chez les enfants, la dose doit être calculée en fonction du poids jusqu’à 2 mg / kg.

Afin d’éviter l’injection intravasculaire, l’aspiration doit être répétée avant et pendant l’administration de la dose principale. Celui-ci doit être injecté lentement par doses successives, en particulier dans les voies péridurales lombaires et thoraciques, en observant constamment et de près les fonctions vitales du patient.

Une infiltration périamygdalienne a été réalisée chez des enfants âgés de plus de 2 ans avec de la bupivacaïne 2,5 mg / ml à une dose de 7,5 à 12,5 mg par amygdale.

Des blocs ilio-inguino-ilio-hypogastriques ont été réalisés chez des enfants âgés d’un an ou plus avec de la bupivacaïne 2,5 mg / ml à une dose de 0,1-0,5 ml / kg, soit 0,25-1,25 mg / kg. Les enfants âgés de 5 ans ou plus ont reçu de la bupivacaïne 5 mg / ml à une dose de 1,25-2 mg / kg.

Pour les blocs du pénis, la bupivacaïne à 5 mg / ml a été utilisée à des doses totales de 0,2 à 0,5 ml / kg équivalentes à 1-2,5 mg / kg.

L’innocuité et l’efficacité de Bupivacaïne en solution injectable avec ou sans adrénaline chez les enfants de moins de 1 an n’ont pas été établies. Seules des données limitées sont disponibles.

La sécurité et l’efficacité de l’injection intermittente de bolus épidurale ou de la perfusion continue n’ont pas été établies. Seules des données limitées sont disponibles.

4.3 Contre-indications

Les solutions injectables de chlorhydrate de bupivacaïne sont contre-indiquées chez les patients présentant une hypersensibilité au chlorhydrate de bupivacaïne ou à des anesthésiques locaux de type amide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les solutions de chlorhydrate de bupivacaïne sont contre-indiquées pour l’anesthésie régionale intraveineuse (bloc de Bier)

L’anesthésie péridurale, indépendamment de l’anesthésique local utilisé, a ses propres contre-indications qui incluent:

Les maladies actives du système nerveux central telles que la méningite, la poliomyélite, l’hémorragie intracrânienne, la dégénérescence subaiguë combinée de la moelle en raison de l’anémie pernicieuse et des tumeurs cérébrales et spinales; la tuberculose de la colonne vertébrale; infection pyogénique de la peau au site ou à proximité du site de la ponction lombaire; choc cardiogénique ou hypovolémique; troubles de la coagulation ou traitement anticoagulant en cours.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des cas d’arrêt cardiaque ont été signalés lors de l’utilisation de la bupivacaïne pour l’anesthésie épidurale ou le blocage des nerfs périphériques, où les efforts de réanimation ont été difficiles et ont dû être prolongés avant que le patient ne réponde. Cependant, dans certains cas, la réanimation s’est avérée impossible malgré une préparation apparemment adéquate et une prise en charge appropriée.

Comme tous les anesthésiques locaux, la bupivacaïne peut causer des effets toxiques aigus sur les systèmes nerveux central et cardiovasculaire si elle est utilisée pour des procédures anesthésiques locales entraînant des concentrations sanguines élevées du médicament. Ceci est particulièrement le cas après une administration intravasculaire non intentionnelle ou une injection dans des zones hautement vasculaires. Une arythmie ventriculaire, une fibrillation ventriculaire, un collapsus cardiovasculaire soudain et la mort ont été rapportés en rapport avec des concentrations systémiques élevées de bupivacaïne.

Un équipement de réanimation adéquat doit être disponible chaque fois qu’une anesthésie locale ou générale est administrée. Le clinicien responsable doit prendre les précautions nécessaires pour éviter l’injection intravasculaire (voir 4.2).

Avant tout blocage nerveux, l’accès intraveineux à des fins de réanimation doit être établi. Les cliniciens devraient avoir reçu une formation adéquate et appropriée à la procédure à suivre et devraient être familiarisés avec le diagnostic et le traitement des effets secondaires, de la toxicité systémique ou d’autres complications (voir 4.9 et 4.8).

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent nécessiter l’administration d’un grand volume d’anesthésique local dans les zones de vascularisation élevée, souvent à proximité de gros vaisseaux présentant un risque accru d’injection intravasculaire et / ou d’absorption systémique. Cela peut conduire à des concentrations plasmatiques élevées.

Un surdosage ou une injection intraveineuse accidentelle peut donner lieu à des réactions toxiques.

L’injection de doses répétées de chlorhydrate de bupivacaïne peut entraîner une augmentation significative des taux sanguins à chaque dose répétée en raison d’une lente accumulation du médicament. La tolérance varie avec l’état du patient.

Bien que l’anesthésie régionale soit fréquemment la technique anesthésique optimale, certains patients nécessitent une attention particulière afin de réduire le risque d’effets secondaires dangereux:

• Les personnes âgées et les patients en mauvaise condition générale doivent recevoir des doses réduites correspondant à leur état physique.

• Patients présentant un bloc cardiaque partiel ou complet – en raison du fait que les anesthésiques locaux peuvent déprimer la conduction myocardique

• Patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou d’un dysfonctionnement rénal grave

• Patients en fin de grossesse

• Les patients traités avec des médicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple l’amiodarone) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et d’un suivi ECG, car les effets cardiaques peuvent être additifs.

Les patients allergiques aux anesthésiques locaux de type ester (procaïne, tétracaïne, benzocaïne, etc.) n’ont pas montré de sensibilité croisée aux agents de type amide tels que la bupivacaïne.

Certaines procédures d’anesthésie locale peuvent être associées à des effets indésirables graves, quel que soit le médicament anesthésique local utilisé.

• Les anesthésiques locaux doivent être utilisés avec précaution pour l’anesthésie épidurale chez les patients ayant une fonction cardiovasculaire altérée, car ils peuvent être moins capables de compenser les changements fonctionnels associés à la prolongation de la conduction AV produite par ces médicaments.

• Les effets physiologiques générés par un blocage neural central sont plus prononcés en présence d’hypotension. Les patients présentant une hypovolémie, quelle qu’en soit la cause, peuvent développer une hypotension soudaine et sévère au cours de l’anesthésie épidurale. L’anesthésie péridurale doit donc être évitée ou utilisée avec précaution chez les patients présentant une hypovolémie non traitée ou un retour veineux significativement altéré.

• Les injections rétrobulbaires peuvent très rarement atteindre l’espace sous-arachnoïdien crânien entraînant une cécité temporaire, un collapsus cardiovasculaire, une apnée, des convulsions, etc.

• Les injections rétro et péribulbaires d’anesthésiques locaux comportent un faible risque de dysfonction musculaire oculaire persistante. Les causes primaires comprennent des traumatismes et / ou des effets toxiques locaux sur les muscles et / ou les nerfs. La sévérité de ces réactions tissulaires est liée au degré de traumatisme, à la concentration de l’anesthésique local et à la durée d’exposition du tissu à l’anesthésique local. Pour cette raison, comme avec tous les anesthésiques locaux, la plus faible concentration efficace et la dose d’anesthésique local doit être utilisée.

• Les vasoconstricteurs peuvent aggraver les réactions tissulaires et ne doivent être utilisés que lorsqu’ils sont indiqués.

• De petites doses d’anesthésiques locaux injectés dans la tête et le cou, y compris des blocs ganglionnaires rétrobulbaires, dentaires et stellaires, peuvent entraîner une toxicité systémique due à une injection intra-artérielle accidentelle.

• Le blocage paracervical peut avoir un effet indésirable plus important sur le fœtus que les autres blocs nerveux utilisés en obstétrique. En raison de la toxicité systémique de la bupivacaïne, des précautions particulières doivent être prises lors de l’utilisation de la bupivacaïne pour le blocage paracervical.

• Des cas de chondrolyse ont été rapportés après la commercialisation chez des patients recevant une perfusion continue intra-articulaire post-opératoire d’anesthésiques locaux. La majorité des cas de chondrolyse rapportés ont concerné l’articulation de l’épaule. En raison de multiples facteurs contributifs et d’une incohérence dans la littérature scientifique concernant le mécanisme d’action, la causalité n’a pas été établie. La perfusion continue intra-articulaire n’est pas une indication approuvée pour la solution injectable de bupivacaïne.

L’anesthésie péridurale avec n’importe quel anesthésique local peut provoquer une hypotension et une bradycardie qui devraient être anticipées et des précautions appropriées prises. Ceux-ci peuvent inclure le pré-chargement de la circulation avec une solution cristalloïde ou colloïdale. Si l’hypotension se développe, elle doit être traitée avec un vasopresseur tel que l’éphédrine 10-15 mg par voie intraveineuse. Une hypotension sévère peut résulter d’une hypovolémie due à une hémorragie ou à une déshydratation, ou à une occlusion aorto-cave chez des patients présentant une ascite massive, de grosses tumeurs abdominales ou une grossesse tardive. Une hypotension marquée doit être évitée chez les patients présentant une décompensation cardiaque.

Les patients présentant une hypovolémie, quelle qu’en soit la cause, peuvent développer une hypotension soudaine et sévère au cours de l’anesthésie épidurale.

L’anesthésie épidurale peut provoquer une paralysie intercostale et les patients présentant des épanchements pleuraux peuvent souffrir d’une gêne respiratoire. La septicémie peut augmenter le risque de formation d’abcès intraspinal dans la période postopératoire.

Lorsque la bupivacaïne est administrée sous forme d’injection intra-articulaire, il faut être prudent lorsque des traumatismes intra-articulaires majeurs sont suspectés ou que des surfaces brutes étendues ont été créées par l’intervention chirurgicale, car cela peut accélérer l’absorption et entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de bupivacaïne chez les enfants de moins de 1 an n’ont pas été établies. Seules des données limitées sont disponibles.

L’utilisation de la bupivacaïne pour le blocage intra-articulaire chez les enfants de 1 à 12 ans n’a pas été documentée.

L’utilisation de la bupivacaïne pour le blocage nerveux majeur chez les enfants de 1 à 12 ans n’a pas été documentée.

Pour l’anesthésie péridurale, les enfants doivent recevoir des doses supplémentaires correspondant à leur âge et à leur poids, car une anesthésie épidurale au niveau thoracique peut entraîner une hypotension sévère et une insuffisance respiratoire.

Chaque 2 ml, 4 ml, 5 ml, 10 ml et 20 ml de solution injectable de bupivacaïne à 0,5% p / v contient environ 0,28 mmol, 0,56 mmol, 0,70 mmol, 1,40 mmol et 2,80 mmol (6,4 mg, 12,9 mg, 16,1 mg , 32,3 mg et 64,6 mg) de sodium respectivement. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La bupivacaïne doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant d’autres anesthésiques locaux ou des agents structurellement apparentés aux anesthésiques locaux de type amide, par exemple certains antiarythmiques, tels que la lidocaïne et la mexilétine, puisque les effets toxiques systémiques sont additifs. Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec la bupivacaïne et les antiarythmiques de classe III (p. Ex. L’amiodarone), mais il faut être prudent. (voir aussi 4.4)

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a aucune évidence d’effets fâcheux dans la grossesse humaine. À fortes doses, il existe des signes de diminution de la survie des petits chez le rat et un effet embryologique chez le lapin si la bupivacaïne est administrée pendant la grossesse. La bupivacaïne ne doit donc pas être administrée en début de grossesse à moins que les bénéfices ne l’emportent sur les risques.

Les effets indésirables fœtaux dus aux anesthésiques locaux, tels que la bradycardie fœtale, semblent être plus apparents dans l’anesthésie par bloc paracervical. De tels effets peuvent être dus à des concentrations élevées d’anesthésique atteignant le fœtus. (voir aussi section 4.4)

La bupivacaïne entre dans le lait maternel, mais en si petites quantités qu’il n’y a aucun risque d’affecter l’enfant à des doses thérapeutiques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Outre l’effet anesthésique direct, les anesthésiques locaux peuvent avoir un effet très léger sur la fonction mentale et la coordination, même en l’absence de toxicité manifeste pour le SNC, et peuvent temporairement altérer la locomotion et la vigilance.

4.8 Effets indésirables

Une injection sous-arachnoïdienne accidentelle peut conduire à une anesthésie rachidienne très élevée avec éventuellement une apnée et une hypotension sévère.

Le profil d’effets indésirables de la solution injectable de Bupivacaïne est similaire à celui d’autres anesthésiques locaux à action prolongée. Les effets indésirables du médicament sont difficiles à distinguer des effets physiologiques du bloc nerveux (diminution de la tension artérielle, bradycardie), des événements directement provoqués (par exemple, un traumatisme nerveux) ou indirectement (par exemple, abcès épidural).

Les lésions neurologiques sont une conséquence rare mais bien reconnue de l’anesthésie régionale et en particulier péridurale et rachidienne. Elle peut être due à plusieurs causes, par exemple une lésion directe de la moelle épinière ou des nerfs rachidiens, un syndrome de l’artère vertébrale antérieure, l’injection d’une substance irritante ou l’injection d’une solution non stérile. Ceux-ci peuvent entraîner des zones localisées de paresthésie ou d’anesthésie, une faiblesse motrice, une perte de contrôle du sphincter et une paraplégie. Parfois, ceux-ci sont permanents.

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement par Bupivacaïne en solution injectable à partir d’essais cliniques avec des produits apparentés et après commercialisation sont listés ci-dessous par classe d’organes du système et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très communes (1/10), communes (1/100, <1/10), rares (1/1000, <1/100), rares (1/10 000, <1/1 000), y compris les rapports isolés. ou non connu (identifié par la surveillance de la sécurité après commercialisation et la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 3

Tableau des effets indésirables des médicaments (ADR)

System Organ Class

Classification des fréquences

Réaction indésirable

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions allergiques, réaction anaphylactique / choc (voir rubrique 4.4)

Troubles du système nerveux

Commun

paresthésie, vertiges

Rare

Signes et symptômes de toxicité du SNC (convulsions, paresthésie circumorale, engourdissement de la langue, hyperacousie, troubles visuels, perte de conscience, tremblements, sensation de tête légère, acouphènes, dysarthrie, torsion musculaire)

Rare

Neuropathie, lésion nerveuse périphérique, arachnoïdite, parésie et paraplégie

Troubles oculaires

Rare

Diplopia

Troubles cardiaques

Commun

Bradycardie (voir rubrique 4.4)

Rare

Arrêt cardiaque (voir rubrique 4.4), arythmies cardiaques

Troubles vasculaires

très commun

Hypotension (voir rubrique 4.4)

Commun

Hypertension (voir la section 4.5)

Troubles respiratoires

Rare

Dépression respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

très commun

La nausée

Commun

Vomissement

Rénal et urinaire

Commun

Rétention urinaire

Des dysfonctions hépatiques, avec des augmentations réversibles de SGOT, de SGPT, de phosphates alcalins et de bilirubine, ont été observées après des injections répétées ou des perfusions à long terme de bupivacaïne. Si des signes de dysfonctionnement hépatique sont observés pendant le traitement par la bupivacaïne, le médicament doit être arrêté.

4.8.1 Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques concernent principalement le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont provoquées par des concentrations sanguines élevées d’un anesthésique local, qui peuvent apparaître en raison d’une injection intravasculaire (accidentelle), d’un surdosage ou d’une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones fortement vascularisées (voir rubrique 4.4). Les réactions du SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux amides, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois quantitativement et qualitativement.

La toxicité du système nerveux central est une réponse graduée avec des symptômes et des signes de gravité croissante. Les premiers symptômes sont habituellement des étourdissements, des paresthésies péribuccales, des engourdissements de la langue, une hyperacousie, des acouphènes et des troubles visuels. La dysarthrie, les contractions musculaires ou les tremblements sont plus graves et précèdent l’apparition de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être confondus avec un comportement névrotique. L’inconscience et les convulsions grand mal peuvent suivre, qui peuvent durer de quelques secondes à plusieurs minutes. L’hypoxie et l’hypercapnie surviennent rapidement à la suite de convulsions dues à l’augmentation de l’activité musculaire, ainsi qu’à l’interférence avec la respiration et à la perte possible de voies respiratoires fonctionnelles. Dans les cas graves, une apnée peut survenir. L’acidose, l’hyperkaliémie et l’hypoxie augmentent et prolongent les effets toxiques des anesthésiques locaux.

Le rétablissement est dû à la redistribution de l’anesthésique local du système nerveux central et au métabolisme et à l’excrétion subséquents. La récupération peut être rapide à moins que de grandes quantités de médicament aient été injectées.

La toxicité du système cardiovasculaire peut être observée dans les cas graves et est généralement précédée de signes de toxicité dans le système nerveux central. Chez les patients sous forte sédation ou sous anesthésie générale, les symptômes du SNC prodromique peuvent être absents. L’hypotension, la bradycardie, l’arythmie et même l’arrêt cardiaque peuvent survenir à la suite de fortes concentrations systémiques d’anesthésiques locaux, mais dans de rares cas, un arrêt cardiaque s’est produit sans effets prodromiques sur le SNC.

Population pédiatrique

Les réactions indésirables chez les enfants sont similaires à celles observées chez les adultes. Cependant, chez les enfants, les signes précoces de toxicité anesthésique locale peuvent être difficiles à détecter dans les cas où le blocage est administré pendant une anesthésie générale.

4.8.2 Traitement de la toxicité aiguë

Si des signes de toxicité systémique aiguë apparaissent, l’injection de l’anesthésique local doit être immédiatement arrêtée.

Le traitement d’un patient présentant une toxicité systémique consiste à arrêter les convulsions et à assurer une ventilation adéquate avec de l’oxygène, si nécessaire par une ventilation assistée ou contrôlée (respiration).

Une fois les convulsions contrôlées et une ventilation adéquate des poumons assurée, aucun autre traitement n’est généralement requis

En cas de survenue d’une dépression cardiovasculaire (hypotension, bradycardie), un traitement approprié par des liquides intraveineux, un vasopresseur, des agents inotropes et / ou une émulsion lipidique doit être envisagé. Les enfants devraient recevoir des doses proportionnées à l’âge et au poids.

Si un arrêt circulatoire devait se produire, une réanimation cardio-pulmonaire immédiate devrait être instituée. L’oxygénation optimale et la ventilation et le soutien circulatoire ainsi que le traitement de l’acidose sont d’une importance vitale.

L’arrêt cardiaque dû à la bupivacaïne peut être résistant à la défibrillation électrique et la réanimation doit être poursuivie énergiquement pendant une période prolongée.

Un blocage rachidien élevé ou total entraînant une paralysie respiratoire et une hypotension lors d’une anesthésie épidurale doit être traité en assurant et en maintenant une voie aérienne perméable et en administrant de l’oxygène par ventilation assistée ou contrôlée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les injections intravasculaires accidentelles d’anesthésiques locaux peuvent provoquer des réactions toxiques systémiques immédiates (en quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, la toxicité systémique apparaît plus tard (15-60 minutes après l’injection) en raison de l’augmentation plus lente de la concentration sanguine anesthésique locale. (Voir les sections 4.8.1 et 4.8.2)

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique Pham (code ATC): N01B B51

Le chlorhydrate de bupivacaïne est un anesthésique local à action prolongée du type amide avec des effets anesthésiques et analgésiques. À doses élevées, il produit une anesthésie chirurgicale, tandis qu’à des doses plus faibles, il produit un bloc sensoriel (analgésie) avec un bloc moteur moins prononcé.

L’apparition et la durée de l’effet anesthésique local de la bupivacaïne dépendent de la dose et du site d’administration.

La bupivacaïne, comme d’autres anesthésiques locaux, provoque un blocage réversible de la propagation des impulsions le long des fibres nerveuses en empêchant le mouvement vers l’intérieur des ions sodium à travers la membrane cellulaire des fibres nerveuses. Les canaux sodiques de la membrane nerveuse sont considérés comme un récepteur pour les molécules anesthésiques locales.

Les anesthésiques locaux peuvent avoir des effets similaires sur d’autres membranes excitables, par exemple dans le cerveau et le myocarde. Si des quantités excessives de médicament atteignent la circulation systémique, des symptômes et des signes de toxicité peuvent apparaître, émanant des systèmes nerveux central et cardiovasculaire.

La toxicité du système nerveux central (voir section 4.8.1) précède généralement les effets cardiovasculaires, car la toxicité du système nerveux central se manifeste à des concentrations plasmatiques plus faibles. Les effets directs des anesthésiques locaux sur le cœur comprennent la conduction lente, l’inotropisme négatif et finalement l’arrêt cardiaque.

Des effets cardiovasculaires indirects (hypotension, bradycardie) peuvent survenir après l’administration épidurale en fonction de l’étendue du bloc sympathique concomitant.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La bupivacaïne a un pKa de 8,2 et un coefficient de partage de 346 (tampon n-octanol / phosphate à 25 ° C, pH 7,4). Les métabolites ont une activité pharmacologique inférieure à celle de la bupivacaïne.

La concentration plasmatique de la bupivacaïne dépend de la dose, de la voie d’administration et de la vascularisation du site d’injection.

La bupivacaïne présente une absorption complète et biphasique de l’espace épidural avec des demi-vies de l’ordre de 7 min et 6 h respectivement. L’absorption lente est limitante dans l’élimination de la bupivacaïne, ce qui explique pourquoi la demi-vie apparente après l’administration épidurale est plus longue que celle après l’administration intraveineuse.

La bupivacaïne a une clairance plasmatique totale de 0,58 l / min, un volume de distribution à l’état d’équilibre de 73 l, une demi-vie terminale de 2,7 h et un taux d’extraction hépatique intermédiaire de 0,38 après administration intraveineuse. Il est principalement lié à la glycoprotéine alpha-l-acide avec une liaison plasmatique de 96%. La clairance de la bupivacaïne est presque entièrement due au métabolisme hépatique et plus sensible aux modifications de la fonction enzymatique hépatique intrinsèque qu’à la perfusion hépatique.

Chez les enfants, la pharmacocinétique est similaire à celle des adultes.

Une augmentation de la concentration plasmatique totale a été observée pendant la perfusion péridurale continue. Ceci est lié à une augmentation postopératoire de l’alpha 1-glycoprotéine acide. La concentration non liée, c’est-à-dire pharmacologiquement active, est similaire avant et après la chirurgie.

La bupivacaïne traverse facilement le placenta et l’équilibre en ce qui concerne la concentration non liée est rapidement atteint. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques chez le fœtus est moindre que chez la mère, ce qui entraîne une diminution des concentrations plasmatiques totales chez le fœtus.

La bupivacaïne est largement métabolisée dans le foie, principalement par l’hydroxylation aromatique en 4-hydroxy-bupivacaïne et la N-désalkylation en PPX, toutes deux médiées par le cytochrome P4503A4. Environ 1% de la bupivacaïne est excrété dans l’urine sous forme inchangée en 24 heures et environ 5% sous forme de PPX. Les concentrations plasmatiques de PPX et de 4-hydroxy-bupivacaïne pendant et après l’administration continue de bupivacaïne sont faibles par rapport à la molécule mère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le chlorhydrate de bupivacaïne est un ingrédient actif bien établi.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ampoule de verre de type I de 2 ml OPC vert clair avec deux anneaux orange, 5 ml de bande rouge verte cassante, 5 ml de bande bleue vert cassé et 10 ml de bande jaune verte cassante.

10 ml d’ampoules contenant 52,8 mg de chlorhydrate de bupivacaïne et fournis en boîtes de 5, 10, 15 et 20 ampoules.

2 ml, 4 ml, 5 ml d’ampoules contenant 10,5 mg, 21,1 mg et 26,4 mg de chlorhydrate de bupivacaïne et fournis en boîtes de 5 et 10 ampoules.

Flacon en verre de type I de 20 ml muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et de joints en aluminium munis d’un bouchon à rabat orange ou d’un bouchon à rabat rouge.

Flacons de 20 ml contenant 105,6 mg de chlorhydrate de bupivacaïne et fournis en boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour usage unique seulement.

Utilisez immédiatement après l’ouverture.

Jeter toute solution non utilisée

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319, chemin Pinner,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0335

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/04/2007

10. Date de révision du texte

01/10/2014