Bridion 100 mg / ml solution injectable


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1. Nom du médicament

Bridion® 100 mg / mL solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

1 mL contient du sugammadex sodique équivalent à 100 mg de sugammadex.

Chaque flacon de 2 ml contient du sugammadex sodique équivalent à 200 mg de sugammadex.

Chaque flacon de 5 mL contient du sugammadex sodique équivalent à 500 mg de sugammadex.

Excipient (s) à effet connu

Chaque mL contient jusqu’à 9,7 mg de sodium (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Solution limpide et incolore à légèrement jaune.

Le pH est compris entre 7 et 8 et l’osmolalité est comprise entre 300 et 500 mOsm / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Inversion du blocage neuromusculaire induite par le rocuronium ou le vécuronium chez l’adulte.

Pour la population pédiatrique: le sugammadex n’est recommandé que pour l’inversion systématique du blocage induit par le rocuronium chez les enfants et les adolescents âgés de 2 à 17 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le sugammadex ne doit être administré que par ou sous la supervision d’un anesthésiste.

L’utilisation d’une technique de surveillance neuromusculaire appropriée est recommandée pour surveiller la récupération du blocage neuromusculaire (voir rubrique 4.4).

La dose recommandée de sugammadex dépend du niveau de blocage neuromusculaire à inverser.

La dose recommandée ne dépend pas du régime anesthésique.

Le sugammadex peut être utilisé pour inverser différents niveaux de blocage neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium:

Adultes

Inversion de routine:

Une dose de 4 mg / kg de sugammadex est recommandée si la récupération a atteint au moins 1 à 2 comptages post-tétaniques (CTP) après un blocage induit par le rocuronium ou le vécuronium. Le délai médian de récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9 est d’environ 3 minutes (voir rubrique 5.1).

Une dose de 2 mg / kg de sugammadex est recommandée si une récupération spontanée est survenue au moins jusqu’à la réapparition de T 2 après un blocage induit par le rocuronium ou le vécuronium. La durée médiane de récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9 est d’environ 2 minutes (voir rubrique 5.1).

L’utilisation des doses recommandées pour l’inversion de routine se traduira par un temps médian de rétablissement du rapport T 4 / T 1 légèrement plus rapide à 0,9 par rapport au rocuronium par rapport au blocage neuromusculaire induit par le vécuronium (voir rubrique 5.1).

Inversion immédiate du blocage induit par le rocuronium:

S’il y a un besoin clinique d’inversion immédiate après l’administration de rocuronium, une dose de 16 mg / kg de sugammadex est recommandée. Lorsque 16 mg / kg de sugammadex sont administrés 3 minutes après une dose bolus de 1,2 mg / kg de bromure de rocuronium, on peut s’attendre à un délai médian de récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9 d’environ 1,5 minute (voir rubrique 5.1).

Il n’y a pas de données pour recommander l’utilisation de sugammadex pour une inversion immédiate après un blocage induit par le vécuronium.

Ré-administration de sugammadex:

Dans la situation exceptionnelle de récurrence du blocage neuromusculaire postopératoire (voir rubrique 4.4) après une dose initiale de 2 mg / kg ou de 4 mg / kg de sugammadex, une dose répétée de 4 mg / kg de sugammadex est recommandée. Après une deuxième dose de sugammadex, le patient doit être étroitement surveillé pour s’assurer du retour soutenu de la fonction neuromusculaire.

Ré-administration de rocuronium ou de vécuronium après le sugammadex:

Pour les temps d’attente pour la ré-administration de rocuronium ou de vécuronium après inversion avec le sugammadex, voir rubrique 4.4.

Informations supplémentaires sur la population spéciale

Insuffisance rénale:

L’utilisation de sugammadex chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (y compris les patients nécessitant une dialyse (CrCl <30 mL / min)) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Les études chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ne fournissent pas suffisamment d’informations sur l’innocuité pour soutenir l’utilisation du sugammadex chez ces patients (voir également rubrique 5.1).

Pour l’insuffisance rénale légère et modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 et <80 mL / min): les recommandations posologiques sont les mêmes que pour les adultes sans insuffisance rénale.

Patients âgés:

Après administration de sugammadex à la réapparition de T 2 après un blocage induit par le rocuronium, le délai médian de récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9 chez les adultes (18-64 ans) était de 2,2 minutes chez les adultes âgés (65-74 ans). ) il était de 2,6 minutes et chez les adultes très âgés (75 ans ou plus) il était de 3,6 minutes. Même si les temps de récupération chez les personnes âgées ont tendance à être plus lents, la même recommandation de dose que pour les adultes doit être suivie (voir rubrique 4.4).

Patients obèses:

Chez les patients obèses, la dose de sugammadex doit être basée sur le poids corporel réel. Les mêmes recommandations de dose que pour les adultes doivent être suivies.

Insuffisance hépatique

Des études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont pas été menées. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation du sugammadex chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou lorsque l’insuffisance hépatique s’accompagne d’une coagulopathie (voir rubrique 4.4).

Pour l’insuffisance hépatique légère à modérée: le sugammadex étant principalement excrété par voie rénale, aucun ajustement posologique n’est requis.

Population pédiatrique

Les données pour la population pédiatrique sont limitées (une étude seulement pour l’inversion du blocage induit par le rocuronium à la réapparition de T 2 ).

Enfants et adolescents:

Pour l’ inversion systématique du blocage induit par le rocuronium à la réapparition de la T 2 chez les enfants et les adolescents (2-17 ans), 2 mg / kg de sugammadex sont recommandés.

Bridion 100 mg / mL peut être dilué à 10 mg / mL pour augmenter la précision du dosage dans la population pédiatrique (voir rubrique 6.6).

D’autres situations d’inversion de routine n’ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

L’ inversion immédiate chez les enfants et les adolescents n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée tant que des données supplémentaires ne seront pas disponibles.

Nouveau-nés à terme et les nourrissons:

L’expérience d’utilisation du sugammadex chez les nourrissons (30 jours à 2 ans) est limitée, et les nouveau-nés à terme (moins de 30 jours) n’ont pas été étudiés. L’utilisation de sugammadex chez les nouveau-nés à terme et les nourrissons n’est donc pas recommandée jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

Méthode d’administration

Le sugammadex doit être administré par voie intraveineuse en une seule injection de bolus. L’injection du bolus doit être administrée rapidement, dans les 10 secondes, dans une voie intraveineuse existante (voir rubrique 6.6). Le sugammadex n’a été administré qu’en bolus unique dans les essais cliniques.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme c’est la pratique post-anesthésique normale après le blocage neuromusculaire, il est recommandé de surveiller le patient dans la période post-opératoire immédiate pour les événements fâcheux incluant la récidive du blocage neuromusculaire.

Surveillance de la fonction respiratoire pendant la récupération:

Le soutien ventilatoire est obligatoire pour les patients jusqu’à ce que la respiration spontanée adéquate soit rétablie après l’inversion du blocage neuromusculaire. Même si le rétablissement du blocage neuromusculaire est complet, d’autres médicaments utilisés pendant la période péri- et postopératoire pourraient déprimer la fonction respiratoire et, par conséquent, un soutien ventilatoire pourrait être nécessaire.

Si le blocage neuromusculaire se produit à nouveau après l’extubation, une ventilation adéquate doit être assurée.

Récidive du blocage neuromusculaire:

Dans les études cliniques sur des sujets traités au rocuronium ou au vécuronium, où le sugammadex a été administré à une dose correspondant à la profondeur du blocage neuromusculaire, une incidence de 0,20% a été observée pour la récurrence du blocage neuromusculaire basée sur la surveillance neuromusculaire ou des données cliniques. L’utilisation de doses inférieures aux doses recommandées peut entraîner un risque accru de récurrence du blocage neuromusculaire après inversion initiale et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.8).

Effet sur l’hémostase:

Dans une étude chez des volontaires, des doses de 4 mg / kg et de 16 mg / kg de sugammadex ont entraîné des prolongations moyennes maximales du temps de céphaline activé (TCA) respectivement de 17 et 22% et un rapport international normalisé du temps de prothrombine [PT (INR)] de 11 et 22% respectivement. Ces prolongations moyennes limitées du TCA et du PT (INR) étaient de courte durée (≤ 30 minutes). D’après la base de données cliniques (N = 3 519) et une étude spécifique portant sur 1184 patients subissant une fracture de la hanche ou une arthroplastie majeure, aucun effet cliniquement significatif du sugammadex à 4 mg / kg seul ou en association avec des anticoagulants n’a été observé. complications hémorragiques péri-ou post-opératoires.

Dans des expériences in vitro , une interaction pharmacodynamique (allongement du TCA et du TP) a été observée avec des antagonistes de la vitamine K, de l’héparine non fractionnée, des héparinoïdes de bas poids moléculaire, du rivaroxaban et du dabigatran. Chez les patients recevant une anticoagulation prophylactique post-opératoire de routine, cette interaction pharmacodynamique n’est pas cliniquement pertinente. Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation du sugammadex chez les patients recevant une anticoagulation thérapeutique pour une condition préexistante ou co-morbide.

Un risque accru de saignement ne peut pas être exclu chez les patients:

• avec des déficits héréditaires en facteurs de la coagulation dus à la vitamine K;

• avec des coagulopathies préexistantes;

• sur les dérivés de la coumarine et à un INR supérieur à 3,5;

• en utilisant des anticoagulants qui reçoivent une dose de 16 mg / kg de sugammadex.

S’il y a un besoin médical de donner du sugammadex à ces patients, l’anesthésiste doit décider si les avantages l’emportent sur le risque possible de complications hémorragiques en tenant compte des antécédents d’épisodes hémorragiques et du type de chirurgie prévue. Si le sugammadex est administré à ces patients, la surveillance de l’hémostase et des paramètres de coagulation est recommandée.

Temps d’attente pour une ré-administration avec des agents bloquants neuromusculaires après inversion avec sugammadex:

Ré-administration de rocuronium ou de vécuronium après inversion de routine (jusqu’à 4 mg / kg de sugammadex):

Temps d’attente minimum

NMBA et dose à administrer

5 minutes

1,2 mg / kg de rocuronium

4 heures

0,6 mg / kg de rocuronium ou 0,1 mg / kg de vécuronium

Le début du blocage neuromusculaire peut être prolongé jusqu’à environ 4 minutes, et la durée du blocage neuromusculaire peut être raccourcie jusqu’à environ 15 minutes après la ré-administration de rocuronium 1,2 mg / kg dans les 30 minutes suivant l’administration de sugammadex.

Basé sur la modélisation pharmacocinétique, le délai d’attente recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée pour une réutilisation de 0,6 mg / kg de rocuronium ou de 0,1 mg / kg de vécuronium après une inversion de routine avec sugammadex devrait être de 24 heures. Si un temps d’attente plus court est requis, la dose de rocuronium pour un nouveau blocage neuromusculaire devrait être de 1,2 mg / kg.

Ré-administration de rocuronium ou de vécuronium après inversion immédiate (16 mg / kg de sugammadex):

Pour les cas très rares où cela pourrait être nécessaire, un temps d’attente de 24 heures est suggéré.

Si un blocage neuromusculaire est requis avant la fin du temps d’attente recommandé, un agent de blocage neuromusculaire non stéroïdien doit être utilisé. Le début d’un agent bloquant neuromusculaire dépolarisant pourrait être plus lent que prévu, car une fraction substantielle des récepteurs nicotiniques postjonctionnels peut toujours être occupée par l’agent de blocage neuromusculaire.

Insuffisance rénale:

Le sugammadex n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris ceux nécessitant une dialyse (voir rubrique 5.1).

Anesthésie légère:

Lorsque le blocage neuromusculaire a été volontairement inversé au milieu de l’anesthésie au cours des essais cliniques, des signes d’anesthésie légère ont été observés occasionnellement (mouvement, toux, grimace et allaitement du tube trachéal).

Si le blocage neuromusculaire est inversé, alors que l’anesthésie est poursuivie, des doses supplémentaires d’anesthésique et / ou d’opioïde doivent être administrées selon les indications cliniques.

Bradycardie marquée :

Dans de rares cas, une bradycardie marquée a été observée quelques minutes après l’administration de sugammadex pour l’inversion du blocage neuromusculaire. La bradycardie peut occasionnellement entraîner un arrêt cardiaque. (Voir rubrique 4.8.) Les patients doivent être étroitement surveillés pour les changements hémodynamiques pendant et après l’inversion du blocage neuromusculaire. Un traitement par des agents anticholinergiques tels que l’atropine doit être administré si une bradycardie cliniquement significative est observée.

Insuffisance hépatique

Le sugammadex n’est pas métabolisé ni excrété par le foie; par conséquent, des études dédiées aux patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont pas été menées. Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère doivent être traités avec une grande prudence. En cas d’insuffisance hépatique accompagnée de coagulopathie, voir les informations sur l’effet sur l’hémostase.

Utilisation en unité de soins intensifs (USI):

Le sugammadex n’a pas été étudié chez les patients recevant du rocuronium ou du vécuronium en réanimation.

Utilisation pour l’inversion des agents bloquants neuromusculaires autres que le rocuronium ou le vécuronium:

Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour inverser le blocage induit par les agents bloquants neuromusculaires non stéroïdiens tels que la succinylcholine ou les composés de benzylisoquinolinium.

Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour l’inversion du blocage neuromusculaire induit par des agents de blocage neuromusculaire stéroïdiens autres que le rocuronium ou le vécuronium, car il n’existe pas de données d’efficacité et d’innocuité pour ces situations. Des données limitées sont disponibles pour l’inversion du blocage induit par le pancuronium, mais il est conseillé de ne pas utiliser le sugammadex dans cette situation.

Récupération différée:

Les états associés à un temps de circulation prolongé comme les maladies cardiovasculaires, le grand âge (voir section 4.2 pour le rétablissement des personnes âgées) ou l’état oedémateux (par ex. Insuffisance hépatique sévère) peuvent être associés à des temps de récupération plus longs.

Réactions d’hypersensibilité médicamenteuse:

Les cliniciens doivent être préparés à la possibilité de réactions d’hypersensibilité médicamenteuse (y compris les réactions anaphylactiques) et prendre les précautions nécessaires (voir rubrique 4.8).

Patients suivant un régime contrôlé en sodium:

Chaque solution de mL contient jusqu’à 9,7 mg de sodium. Une dose de 23 mg de sodium est considérée comme essentiellement «sans sodium». Si plus de 2,4 ml de solution doivent être administrés, les patients suivant un régime à base de sodium contrôlé doivent en tenir compte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les informations contenues dans cette section sont basées sur l’affinité de liaison entre sugammadex et d’autres médicaments, des expériences non cliniques, des études cliniques et des simulations utilisant un modèle prenant en compte l’effet pharmacodynamique des bloqueurs neuromusculaires et l’interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs neuromusculaires et le sugammadex. Sur la base de ces données, aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative avec d’autres médicaments n’est attendue, à l’exception de ce qui suit:

En ce qui concerne le torémifène et l’acide fusidique, les interactions de déplacement n’ont pas pu être exclues (aucune interaction de capture cliniquement pertinente n’est attendue).

Pour les contraceptifs hormonaux, une interaction de capture cliniquement pertinente n’a pas pu être exclue (aucune interaction de déplacement n’est attendue).

Interactions pouvant affecter l’efficacité du sugammadex (interactions de déplacement):

En raison de l’administration de certains médicaments après le sugammadex, théoriquement, le rocuronium ou le vécuronium pourraient être déplacés du sugammadex. En conséquence, une récurrence du blocage neuromusculaire pourrait être observée. Dans cette situation, le patient doit être ventilé. L’administration du médicament à l’origine du déplacement doit être arrêtée en cas de perfusion. Dans les situations où des interactions potentielles de déplacement peuvent être anticipées, les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter des signes de récurrence du blocage neuromusculaire (environ 15 minutes) après l’administration par voie parentérale d’un autre médicament dans les 7,5 heures suivant l’administration de sugammadex.

Toremifene:

Pour le torémifène, qui présente une affinité de liaison relativement élevée pour le sugammadex et pour lequel des concentrations plasmatiques relativement élevées pourraient être présentes, il pourrait se produire un déplacement du vécuronium ou du rocuronium du complexe avec le sugammadex. Les cliniciens doivent être conscients que le rétablissement du rapport T 4 / T 1 à 0,9 pourrait donc être retardé chez les patients ayant reçu du torémifène le même jour de l’opération.

L’administration intraveineuse de l’acide fusidique:

L’utilisation de l’acide fusidique dans la phase préopératoire peut retarder la récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9. Aucune récurrence du blocage neuromusculaire n’est attendue dans la phase post-opératoire, puisque le débit de perfusion de l’acide fusidique est sur une période de plusieurs heures et les niveaux sanguins sont cumulatifs sur 2-3 jours. Pour la ré-administration de sugammadex, voir rubrique 4.2.

Interactions pouvant affecter l’efficacité d’autres médicaments (interactions de capture):

En raison de l’administration de sugammadex, certains médicaments pourraient devenir moins efficaces en raison d’une diminution des concentrations plasmatiques (libres). Si une telle situation est observée, le clinicien est invité à envisager la réadministration du médicament, l’administration d’un médicament thérapeutiquement équivalent (de préférence d’une classe chimique différente) et / ou des interventions non pharmacologiques, selon le cas.

Contraceptifs hormonaux

L’interaction entre 4 mg / kg de sugammadex et un progestatif devrait entraîner une diminution de l’exposition aux progestatifs (34% de l’ASC) similaire à la diminution observée lorsqu’une dose quotidienne d’un contraceptif oral est prise 12 heures trop tard, ce qui pourrait entraîner à une réduction de l’efficacité. Pour les œstrogènes, l’effet devrait être plus faible. Par conséquent, l’administration d’une dose bolus de sugammadex est considérée comme équivalente à une dose quotidienne manquante de stéroïdes contraceptifs oraux (combinés ou progestatifs seulement). Si le sugammadex est administré le même jour qu’un contraceptif oral est pris, il est fait référence aux conseils de dose oubliée dans la notice du contraceptif oral. Dans le cas des contraceptifs hormonaux non oraux, le patient doit utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire pendant les 7 jours suivants et se référer aux conseils figurant dans la notice du produit.

Interactions dues à l’effet durable du rocuronium ou du vécuronium:

Lorsque des médicaments qui potentialisent le blocage neuromusculaire sont utilisés dans la période post-opératoire, une attention particulière doit être accordée à la possibilité de récurrence du blocage neuromusculaire. Veuillez vous référer à la notice de rocuronium ou de vécuronium pour la liste des médicaments spécifiques qui potentialisent le blocage neuromusculaire. En cas de récurrence d’un blocage neuromusculaire, le patient peut nécessiter une ventilation mécanique et une ré-administration de sugammadex (voir rubrique 4.2).

Interférence avec les tests de laboratoire:

En général, le sugammadex n’interfère pas avec les tests de laboratoire, à l’exception possible du dosage de la progestérone sérique. L’interférence avec ce test est observée à des concentrations plasmatiques de sugammadex de 100 microgrammes / mL (concentration plasmatique maximale après injection de bolus de 8 mg / kg).

Dans une étude chez des volontaires, des doses de 4 mg / kg et de 16 mg / kg de sugammadex ont respectivement entraîné des prolongations moyennes maximales du TCA respectivement de 17 et 22% et de PT (INR) respectivement de 11 et 22%. Ces prolongations moyennes limitées du TCA et du PT (INR) étaient de courte durée (≤ 30 minutes).

Dans des expériences in vitro , une interaction pharmacodynamique (allongement aPTT et PT) a été observée avec des antagonistes de la vitamine K, de l’héparine non fractionnée, des héparinoïdes de bas poids moléculaire, du rivaroxaban et du dabigatran (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude d’interaction formelle n’a été réalisée. Les interactions mentionnées ci-dessus pour les adultes et les mises en garde de la section 4.4 devraient également être prises en compte pour la population pédiatrique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour le sugammadex, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de sugammadex aux femmes enceintes.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le sugammadex est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez l’animal ont montré une excrétion du sugammadex dans le lait maternel. L’absorption orale des cyclodextrines en général est faible et aucun effet sur l’enfant allaité n’est anticipé après une seule dose à la femme qui allaite.

Sugammadex peut être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Les effets avec sugammadex sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Les études animales visant à évaluer la fertilité ne révèlent pas d’effets nocifs.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bridion n’a aucune influence connue sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Bridion est administré en concomitance avec des inhibiteurs neuromusculaires et des anesthésiques chez des patients chirurgicaux. La causalité des événements indésirables est donc difficile à évaluer.

Les réactions défavorables les plus communément annoncées dans les patients chirurgicaux étaient la toux, la complication d’anesthésie de voie aérienne, les complications anesthésiques, l’hypotension procédurale et la complication procédurale (Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)).

Liste tabulée des effets indésirables

L’innocuité du sugammadex a été évaluée chez 3 519 sujets uniques dans une base de données de sécurité regroupées de phase I-III. Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées dans les procès contrôlés du placebo où les sujets ont reçu l’anesthésie et / ou les bloqueurs neuromuscular (1 078 expositions sujettes au sugammadex contre 544 au placebo):

[Très commun (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000)]

Classe d’organe de système

Fréquences

Effets indésirables

(Termes préférés)

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions d’hypersensibilité médicamenteuse (voir rubrique 4.4)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

La toux

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun

Complication des voies aériennes de l’anesthésie

Complication anesthésique (voir rubrique 4.4)

Hypotension procédurale

Complication procédurale

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions d’hypersensibilité médicamenteuse:

Des réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie, sont survenues chez certains patients et volontaires (pour plus d’informations sur les volontaires, voir ci-dessous les informations sur les volontaires sains). Dans les essais cliniques de patients chirurgicaux, ces réactions ont été rapportées peu fréquemment et pour les rapports de post-commercialisation, la fréquence est inconnue.

Ces réactions ont varié de réactions cutanées isolées à des réactions systémiques graves (anaphylaxie, choc anaphylactique) et se sont produites chez des patients sans exposition préalable au sugammadex.

Les symptômes associés à ces réactions peuvent inclure: rougeur, urticaire, éruption érythémateuse, hypotension (sévère), tachycardie, gonflement de la langue, gonflement du pharynx, bronchospasme et événements obstructifs pulmonaires. Les réactions d’hypersensibilité sévères peuvent être fatales.

Complication des voies aériennes d’anesthésie:

Les complications des voies respiratoires de l’anesthésie comprenaient des contractions de la sonde endotrachéale, une toux, une contraction légère, une réaction d’excitation pendant la chirurgie, une toux durant l’intervention anesthésique ou pendant la chirurgie ou une respiration spontanée du patient sous anesthésie.

Complication anesthésique

Les complications anesthésiques, indicatives de la restauration de la fonction neuromusculaire, comprennent le mouvement d’un membre ou du corps ou la toux pendant la procédure anesthésique ou pendant la chirurgie, la grimace ou l’allaitement sur la sonde endotrachéale. Voir la section 4.4 Anesthésie légère.

Complication procédurale

Les complications procédurales incluaient la toux, la tachycardie, la bradycardie, les mouvements et l’augmentation de la fréquence cardiaque.

Bradycardie marquée:

En post-commercialisation, des cas isolés de bradycardie marquée et de bradycardie avec arrêt cardiaque ont été observés quelques minutes après l’administration de sugammadex (voir rubrique 4.4).

Récidive du blocage neuromusculaire:

Lors d’études cliniques sur des sujets traités au rocuronium ou au vécuronium, où le sugammadex a été administré à une dose correspondant à la profondeur du blocage neuromusculaire (N = 2 022), une incidence de 0,20% a été observée pour la récurrence du blocage neuromusculaire. preuves (voir section 4.4).

Informations sur les volontaires sains:

Une étude randomisée en double aveugle a examiné l’incidence de réactions d’hypersensibilité médicamenteuse chez des volontaires sains ayant reçu jusqu’à 3 doses de placebo (N = 76), de sugammadex 4 mg / kg (N = 151) ou de sugammadex 16 mg / kg (N = 148 ). Les rapports d’hypersensibilité soupçonnée ont été jugés par un comité aveugle. L’incidence de l’hypersensibilité évaluée était de 1,3%, 6,6% et 9,5% dans les groupes placebo, sugammadex 4 mg / kg et sugammadex 16 mg / kg, respectivement. Aucun cas d’anaphylaxie n’a été signalé après un placebo ou du sugammadex à 4 mg / kg. Il y a eu un seul cas d’anaphylaxie après la première dose de sugammadex 16 mg / kg (incidence 0,7%). Il n’y avait pas de signe d’augmentation de la fréquence ou de la sévérité de l’hypersensibilité avec l’administration répétée de sugammadex.

Dans une étude précédente de conception similaire, il y avait trois cas d’anaphylaxie jugés, tous après sugammadex 16 mg / kg (incidence de 2,0%).

Dans la base de données Pooled Phase 1, les EI considérés comme communs (≥ 1/100 à <1/10) ou très fréquents (≥ 1/10) et plus fréquents parmi les sujets traités par sugammadex que dans le groupe placebo, comprennent la dysgueusie (10,1%) , céphalées (6,7%), nausées (5,6%), urticaire (1,7%), prurit (1,7%), vertiges (1,6%), vomissements (1,2%) et douleurs abdominales (1,0%).

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Patients pulmonaires:

Dans les données post-commercialisation et dans un essai clinique dédié chez des patients ayant des antécédents de complications pulmonaires, un bronchospasme a été rapporté comme un événement indésirable possiblement lié. Comme pour tous les patients ayant des antécédents de complications pulmonaires, le médecin doit être informé de la survenue éventuelle d’un bronchospasme.

Population pédiatrique

Une base de données limitée suggère que le profil de tolérance du sugammadex (jusqu’à 4 mg / kg) chez les patients pédiatriques était similaire à celui des adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques, 1 cas de surdosage accidentel avec 40 mg / kg a été rapporté sans effets indésirables significatifs. Dans une étude de tolérance humaine, le sugammadex a été administré à des doses allant jusqu’à 96 mg / kg. Aucun effet indésirable lié à la dose ou événement indésirable grave n’a été signalé.

Le sugammadex peut être éliminé par hémodialyse avec un filtre à flux élevé, mais pas avec un filtre à faible flux. Sur la base d’études cliniques, les concentrations de sugammadex dans le plasma sont réduites jusqu’à 70% après une séance de dialyse de 3 à 6 heures.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: tous les autres produits thérapeutiques, antidotes, code ATC: V03AB35

Mécanisme d’action:

Le sugammadex est une gamma-cyclodextrine modifiée qui est un agent liant relaxant sélectif. Il forme un complexe avec les bloqueurs neuromusculaires rocuronium ou vecuronium dans le plasma et réduit ainsi la quantité d’agent bloquant neuromusculaire disponible pour se lier aux récepteurs nicotiniques dans la jonction neuromusculaire. Cela entraîne l’inversion du blocage neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium.

Effets pharmacodynamiques:

Le sugammadex a été administré à des doses variant de 0,5 mg / kg à 16 mg / kg dans des études dose-réponse du blocage induit par le rocuronium (0,6, 0,9, 1,0 et 1,2 mg / kg de bromure de rocuronium avec et sans doses d’entretien) et au blocus induit par vécuronium. mg / kg de bromure de vécuronium avec ou sans doses d’entretien) à différents moments / profondeurs de blocage. Dans ces études, une relation dose-réponse claire a été observée.

Efficacité clinique et sécurité:

Le sugammadex peut être administré à plusieurs moments après l’administration de rocuronium ou de bromure de vécuronium:

Inversion systématique – blocage neuromusculaire profond:

Dans une étude pivotale, les patients ont été assignés au hasard au groupe rocuronium ou vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, à raison de 1-2 PTC, 4 mg / kg de sugammadex ou 70 mcg / kg de néostigmine ont été administrés dans un ordre aléatoire. Le délai entre le début de l’administration de sugammadex ou de la néostigmine et la récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9 était de:

Temps (minutes) d’administration de sugammadex ou de néostigmine au blocage neuromusculaire profond (1-2 PTC) après le rocuronium ou le vécuronium jusqu’à la récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9

Agent bloquant neuromusculaire

Régime de traitement

Sugammadex (4 mg / kg)

Neostigmine (70 mcg / kg)

Rocuronium

N

37

37

Médiane (minutes)

2,7

49,0

Gamme

1.2-16.1

13.3-145.7

Vécuronium

N

47

36

Médiane (minutes)

3,3

49,9

Gamme

1,4-68,4

46.0-312.7

Inversion systématique – blocus neuromusculaire modéré:

Dans une autre étude pivotale, les patients ont été assignés au hasard au groupe rocuronium ou vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, à la réapparition de T 2 , 2 mg / kg de sugammadex ou 50 mcg / kg de néostigmine ont été administrés dans un ordre aléatoire. Le délai entre le début de l’administration de sugammadex ou de la néostigmine et la récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9 était de:

Temps (minutes) d’administration de sugammadex ou de néostigmine à la réapparition de T 2 après le rocuronium ou le vécuronium jusqu’à la récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9

Agent bloquant neuromusculaire

Régime de traitement

Sugammadex (2 mg / kg)

Neostigmine (50 mcg / kg)

Rocuronium

N

48

48

Médiane (minutes)

1,4

17,6

Gamme

0,9-5,4

3.7-106.9

Vécuronium

N

48

45

Médiane (minutes)

2.1

18,9

Gamme

1.2-64.2

2.9-76.2

L’inversion par le sugammadex du blocage neuromusculaire induit par le rocuronium a été comparée à l’inversion par la néostigmine du blocage neuromusculaire induit par le cis-atracurium. À la réapparition de T 2, une dose de 2 mg / kg de sugammadex ou de 50 mcg / kg de néostigmine a été administrée. Le sugammadex a permis une inversion plus rapide du blocage neuromusculaire induit par le rocuronium par rapport à l’inversion néostigmine du blocage neuromusculaire induit par le cis-atracurium:

Temps (minutes) d’administration de sugammadex ou de néostigmine à la réapparition de T 2 après le rocuronium ou le cis-atracurium jusqu’à la récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9

Agent bloquant neuromusculaire

Régime de traitement

Rocuronium et sugammadex (2 mg / kg)

Cis-atracurium et néostigmine (50 mcg / kg)

N

34

39

Médiane (minutes)

1,9

7.2

Gamme

0,7-6,4

4.2-28.2

Pour un renversement immédiat:

Le délai de récupération du blocage neuromusculaire induit par la succinylcholine (1 mg / kg) a été comparé au sugammadex (16 mg / kg, 3 minutes plus tard) – récupération induite par le blocage neuromusculaire induit par le rocuronium (1,2 mg / kg).

Temps (minutes) entre l’administration de rocuronium et de sugammadex ou de succinylcholine jusqu’à la récupération du T 1 10%

Agent bloquant neuromusculaire

Régime de traitement

Rocuronium et sugammadex (16 mg / kg)

Succinylcholine (1 mg / kg)

N

55

55

Médiane (minutes)

4,2

7.1

Gamme

3,5-7,7

3,7-10,5

Dans une analyse groupée, les temps de récupération suivants pour 16 mg / kg de sugammadex après 1,2 mg / kg de bromure de rocuronium ont été rapportés:

Temps (minutes) entre l’administration de sugammadex à 3 minutes après le rocuronium et la récupération du rapport T 4 / T 1 à 0,9, 0,8 ou 0,7

T 4 / T 1 à 0,9

T 4 / T 1 à 0,8

T 4 / T 1 à 0,7

N

65

65

65

Médiane (minutes)

1,5

1,3

1.1

Gamme

0,5-14,3

0,5-6,2

0,5-3,3

Insuffisance rénale:

Deux études ouvertes ont comparé l’efficacité et la tolérance du sugammadex chez des patients en chirurgie avec ou sans insuffisance rénale sévère. Dans une étude, le sugammadex a été administré après un blocage induit par le rocuronium à 1-2 PTC (4 mg / kg, N = 68); dans l’autre étude, le sugammadex a été administré à la réapparition de T 2 (2 mg / kg, N = 30). La récupération du blocage était légèrement plus longue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux patients sans insuffisance rénale. Aucun blocage neuromusculaire résiduel ou récurrence du blocage neuromusculaire n’a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère dans ces études.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du sugammadex ont été calculés à partir de la somme totale des concentrations de sugammadex liées au complexe et non liées au complexe. Les paramètres pharmacocinétiques comme la clairance et le volume de distribution sont supposés être les mêmes pour le sugammadex non complexé et lié au complexe chez les sujets anesthésiés.

Distribution:

Le volume de distribution observé du sugammadex à l’état d’équilibre est d’environ 11 à 14 litres chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale (d’après une analyse pharmacocinétique non compartimentale conventionnelle). Ni le sugammadex ni le complexe de sugammadex et de rocuronium ne se lient aux protéines plasmatiques ou aux érythrocytes, comme cela a été démontré in vitro en utilisant du plasma humain mâle et du sang total. Le Sugammadex présente une cinétique linéaire dans la gamme posologique de 1 à 16 mg / kg lorsqu’il est administré en bolus intraveineux.

Métabolisme:

Dans les études précliniques et cliniques, aucun métabolite du sugammadex n’a été observé et seule l’excrétion rénale du produit inchangé a été observée comme voie d’élimination.

Élimination:

Chez les adultes anesthésiés ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d’élimination (t 1/2 ) du sugammadex est d’environ 2 heures et la clairance plasmatique estimée est d’environ 88 ml / min. Une étude de bilan de masse a démontré que plus de 90% de la dose était excrétée dans les 24 heures. 96% de la dose était excrétée dans l’urine, dont au moins 95% pouvaient être attribués au sugammadex inchangé. L’excrétion par les fèces ou l’air expiré était inférieure à 0,02% de la dose. L’administration de sugammadex à des volontaires sains a entraîné une augmentation de l’élimination rénale du complexe rocuronium.

Populations particulières:

Insuffisance rénale et âge:

Dans une étude pharmacocinétique comparant des patients présentant une insuffisance rénale sévère à des patients ayant une fonction rénale normale, les taux de sugammadex dans le plasma étaient similaires pendant la première heure après l’administration, puis diminuaient plus rapidement dans le groupe témoin. L’exposition totale au sugammadex a été prolongée, entraînant une exposition 17 fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. De faibles concentrations de sugammadex sont détectables au moins 48 heures après l’administration chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Dans une seconde étude comparant des sujets présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère à des sujets ayant une fonction rénale normale, la clairance du sugammadex a progressivement diminué et t 1/2 a été progressivement prolongée avec une fonction rénale déclinante. L’exposition était 2 fois et 5 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement. Les concentrations de sugammadex n’étaient plus décelables au-delà de 7 jours après l’administration chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère.

Un résumé des paramètres pharmacocinétiques du sugammadex stratifié selon l’âge et la fonction rénale est présenté ci-dessous:

Caractéristiques du patient sélectionnées

Paramètres PK moyens prédits (CV%)

Démographie

Fonction rénale

Clairance de la créatinine (mL / min)

Liquidation (mL / min)

Volume de distribution à l’état stable (L)

Demi-vie d’élimination (h)

Adulte

Ordinaire

100

88 (22)

12

2 (21)

40 ans

75 kg

Handicapé

Doux

50

51 (22)

13

4 (22)

Modérer

30

31 (23)

14

6 (23)

Sévère

dix

9 (22)

14

19 (24)

Personnes âgées

Ordinaire

80

75 (23)

12

2 (21)

75 ans

75 kg

Handicapé

Doux

50

51 (24)

13

3 (22)

Modérer

30

31 (23)

14

6 (23)

Sévère

dix

9 (22)

14

19 (23)

Adolescent

Ordinaire

95

77 (23)

9

2 (22)

15 ans

56 kg

Handicapé

Doux

48

44 (23)

dix

3 (22)

Modérer

29

27 (22)

dix

5 (23)

Sévère

dix

8 (21)

11

17 (23)

Enfant

Ordinaire

51

37 (22)

4

2 (20)

7 ans

23 kg

Handicapé

Doux

26

19 (22)

4

3 (22)

Modérer

15

11 (22)

4

5 (22)

Sévère

5

3 (22)

5

20 (25)

CV = coefficient de variation

Sexe :

Aucune différence entre les sexes n’a été observée.

Course :

Dans une étude chez des sujets japonais et caucasiens en bonne santé, aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques. Des données limitées n’indiquent pas de différences dans les paramètres pharmacocinétiques chez les Noirs ou les Afro-Américains.

Poids du corps :

L’analyse pharmacocinétique de population de patients adultes et de patients âgés n’a montré aucune relation cliniquement pertinente de la clairance et du volume de distribution avec le poids corporel.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction, de tolérance locale ou de compatibilité avec le sang, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Le sugammadex est rapidement éliminé chez les espèces précliniques, bien que du sugammadex résiduel ait été observé dans les os et les dents des rats juvéniles. Des études précliniques réalisées chez de jeunes rats adultes et matures ont démontré que le sugammadex n’affecte pas la couleur ou la qualité de l’os, la structure osseuse ou le métabolisme osseux. Le sugammadex n’a aucun effet sur la réparation de la fracture et le remodelage de l’os.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide chlorhydrique 3,7% (pour ajuster le pH) et / ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Une incompatibilité physique a été rapportée avec le vérapamil, l’ondansétron et la ranitidine.

6.3 Durée de conservation

3 années

Après la première ouverture et la première dilution, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 48 heures entre 2 ° C et 25 ° C. D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées .

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

2 mL ou 5 mL de solution dans un flacon en verre de type I fermé par des bouchons en caoutchouc chlorobutyle avec bouchon à sertir en aluminium et joint escamotable.

Conditionnements: 10 flacons de 2 mL ou 10 flacons de 5 mL.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Bridion peut être injecté dans la voie intraveineuse d’une perfusion en cours avec les solutions intraveineuses suivantes: chlorure de sodium 9 mg / mL (0,9%), glucose 50 mg / mL (5%), chlorure de sodium 4,5 mg / mL (0,45%) et glucose 25 mg / mL (2,5%), solution de lactate de Ringer, solution de Ringer, glucose 50 mg / mL (5%) dans du chlorure de sodium 9 mg / mL (0,9%).

La ligne de perfusion doit être correctement rincée (p. Ex. Avec du chlorure de sodium à 0,9%) entre l’administration de Bridion et d’autres médicaments.

Utilisation dans la population pédiatrique

Pour les patients pédiatriques, Bridion peut être dilué avec du chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) jusqu’à une concentration de 10 mg / ml (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Sharp et Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/08/466/001

EU / 1/08/466/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 juillet 2008

Date du dernier renouvellement: 21 juin 2013

10. Date de révision du texte

31 août 2016

11. Catégorie juridique

Médicament sur ordonnance seulement

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu .

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SPC.BRI.15.UK.4890 IB-027