Bosentan accord 125 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Bosentan Accord 125 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 125 mg de bosentan (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé:

Orange clair, ovale, d’environ 11,00 mm de longueur, 5,00 mm de largeur, biconvexe, comprimé pelliculé portant l’inscription «IB2» d’un côté et ordinaire de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) pour améliorer la capacité d’effort et les symptômes chez les patients avec la classe fonctionnelle III de l’OMS. L’efficacité a été démontrée dans:

• Hypertension artérielle pulmonaire primaire (idiopathique et héritable)

• Hypertension artérielle pulmonaire secondaire à la sclérodermie sans atteinte pulmonaire interstitielle significative

• Hypertension artérielle pulmonaire associée à des shunts systémiques-pulmonaires congénitaux et à la physiologie d’Eisenmenger

Certaines améliorations ont également été observées chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire classe fonctionnelle II de l’OMS (voir rubrique 5.1).

Les comprimés de bosentan sont également indiqués pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients atteints de sclérodermie systémique et d’ulcères digitaux en cours (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Méthode d’administration

Les comprimés doivent être pris par voie orale matin et soir, avec ou sans nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec de l’eau.

Posologie

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Adultes

Chez les patients adultes, le traitement par bosentan doit être initié à une dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis augmenté à la dose d’entretien de 125 mg deux fois par jour. Les mêmes recommandations s’appliquent à la réintroduction du bosentan après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques pédiatriques ont montré que les concentrations plasmatiques de bosentan chez les enfants atteints d’HTAP âgés de 1 an à 15 ans étaient en moyenne plus faibles que chez les adultes et n’étaient pas augmentées en augmentant la dose de comprimés de bosentan au-dessus de 2 mg / kg. fréquence de dosage de deux fois par jour à trois fois par jour (voir rubrique 5.2). L’augmentation de la fréquence d’administration n’entraînera probablement pas de bénéfice clinique supplémentaire.

Sur la base de ces résultats pharmacocinétiques, il est peu probable que des doses plus élevées soient plus efficaces, et de plus grands taux de réactions indésirables ne peuvent pas être formellement exclus chez les jeunes enfants si la dose est augmentée. Lorsqu’elle est utilisée chez les enfants de 2 ans et plus, la dose de départ et d’entretien recommandée est par conséquent de 2 mg / kg matin et soir.

Aucune étude clinique n’a été menée pour comparer le rapport efficacité / innocuité de 2 mg / kg à 4 mg / kg de poids corporel deux fois par jour chez les enfants.

L’expérience clinique est limitée chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans.

Prise en charge en cas de détérioration clinique de l’HTAP

En cas de détérioration clinique (par exemple, diminution de la distance de marche de 6 minutes d’au moins 10% par rapport à la mesure avant traitement) malgré un traitement au bosentan pendant au moins 8 semaines (dose cible pendant au moins 4 semaines), être considéré. Cependant, certains patients qui ne réagissent pas après 8 semaines de traitement par le bosentan peuvent réagir favorablement après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement.

En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement au bosentan (c’est-à-dire après plusieurs mois de traitement), le traitement doit être réévalué. Certains patients qui ne répondent pas bien à 125 mg deux fois par jour de bosentan peuvent légèrement améliorer leur capacité d’exercice lorsque la dose est augmentée à 250 mg deux fois par jour. Une évaluation soigneuse des avantages et des risques doit être effectuée, en tenant compte du fait que la toxicité hépatique dépend de la dose (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Arrêt du traitement

L’expérience d’arrêt brutal du bosentan chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire est limitée. Aucune preuve de rebond aigu n’a été observée. Cependant, pour éviter l’apparition possible d’une détérioration clinique néfaste due à un effet de rebond potentiel, une réduction progressive de la dose (en divisant par deux la dose pendant 3 à 7 jours) doit être envisagée. Une surveillance intensifiée est recommandée pendant la période d’interruption.

Si la décision de retirer le bosentan est prise, cela devrait être fait graduellement pendant qu’une thérapie alternative est introduite.

Sclérose systémique avec ulcère digital en cours

Le traitement ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérodermie systémique.

Adulte

Le traitement par comprimés de bosentan doit être instauré à la dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis à la dose d’entretien de 125 mg deux fois par jour. Les mêmes recommandations s’appliquent à la réintroduction du bosentan après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

L’expérience clinique contrôlée dans cette indication est limitée à 6 mois (voir rubrique 5.1).

La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être réévaluées régulièrement. Une évaluation soigneuse des avantages et des risques doit être effectuée, en tenant compte de la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données sur la sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans. Les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles pour les comprimés de bosentan chez les jeunes enfants atteints de cette maladie.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2). Le bosentan est contre-indiqué chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré à sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients dialysés (voir rubrique 5.2).

Population âgée

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients de plus de 65 ans.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Insuffisance hépatique modérée à sévère, c’est-à-dire classe B ou C de Child-Pugh (voir rubrique 5.2)

• Valeurs initiales des aminotransférases hépatiques, c’est-à-dire aspartate aminotransférases (AST) et / ou alanine aminotransférases (ALT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (voir rubrique 4.4)

• Utilisation concomitante de cyclosporine A (voir rubrique 4.5)

• Grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

• Les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthodes de contraception fiables (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’efficacité du bosentan n’a pas été établie chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire sévère. Le transfert vers un traitement recommandé au stade sévère de la maladie (par exemple, l’époprosténol) doit être envisagé si l’état clinique se détériore (voir rubrique 4.2).

Le rapport bénéfice / risque du bosentan n’a pas été établi chez les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire de classe I de l’OMS.

Le bosentan ne doit être instauré que si la pression artérielle systolique systémique est supérieure à 85 mmHg.

Il n’a pas été démontré que les comprimés de bosentan ont un effet bénéfique sur la cicatrisation des ulcères digitaux existants.

La fonction hépatique

Les élévations des aminotransférases hépatiques, c’est-à-dire l’aspartate et les alanine aminotransférases (AST et / ou ALT) associées au bosentan, dépendent de la dose. Les modifications des enzymes hépatiques se produisent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement, mais peuvent également survenir tard dans le traitement (voir rubrique 4.8). Ces augmentations peuvent être en partie dues à une inhibition compétitive de l’élimination des sels biliaires des hépatocytes, mais d’autres mécanismes, qui n’ont pas été clairement établis, sont probablement également impliqués dans la survenue d’un dysfonctionnement hépatique. L’accumulation de bosentan dans les hépatocytes conduisant à une cytolyse avec des lésions potentiellement graves du foie, ou un mécanisme immunologique, n’est pas exclue. Le risque de dysfonctionnement hépatique peut également être augmenté lorsque des médicaments qui inhibent la pompe d’exportation des sels biliaires, par exemple la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques 4.3 et 4.5), sont co-administrés avec le bosentan.

Les taux d’aminotransférases hépatiques doivent être mesurés avant le début du traitement, puis tous les mois pendant la durée du traitement par les comprimés de bosentan . De plus, les taux d’aminotransférases hépatiques doivent être mesurés deux semaines après l’augmentation de la dose.

Recommandations en cas d’élévations d’ALT / AST

Niveaux ALT / AST

Recommandations de traitement et de surveillance

> 3 et ≤ 5 × LSN

Le résultat devrait être confirmé par un second test hépatique; si elle est confirmée, il convient de décider individuellement si les comprimés de bosentan doivent être conservés, éventuellement à une dose réduite, ou si l’administration des comprimés de bosentan doit être interrompue (voir rubrique 4.2). La surveillance des taux d’aminotransférase doit être poursuivie au moins toutes les deux semaines. Si les taux d’aminotransférase reviennent aux valeurs pré-traitement, il faut envisager de poursuivre ou de réintroduire les comprimés de bosentan selon les conditions décrites ci-dessous.

> 5 et ≤ 8 × ULN

Le résultat devrait être confirmé par un second test hépatique; si elle est confirmée, le traitement doit être arrêté et les taux d’aminotransférase surveillés au moins toutes les 2 semaines. Si les taux d’aminotransférase reviennent aux valeurs pré-traitement, il faut envisager de réintroduire les comprimés de bosentan selon les conditions décrites ci-dessous.

> 8 × ULN

Le traitement doit être arrêté et la réintroduction de comprimés de bosentan ne doit pas être envisagée.

En cas de symptômes cliniques associés de lésion hépatique : nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, jaunisse, léthargie ou fatigue inhabituelle, syndrome grippal (arthralgie, myalgie, fièvre), le traitement doit être arrêté et réintroduit. Les comprimés de bosentan ne doivent pas être pris en compte.

Ré-introduction du traitement

La réintroduction d’un traitement par des comprimés de bosentan ne devrait être envisagée que si les avantages potentiels du traitement par les comprimés de bosentan l’emportent sur les risques potentiels et lorsque les taux d’aminotransférases hépatiques se situent dans les valeurs pré-traitement. Le conseil d’un hépatologue est recommandé. La réintroduction doit suivre les directives détaillées à la section 4.2. Les taux d’aminotransférases doivent ensuite être vérifiés dans les 3 jours suivant la réintroduction, puis de nouveau après 2 semaines supplémentaires et ensuite selon les recommandations ci-dessus.

ULN = limite supérieure de la normale

Concentration d’hémoglobine

Le traitement par le bosentan a été associé à des réductions de la concentration en hémoglobine liées à la dose (voir rubrique 4.8). Dans les études contrôlées par placebo, les diminutions de la concentration en hémoglobine liées au bosentan n’étaient pas progressives et se stabilisaient après les 4 à 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de vérifier les concentrations d’hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les quatre premiers mois et tous les trois mois par la suite. Si une diminution cliniquement significative de la concentration en hémoglobine se produit, une évaluation et une investigation plus poussées doivent être entreprises pour déterminer la cause et le besoin d’un traitement spécifique. Au cours de la période post-commercialisation, des cas d’anémie nécessitant une transfusion de globules rouges ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Femmes en âge de procréer

Comme les comprimés de bosentan peuvent rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux et tenir compte du risque que l’hypertension pulmonaire se détériore avec la grossesse ainsi que des effets tératogènes observés chez les animaux:

• Le traitement par le bosentan ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer à moins de pratiquer une contraception fiable et le résultat du test de grossesse avant le traitement est négatif.

• Les contraceptifs hormonaux ne peuvent être la seule méthode de contraception pendant le traitement par bosentan

• Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement pour permettre une détection précoce de la grossesse

Pour plus d’informations, voir les sections 4.5 et 4.6.

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Des cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement des prostacyclines) lorsqu’ils sont utilisés chez des patients atteints d’une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des signes d’œdème pulmonaire apparaissent lorsque le bosentan est administré à des patients atteints d’HTAP, la possibilité d’une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée. Au cours de la période post-commercialisation, de rares cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par le bosentan, chez lesquels un diagnostic de maladie veino-occlusive pulmonaire était suspecté.

Patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire avec insuffisance ventriculaire gauche concomitante

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients présentant une hypertension pulmonaire et un dysfonctionnement ventriculaire gauche concomitant. Cependant, 1 611 patients (804 patients traités par bosentan et 807 patients traités par placebo) atteints d’insuffisance cardiaque chronique sévère (ICC) ont été traités pendant une durée moyenne de 1,5 an dans une étude contrôlée contre placebo (étude AC-052-301 / 302 [ENABLE 1 & 2]). Dans cette étude, il y avait une incidence accrue d’hospitalisation due à l’ICC pendant les 4-8 premières semaines de traitement avec le bosentan, qui pourrait avoir été le résultat de la rétention d’eau. Dans cette étude, la rétention hydrique s’est manifestée par un gain de poids précoce, une diminution de la concentration en hémoglobine et une augmentation de l’incidence de l’œdème des jambes. À la fin de cette étude, il n’y avait aucune différence dans les hospitalisations globales pour insuffisance cardiaque ni dans la mortalité entre les patients traités par bosentan et par placebo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients afin de détecter tout signe de rétention hydrique (p. Ex. Prise de poids), surtout s’ils souffrent de dysfonctionnement systolique grave. Si cela se produit, il est recommandé de commencer un traitement avec des diurétiques ou d’augmenter la dose de diurétiques existants. Un traitement par diurétiques doit être envisagé chez les patients présentant des signes de rétention d’eau avant le début du traitement par le bosentan.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à une infection par le VIH

L’expérience clinique concernant l’utilisation du bosentan chez des patients atteints d’HTAP associée à une infection par le VIH et traités par des médicaments antirétroviraux est limitée (voir rubrique 5.1). Une étude d’interaction entre le bosentan et le lopinavir + ritonavir chez des sujets sains a montré des concentrations plasmatiques accrues de bosentan, avec une concentration maximale pendant les 4 premiers jours de traitement (voir rubrique 4.5). Lorsque le traitement par le bosentan est initié chez les patients nécessitant des inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir, la tolérance du bosentan doit être étroitement surveillée, avec une attention particulière, au début de la phase d’initiation, au risque d’hypotension et aux tests de la fonction hépatique. Une augmentation du risque à long terme de toxicité hépatique et d’effets indésirables hématologiques ne peut être exclue lorsque le bosentan est utilisé en association avec des médicaments antirétroviraux. En raison du risque d’interactions liées à l’effet inducteur du bosentan sur le CYP450 (voir rubrique 4.5), qui pourrait affecter l’efficacité du traitement antirétroviral, ces patients doivent également faire l’objet d’une surveillance étroite concernant leur infection par le VIH.

Hypertension pulmonaire secondaire à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

L’innocuité et la tolérabilité du bosentan ont fait l’objet d’une étude exploratoire non contrôlée de 12 semaines chez 11 patients atteints d’hypertension pulmonaire secondaire à une BPCO sévère (stade III de la classification GOLD). Une augmentation de la ventilation minute et une diminution de la saturation en oxygène ont été observées, et l’événement indésirable le plus fréquent était la dyspnée, qui s’est résolue avec l’arrêt du bosentan.

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments

L’utilisation concomitante de bosentan et de cyclosporine A est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante de bosentan avec le glibenclamide, le fluconazole et la rifampicine n’est pas recommandée. Pour plus de détails, veuillez vous référer à la section 4.5.

L’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 et d’un inhibiteur du CYP2C9 et du bosentan doit être évitée (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP). Les données in vitro suggèrent également une induction de CYP2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes seront diminuées lorsque le bosentan est co-administré. La possibilité d’une altération de l’efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes devrait être envisagée. Le dosage de ces produits peut devoir être ajusté après l’initiation, le changement de dose ou l’arrêt du traitement de bosentan concomitant.

Le bosentan est métabolisé par le CYP2C9 et le CYP3A4. L’inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique de bosentan (voir kétoconazole). L’influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur la concentration de bosentan n’a pas été étudiée. La combinaison doit être utilisée avec prudence.

Fluconazole et autres inhibiteurs des deux CYP2C9 et CYP3A4: L’administration concomitante avec le fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, mais dans une certaine mesure aussi le CYP3A4, pourrait entraîner une forte augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan. La combinaison n’est pas recommandée. Pour la même raison, l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, l’itraconazole ou le ritonavir) et d’un inhibiteur du CYP2C9 (tel que le voriconazole) avec le bosentan n’est pas recommandée.

Cyclosporine A: l’ administration concomitante de bosentan et de cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). En effet, en cas de co-administration, les concentrations initiales minimales de bosentan étaient environ 30 fois supérieures à celles mesurées après le bosentan seul. À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de bosentan étaient 3 à 4 fois plus élevées qu’avec le bosentan seul. Le mécanisme de cette interaction est le plus susceptible d’inhiber l’absorption médiée par les protéines de transport du bosentan dans les hépatocytes par la cyclosporine. Les concentrations sanguines de cyclosporine A (un substrat du CYP3A4) ont diminué d’environ 50%. Ceci est probablement dû à l’induction du CYP3A4 par le bosentan.

Tacrolimus, sirolimus: l’ administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus et de bosentan n’a pas été étudiée chez l’homme, mais l’administration concomitante de tacrolimus, de sirolimus et de bosentan pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de bosentan. réduire les concentrations plasmatiques de tacrolimus et de sirolimus. Par conséquent, l’utilisation concomitante de bosentan et de tacrolimus ou de sirolimus n’est pas recommandée. Les patients ayant besoin de l’association doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables liés au bosentan et pour les concentrations sanguines de tacrolimus et de sirolimus.

Glibenclamide: l’ administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a diminué de 40% les concentrations plasmatiques de glibenclamide (un substrat du CYP3A4), avec une diminution potentielle significative de l’effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques de bosentan ont également diminué de 29%. De plus, une incidence accrue d’aminotransférases élevées a été observée chez les patients recevant un traitement concomitant. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la pompe d’exportation des sels biliaires, ce qui pourrait expliquer les taux élevés d’aminotransférases. Cette combinaison ne doit pas être utilisée. Aucune donnée d’interaction médicamenteuse n’est disponible avec les autres sulfonylurées.

Rifampicine: la coadministration chez 9 sujets sains pendant 7 jours de bosentan 125 mg deux fois par jour avec la rifampicine, un puissant inducteur du CYP2C9 et du CYP3A4, a diminué les concentrations plasmatiques de bosentan de 58%, et cette diminution pourrait atteindre près de 90% chez un individu. Cas. En conséquence, un effet significativement réduit du bosentan est attendu lorsqu’il est co-administré avec la rifampicine. L’utilisation concomitante de rifampicine et de Tracleer n’est pas recommandée. Les données sur les autres inducteurs du CYP3A4, par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis, font défaut, mais leur administration concomitante devrait entraîner une réduction de l’exposition systémique au bosentan. Une réduction cliniquement significative de l’efficacité ne peut être exclue.

Lopinavir + ritonavir (et autres inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir): l’ administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour et de lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg deux fois par jour pendant 9,5 jours chez des volontaires sains a entraîné des concentrations plasmatiques initiales minimales de 48 -plus haut que ceux mesurés après le bosentan administré seul. Au jour 9, les concentrations plasmatiques de bosentan étaient environ 5 fois plus élevées qu’avec le bosentan administré seul. L’inhibition par le ritonavir de l’absorption médiée par les protéines de transport dans les hépatocytes et le CYP3A4, réduisant ainsi la clairance du bosentan, est très probablement à l’origine de cette interaction. En cas d’administration concomitante de lopinavir + ritonavir ou d’autres inhibiteurs de la protéase stimulés par le ritonavir, la tolérabilité du bosentan par le patient doit être surveillée.

Après l’administration concomitante de bosentan pendant 9,5 jours, les expositions plasmatiques au lopinavir et au ritonavir ont diminué de manière cliniquement non significative (d’environ 14% et 17%, respectivement). Cependant, une induction complète par le bosentan pourrait ne pas avoir été atteinte et une nouvelle diminution des inhibiteurs de la protéase ne peut pas être exclue. Un suivi approprié de la thérapie anti-VIH est recommandé. Des effets similaires sont attendus avec d’autres inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir (voir rubrique 4.4).

Autres agents antirétroviraux: aucune recommandation spécifique ne peut être faite en ce qui concerne les autres antirétroviraux disponibles en raison du manque de données. En raison de l’hépatotoxicité marquée de la névirapine, qui pourrait ajouter à la toxicité hépatique du bosentan, cette association n’est pas recommandée.

Contraceptifs hormonaux: l’ administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec une dose unique de contraceptif oral contenant 1 mg de noréthistérone + 35 mg d’éthinylestradiol diminue respectivement l’ASC de la noréthistérone et de l’éthinylestradiol de 14% et 31%. Cependant, les diminutions de l’exposition étaient respectivement de 56% et 66% chez les sujets individuels. Par conséquent, les contraceptifs hormonaux seuls, quelle que soit la voie d’administration (formes orale, injectable, transdermique ou implantable), ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception fiables (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Warfarine: l’ administration concomitante de bosentan 500 mg deux fois par jour pendant 6 jours a diminué les concentrations plasmatiques de S-warfarine (substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (substrat du CYP3A4) respectivement de 29% et 38%. L’expérience clinique avec l’administration concomitante de bosentan et de warfarine chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire n’a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la dose internationale normalisée (INR) ou de la warfarine (études initiales versus finales des études cliniques). En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine au cours des études en raison de changements dans l’INR ou en raison d’effets indésirables était similaire chez les patients traités par bosentan et par placebo. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour la warfarine et les anticoagulants oraux similaires lorsque le bosentan est instauré, mais il est recommandé d’intensifier la surveillance de l’INR, en particulier pendant l’initiation du bosentan et la période d’augmentation de la titration.

Simvastatine: l’ administration concomitante de 125 mg deux fois par jour de bosentan pendant 5 jours a diminué les concentrations plasmatiques de la simvastatine (substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif β-hydroxy acide respectivement de 34% et 46%. Les concentrations plasmatiques de bosentan n’ont pas été affectées par l’administration concomitante de simvastatine. La surveillance du taux de cholestérol et de l’ajustement posologique subséquent devrait être envisagée.

Kétoconazole: une co-administration pendant 6 jours de 62,5 mg de bosentan deux fois par jour avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d’environ 2 fois les concentrations plasmatiques de bosentan. Aucun ajustement posologique du bosentan n’est jugé nécessaire. Bien que non démontrées par des études in vivo , des augmentations similaires des concentrations plasmatiques de bosentan sont attendues avec les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole ou le ritonavir). Cependant, lorsqu’ils sont associés à un inhibiteur du CYP3A4, les patients qui métabolisent mal le CYP2C9 risquent d’augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan, qui pourraient être d’une plus grande ampleur, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables nocifs.

Epoprosténol: des données limitées obtenues à partir d’une étude (AC-052-356 [BREATHE-3]) dans laquelle 10 patients pédiatriques ont reçu l’association de bosentan et d’époprosténol indiquent qu’après administration d’une dose unique et de doses multiples, les valeurs C max et AUC de bosentan étaient similaires chez les patients avec ou sans perfusion continue d’époprosténol (voir rubrique 5.1).

Sildénafil: l’ administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour (état d’équilibre) et de 80 mg de sildénafil trois fois par jour (à l’état d’équilibre) pendant 6 jours chez des volontaires sains a entraîné une diminution de 63% de l’ASC du sildénafil et de 50% augmentation de l’ASC du bosentan. La prudence est recommandée en cas de co-administration.

Digoxine: l’ administration concomitante pendant 7 jours de 500 mg de bosentan deux fois par jour avec de la digoxine a réduit l’ASC, la Cmax et la C min de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être l’induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction est peu susceptible d’être cliniquement pertinente.

Tadalafil: Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a réduit l’exposition systémique au tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la C max de 27% après l’administration concomitante de doses multiples. Le tadalafil n’a pas modifié l’exposition (ASC et C max ) du bosentan ou de ses métabolites.

Population pédiatrique:

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données fiables sur l’utilisation de bosentan chez les femmes enceintes. Le risque potentiel pour les humains est encore inconnu. Le bosentan est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les femmes en âge de procréer

Avant le début du traitement par le bosentan chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée, des conseils appropriés doivent être prodigués sur des méthodes de contraception fiables et une contraception fiable doit être mise en place. Les patients et les prescripteurs doivent être conscients qu’en raison d’interactions pharmacocinétiques potentielles, le bosentan peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Par conséquent, les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs hormonaux (y compris les formes orales, injectables, transdermiques ou implantables) comme seule méthode de contraception, mais doivent utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou fiable. En cas de doute sur les conseils en matière de contraception à donner au patient, il est recommandé de consulter un gynécologue. En raison d’un éventuel échec de la contraception hormonale lors du traitement par le bosentan, et compte tenu du risque d’hypertension pulmonaire sévère avec la grossesse, des tests de grossesse mensuels pendant le traitement par bosentan sont recommandés pour permettre une détection précoce de la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le bosentan est excrété dans le lait maternel humain. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par le bosentan.

La fertilité

Les études de fertilité chez le rat n’ont montré aucun effet sur les paramètres du sperme ni sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Dans une étude portant sur les effets du Bosentan sur la fonction testiculaire chez des patients mâles atteints d’HTAP, 8 patients sur 24 ont montré une diminution de la concentration de spermatozoïdes par rapport aux valeurs initiales d’au moins 42% après 3 ou 6 mois de traitement par Bosentan. Sur la base de ces résultats et des données précliniques, il ne peut être exclu que le bosentan puisse avoir un effet néfaste sur la spermatogenèse chez les hommes. Chez les enfants de sexe masculin, un impact à long terme sur la fertilité après un traitement par le bosentan ne peut être exclu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer l’effet direct du bosentan sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, le bosentan peut induire une hypotension, avec des symptômes d’étourdissements, de vision floue ou de syncope pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Dans 20 études contrôlées par placebo, menées dans diverses indications thérapeutiques, un total de 2 486 patients ont été traités avec du bosentan à des doses quotidiennes allant de 100 mg à 2 000 mg et 1 838 patients ont reçu un placebo. La durée moyenne du traitement était de 45 semaines. Les effets indésirables ont été définis comme des événements survenant chez au moins 1% des patients sous bosentan et à une fréquence supérieure d’au moins 0,5% à celle du placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées (11,5%), la rétention d’œdème / liquide (13,2%), le test de la fonction hépatique anormal (10,9%) et l’anémie / diminution de l’hémoglobine (9,9%).

Le traitement par le bosentan a été associé à des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques et à des diminutions de la concentration en hémoglobine (voir rubrique 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les effets indésirables observés dans 20 études contrôlées par placebo et après commercialisation avec le bosentan sont classés en fonction de la fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Aucune différence cliniquement significative des effets indésirables n’a été observée entre l’ensemble des données et les indications approuvées.

Classe d’organe de système

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Anémie, diminution de l’hémoglobine (voir rubrique 4.4)

Pas connu

L’anémie ou l’hémoglobine diminue nécessitant une transfusion de globules rouges 1

Rare

Thrombocytopénie 1

Rare

Neutropénie, leucopénie 1

Troubles du système immunitaire

Commun

Réactions d’hypersensibilité (y compris dermatite, prurit et éruption cutanée) 2

Rare

Anaphylaxie et / ou angioedème 1

Troubles du système nerveux

Très commun

Maux de tête 3 ,

Commun

Syncope 1,4

Troubles cardiaques

Commun

Palpitations 1,4

Troubles vasculaires

Commun

Flushing

Commun

Hypotension 1,4

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Congestion nasale

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Reflux gastro-oesophagien

La diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Test de fonction hépatique anormal (voir rubrique 4.4)

Rare

Augmentations d’aminotransférases associées à l’hépatite (y compris l’exacerbation possible de l’hépatite sous-jacente) et / ou à la jaunisse 1 (voir rubrique 4.4)

Rare

Cirrhose du foie, insuffisance hépatique 1

Peau et troubles sous-cutanés

Commun

Érythème

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Oedème, rétention d’eau 5

Trouble des yeux

Pas connu

Vision floue

1 Données dérivées de l’expérience post-commercialisation, fréquences basées sur la modélisation statistique de données d’essais cliniques contrôlées par placebo.

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% des patients sous bosentan et chez 9,1% des patients sous placebo.

3 Des céphalées ont été rapportées chez 11,5% des patients sous bosentan et chez 9,8% des patients sous placebo.

4 Ces types de réactions peuvent également être liés à la maladie sous-jacente.

5 Un œdème ou une rétention d’eau ont été rapportés chez 13,2% des patients sous bosentan et chez 10,9% des patients sous placebo.

Au cours de la période post-commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique inexpliquée ont été rapportés après un traitement prolongé par le bosentan chez des patients présentant des comorbidités multiples et des thérapies avec des médicaments. Il y a également eu de rares cas d’insuffisance hépatique. Ces cas renforcent l’importance du respect strict du calendrier mensuel de surveillance de la fonction hépatique pendant la durée du traitement par le bosentan (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Études non contrôlées chez des patients pédiatriques atteints d’HTAP (AC-052-356 [BREATHE-3]; AC-052-365 [FUTURE 1])

Le profil de tolérance dans cette population (BREATHE-3: n = 19, bosentan 2 mg / kg deux fois par jour, durée du traitement 12 semaines, FUTURE 1: n = 36, bosentan 2 mg / kg deux fois par jour pendant 4 semaines suivi de 4 mg / kg deux fois par jour, la durée du traitement 12 semaines) était similaire à celle observée dans les essais pivots chez les patients adultes atteints d’HTAP. Dans BREATHE-3, les effets indésirables les plus fréquents ont été des bouffées vasomotrices (21%), des céphalées et des anomalies de la fonction hépatique (16% chacune). Dans FUTURE 1, les effets indésirables les plus fréquents ont été des infections (33%) et des douleurs / malaises abdominaux (19%). Il n’y a eu aucun cas d’élévation des enzymes hépatiques dans l’étude FUTURE 1.

Anomalies de laboratoire

Anomalies du test hépatique

Dans le programme clinique, les élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques se sont généralement produites au cours des 26 premières semaines de traitement, se sont habituellement développées graduellement et étaient principalement asymptomatiques. Dans la période post-commercialisation, de rares cas de cirrhose du foie et d’insuffisance hépatique ont été rapportés.

Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas clair. Ces élévations des aminotransférases peuvent s’inverser spontanément tout en poursuivant le traitement avec la dose d’entretien du bosentanor après réduction de la dose, mais une interruption ou un arrêt du traitement peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.4).

Dans les 20 études contrôlées par placebo, des élévations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 11,2% des patients traités par bosentan contre 2,4% des patients traités par placebo. Des élévations à ≥ 8 × LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par bosentan et chez 0,4% des patients traités par placebo. Des élévations des aminotransférases ont été associées à une bilirubine élevée (≥ 2 × LSN) sans signe d’obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) sous bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.

Hémoglobine

Une diminution de la concentration d’hémoglobine à moins de 10 g / dL par rapport aux valeurs initiales a été rapportée chez 8,0% des patients traités par bosentan et 3,9% des patients traités par placebo (voir rubrique 4.4).

Dans l’analyse groupée de 100 enfants atteints d’HTAP provenant d’études pédiatriques non contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3 / Extension, une diminution de la concentration d’hémoglobine de base à moins de 10 g / dL a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n’y avait pas de diminution à moins de 8 g / dL.

Dans l’étude FUTURE-4, 6 des 13 nouveau-nés traités au bosentan avec PPHN ont présenté une diminution de l’hémoglobine à partir de la plage de référence au début jusqu’à la limite inférieure de la normale pendant le traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Le bosentan a été administré en dose unique allant jusqu’à 2400 mg chez des sujets sains et jusqu’à 2000 mg / jour pendant 2 mois chez des patients atteints d’une maladie autre que l’hypertension pulmonaire. L’effet indésirable le plus fréquent était un mal de tête d’intensité légère à modérée.

Un surdosage massif peut entraîner une hypotension prononcée nécessitant un soutien cardiovasculaire actif. Au cours de la période post-commercialisation, une surdose de 10 000 mg de bosentan a été rapportée par un patient adolescent. Il avait des symptômes de nausée, de vomissement, d’hypotension, de vertige, de transpiration et de vision trouble. Il a récupéré complètement dans les 24 heures avec un soutien de la pression artérielle. Remarque: le bosentan n’est pas éliminé par dialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres antihypertenseurs, code ATC: C02KX01

Mécanisme d’action

Le bosentan est un double antagoniste des récepteurs de l’endothéline (ERA) ayant une affinité pour les deux récepteurs de l’endothéline A et B (ET A et ET B ). Le bosentan diminue à la fois la résistance vasculaire pulmonaire et systémique, entraînant une augmentation du débit cardiaque sans augmentation de la fréquence cardiaque.

La neurohormone endothéline-1 (ET-1) est l’un des vasoconstricteurs les plus puissants connus et peut également favoriser la fibrose, la prolifération cellulaire, l’hypertrophie cardiaque et le remodelage, et est pro-inflammatoire. Ces effets sont médiés par la liaison de l’endothéline aux récepteurs ET A et ET B situés dans l’endothélium et les cellules musculaires lisses vasculaires. Les concentrations d’ET-1 dans les tissus et le plasma augmentent dans plusieurs maladies cardiovasculaires et conjonctives, notamment l’hypertension artérielle pulmonaire, la sclérodermie, l’insuffisance cardiaque aiguë et chronique, l’ischémie myocardique, l’hypertension systémique et l’athérosclérose, suggérant un rôle pathogène de l’ET-1 maladies. Dans l’hypertension artérielle pulmonaire et l’insuffisance cardiaque, en l’absence d’antagonisme des récepteurs de l’endothéline, des concentrations élevées d’ET-1 sont fortement corrélées avec la sévérité et le pronostic de ces maladies.

Le bosentan est en compétition avec la liaison de l’ET-1 et d’autres peptides ET aux récepteurs ET A et ET B , avec une affinité légèrement plus élevée pour les récepteurs ET A (K i = 4.1-43 nanomolaire) que pour les récepteurs ET B (K i = 38 -730 nanomolaire). Bosentan antagonise spécifiquement les récepteurs ET et ne se lie pas à d’autres récepteurs.

Efficacité

Modèles animaux

Dans des modèles animaux d’hypertension pulmonaire, l’administration orale chronique de bosentan a réduit la résistance vasculaire pulmonaire et inversé l’hypertrophie vasculaire pulmonaire et l’hypertrophie ventriculaire droite. Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentan a réduit le dépôt de collagène dans les poumons.

Efficacité chez les patients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire

Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées par placebo ont été menées dans 32 (étude AC-052-351) et 213 (étude AC-052-352 [BREATHE-1]) patients adultes avec classe fonctionnelle III de l’OMS. -IV hypertension artérielle pulmonaire (hypertension pulmonaire primaire ou hypertension pulmonaire secondaire principalement à la sclérodermie). Après 4 semaines de bosentan 62,5 mg deux fois par jour, les doses d’entretien étudiées dans ces études étaient 125 mg deux fois par jour dans AC-052-351, et 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour dans AC-052-352.

Le bosentan a été ajouté à la thérapie actuelle des patients, qui pourrait inclure une combinaison d’anticoagulants, de vasodilatateurs (par exemple, des inhibiteurs calciques), de diurétiques, d’oxygène et de digoxine, mais pas d’époprosténol. Le contrôle était un placebo plus la thérapie actuelle.

Le critère d’évaluation principal de chaque étude était le changement de la distance de marche de 6 minutes à 12 semaines pour la première étude et de 16 semaines pour la deuxième étude. Dans les deux études, le traitement par le bosentan a entraîné une augmentation significative de la capacité d’effort. Les augmentations corrigées du placebo de la distance de marche par rapport à la ligne de base étaient respectivement de 76 mètres (p = 0,02; test t) et 44 mètres (p = 0,0002; test U de Mann-Whitney) au critère principal. Les différences entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n’étaient pas statistiquement significatives, mais il y avait une tendance à l’amélioration de la capacité d’exercice dans le groupe traité avec 250 mg deux fois par jour.

L’amélioration de la distance de marche était apparente après 4 semaines de traitement, était clairement évidente après 8 semaines de traitement et a été maintenue jusqu’à 28 semaines de traitement en double aveugle dans un sous-groupe de la population de patients.

Dans une analyse rétrospective des répondeurs basée sur le changement de distance de marche, la classe fonctionnelle OMS et la dyspnée des 95 patients randomisés en bosentan 125 mg deux fois par jour dans les études contrôlées par placebo, on a trouvé qu’à la semaine 8, 66 patients s’étaient améliorés, stable et 7 s’étaient détériorés. Parmi les 22 patients stables à la semaine 8, 6 se sont améliorés à la semaine 12/16 et 4 se sont détériorés par rapport aux valeurs initiales. Sur les 7 patients qui se sont détériorés à la semaine 8, 3 se sont améliorés à la semaine 12/16 et 4 se sont détériorés par rapport aux valeurs initiales.

Les paramètres hémodynamiques invasifs ont été évalués dans la première étude seulement. Le traitement par le bosentan a entraîné une augmentation significative de l’index cardiaque associée à une réduction significative de la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaire et de la pression auriculaire moyenne moyenne.

Une réduction des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire a été observée avec le traitement au bosentan. La mesure de la dyspnée au cours des tests de marche a montré une amélioration chez les patients traités au bosentan. Dans l’étude AC-052-352, 92% des 213 patients étaient classés au départ comme classe fonctionnelle III de l’OMS et 8% comme classe IV. Le traitement par le bosentan a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle de l’OMS chez 42,4% des patients (placebo: 30,4%). Le changement global de la classe fonctionnelle de l’OMS au cours des deux études était significativement meilleur chez les patients traités par le bosentan que chez les patients traités par placebo. Le traitement par le bosentan a été associé à une réduction significative du taux d’aggravation clinique par rapport au placebo à 28 semaines (10,7% contre 37,1%, respectivement, p = 0,0015).

Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 patients atteints de HTAP dans la classe fonctionnelle II de l’OMS (distance de marche moyenne de 6 minutes, 435 mètres) ont reçu le bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivi par 125 mg deux fois par jour (n = 93), ou un placebo (n = 92) pendant 6 mois. Les patients inscrits étaient naïfs de traitement pour l’HTAP (n = 156) ou recevaient une dose stable de sildénafil (n = 29). Les critères d’évaluation coprimaires étaient la variation en pourcentage de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) par rapport à la valeur initiale et le changement par rapport à la valeur de départ, en une distance de marche de 6 minutes, au mois 6 par rapport au placebo. Le tableau ci-dessous illustre les analyses de protocole pré-spécifiées.

PVR (dyn.sec / cm 5 )

Distance de marche de 6 minutes (m)

Placebo (n = 88)

Bosentan (n = 80)

Placebo (n = 91)

Bosentan (n = 86)

Ligne de base (BL); dire (SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Changer de BL; dire (SD)

128 (465)

-69 (475)

-8 (79)

11 (74)

Effet du traitement

-22,6%

19

95% CL

-34, -10

-4, 42

Valeur P

<0.0001

0.0758

PVR = résistance vasculaire pulmonaire

Le traitement par bosentan a été associé à une réduction du taux d’aggravation clinique, définie comme un composite de progression symptomatique, d’hospitalisation pour PAH et de décès, comparé au placebo (réduction proportionnelle du risque 77%, IC 95% 20% -94%, p = 0,0114). L’effet du traitement a été entraîné par l’amélioration de la progression symptomatique du composant. Il y a eu une hospitalisation liée à une aggravation de l’HTAP dans le groupe bosentan et trois hospitalisations dans le groupe placebo. Un seul décès est survenu dans chaque groupe de traitement au cours de la période d’étude en double aveugle de 6 mois, donc aucune conclusion ne peut être tirée sur la survie.

Des données à long terme ont été générées pour l’ensemble des 173 patients qui ont été traités avec du bosentan en phase contrôlée et / ou ont été passés du placebo au bosentan dans la phase d’extension en ouvert de l’étude EARLY. La durée moyenne d’exposition au traitement au bosentan était de 3,6 ± 1,8 ans (jusqu’à 6,1 ans), 73% des patients ayant été traités pendant au moins 3 ans et 62% pendant au moins 4 ans. Les patients pourraient recevoir un traitement supplémentaire de l’HTAP tel que requis dans l’extension en ouvert. La majorité des patients ont reçu un diagnostic d’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héritable (61%). Dans l’ensemble, 78% des patients sont restés dans la classe fonctionnelle II de l’OMS. Les estimations de survie de Kaplan-Meier étaient de 90% et de 85% à 3 et 4 ans après le début du traitement, respectivement. Aux mêmes moments, 88% et 79% des patients étaient indemnes d’aggravation de l’HTAP (définie comme une mort toutes causes confondues, une transplantation pulmonaire, une septostomie auriculaire ou le début d’un traitement intraveineux ou prostanoïde sous-cutané). Les contributions relatives du traitement antérieur par placebo dans la phase à double insu et d’autres médicaments commencés pendant la période d’extension en ouvert sont inconnues.

Dans une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire et de physiologie Eisenmenger associée à une cardiopathie congénitale ont reçu du bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires (n = 37, dont 31 avaient principalement un shunt bidirectionnel de droite à gauche). L’objectif principal était de montrer que le bosentan n’a pas aggravé l’hypoxémie. Après 16 semaines, la saturation moyenne en oxygène a été augmentée de 1,0% (IC à 95% -0,7% à -2,8%) dans le groupe bosentan par rapport au groupe placebo (n = 17 patients), ce qui montre que le bosentan n’aggrave pas l’hypoxémie. La résistance vasculaire pulmonaire moyenne était significativement réduite dans le groupe bosentan (avec un effet prédominant observé dans le sous-groupe de patients avec un shunt intracardiaque bidirectionnel). Après 16 semaines, l’augmentation moyenne corrigée du placebo sur une distance de marche de 6 minutes était de 53 mètres (p = 0,0079), reflétant une amélioration de la capacité d’effort. Vingt-six patients ont continué à recevoir du bosentan dans la phase d’extension ouverte de 24 semaines (AC-052-409) de l’étude BREATHE-5 (durée moyenne du traitement = 24,4 ± 2,0 semaines) et, en général, l’efficacité a été maintenue

Une étude ouverte, non comparative (AC-052-362 [BREATHE-4]) a été réalisée chez 16 patients atteints d’HTAP de classe fonctionnelle III de l’OMS associée à une infection par le VIH. Les patients ont été traités avec 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, suivis de 125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires. Après 16 semaines de traitement, il y avait des améliorations significatives de la capacité d’exercice par rapport à la ligne de base: l’augmentation moyenne de la distance de marche de 6 minutes était de 91,4 mètres sur 332,6 mètres en moyenne (p <0,001). Aucune conclusion formelle ne peut être tirée quant aux effets du bosentan sur l’efficacité des médicaments antirétroviraux (voir également rubrique 4.4).

Il n’y a pas d’études pour démontrer les effets bénéfiques du traitement par bosentan sur la survie. Cependant, le statut vital à long terme a été enregistré pour tous les 235 patients qui ont été traités avec le bosentan dans les deux études pivots contrôlées contre placebo (AC-052-351 et AC-052-352) et / ou leurs deux extensions ouvertes non contrôlées. . La durée moyenne d’exposition au bosentan était de 1,9 an ± 0,7 an (min: 0,1 an, max: 3,3 ans) et les patients ont été observés pendant une moyenne de 2,0 ± 0,6 an. La majorité des patients ont été diagnostiqués comme hypertension pulmonaire primaire (72%) et étaient dans la classe fonctionnelle III de l’OMS (84%). Dans cette population totale, les estimations de survie de Kaplan-Meier étaient de 93% et de 84% 1 et 2 ans après le début du traitement par le bosentan, respectivement. Les estimations de survie étaient plus faibles dans le sous-groupe des patients atteints d’HTAP secondaire à la sclérodermie systémique. Les estimations peuvent avoir été influencées par le début du traitement par l’époprosténol chez 43 patients sur 235.

Étude réalisée chez des enfants atteints d’hypertension artérielle pulmonaire

BREATHE-3 (AC-052-356)

Le bosentan a été évalué dans le cadre d’une étude ouverte non contrôlée chez 19 patients pédiatriques atteints d’hypertension artérielle pulmonaire âgés de 3 à 15 ans. Cette étude a été principalement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Les patients avaient une hypertension pulmonaire primaire (10 patients) ou une hypertension artérielle pulmonaire liée à des cardiopathies congénitales (9 patients) et étaient classés dans la classe fonctionnelle II de l’OMS (n = 15 patients, 79%) ou classe III (n = 4 patients, 21%) à la ligne de base . Les patients ont été divisés en et répartis selon trois groupes de poids corporel pendant 12 semaines. La moitié des patients de chaque groupe étaient déjà traités par époprosténol par voie intraveineuse et la dose d’époprosténol restait constante pendant toute la durée de l’étude.

L’hémodynamique a été mesurée chez 17 patients. L’augmentation moyenne de l’index cardiaque par rapport à la ligne de base était de 0,5 L / min / m 2 , la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 8 mmHg et la diminution moyenne de PVR était de 389 dyn.sec.-cm. Ces améliorations hémodynamiques par rapport aux valeurs initiales étaient similaires avec ou sans co-administration d’époprosténol. Les changements dans les paramètres du test d’effort à la semaine 12 par rapport aux valeurs de référence étaient très variables et aucun n’était significatif.

FUTURE 1/2 (AC-052-365 / AC-052-367)

FUTURE 1 était une étude ouverte et non contrôlée menée avec la formulation dispersable de bosentan administrée à une dose d’entretien de 4 mg / kg deux fois par jour à 36 patients âgés de 2 à 11 ans. Il a été principalement conçu comme une étude pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Au départ, les patients avaient une HTAP idiopathique (31 patients [86%]) ou familiale (5 patients [14%]), et appartenaient à la classe fonctionnelle II de l’OMS (n = 23 patients, 64%) ou classe III (n = 13 patients , 36%). Dans l’étude FUTURE 1, l’exposition médiane au traitement à l’étude était de 13,1 semaines (de 8,4 à 21,1). 33 patients ont reçu un traitement continu avec des comprimés dispersibles de bosentan à une dose de 4 mg / kg deux fois par jour dans la phase d’extension non contrôlée FUTURE 2 pour une durée de traitement médiane globale de 2,3 ans (de 0,2 à 5,0 ans). Au départ, dans FUTURE 1, 9 patients prenaient de l’époprosténol. Neuf patients ont été nouvellement initiés à des médicaments spécifiques à l’HTAP au cours de l’étude. L’estimation sans événement de Kaplan-Meier de l’aggravation de l’HTAP (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation pour aggravation de l’HTAP) à 2 ans était de 78,9%. L’estimation de Kaplan-Meier de la survie globale à 2 ans était de 91,2%.

FUTUR 3 (AC-052-373)

Dans cette étude randomisée ouverte avec la formulation de comprimés dispersibles de 32 mg de bosentan, 64 enfants présentant une HTAP stable de 3 mois à 11 ans ont été randomisés à 24 semaines de traitement par bosentan 2 mg / kg deux fois par jour (n = 33) ou 2 mg / kg trois fois par jour (n = 31). 43 (67,2%) avaient ≥ 2 ans à 11 ans, 15 (23,4%) avaient entre 1 et 2 ans et 6 (9,4%) avaient entre 3 mois et 1 an. L’étude a été principalement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) et les critères d’efficacité étaient uniquement exploratoires. L’étiologie de l’HTAP, selon la classification de Dana Point, incluait l’HTAP idiopathique (46%), l’HTAP héréditaire (3%), l’HTAP associée après chirurgie cardiaque correctrice (38%) et l’HTAP-CHD associée aux shunts systémiques-pulmonaires, y compris le syndrome d’Eisenmenger (13%). Les patients étaient dans la classe fonctionnelle I de l’OMS (n = 19 patients, 29%), classe II (n = 27 patients, 42%) ou classe III (n = 18 patients, 28%) au début du traitement. Au début de l’étude, les patients recevaient des médicaments contre l’HTAP (le plus souvent inhibiteur de la PDE-5 [sildénafil] seul [35,9%], bosentan seul [10,9%] et une combinaison de bosentan, iloprost et sildénafil chez 10,9% des patients) continué leur traitement d’HAP pendant l’étude.

Au début de l’étude, moins de la moitié des patients inclus (45,3% = 29/64) avaient reçu un traitement au bosentan seul et non associé à d’autres médicaments contre l’HTAP. 40,6% (26/64) sont restés sous bosentan en monothérapie pendant les 24 semaines du traitement à l’étude, sans aggravation de l’HTAP. L’analyse de la population mondiale incluse (64 patients) a montré que la majorité était restée au moins stable (sans détérioration) sur la base d’une évaluation de classe fonctionnelle OMS non spécifique à l’enfant (97% deux fois par jour, 100% trois fois par jour) et impression clinique globale des médecins (94% deux fois par jour, 93% trois fois par jour) pendant la période de traitement. L’estimation sans événement de Kaplan-Meier de l’aggravation de l’HTAP (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation pour aggravation de l’HTAP) à 24 semaines était de 96,9% et 96,7% dans les groupes deux fois par jour et trois fois par jour, respectivement.

Il n’y avait aucune preuve d’un bénéfice clinique avec 2 mg / kg trois fois par jour par rapport à 2 mg / kg deux fois par jour.

Étude réalisée chez des nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Il s’agissait d’une étude randomisée, à double insu, contrôlée contre placebo, menée chez des nouveau-nés prématurés ou à terme (âge gestationnel de 36 à 42 semaines) avec PPHN. Les patients présentant une réponse suboptimale à l’oxyde nitrique inhalé (INO) malgré un traitement continu d’au moins 4 heures ont été traités par des comprimés dispersibles de bosentan à raison de 2 mg / kg deux fois par jour (N = 13) ou un placebo (N = 8) par sonde nasogastrique. sur le traitement par INO jusqu’au sevrage complet de l’INO ou jusqu’à l’échec du traitement (défini comme un besoin d’oxygénation membranaire extracorporelle [ECMO] ou l’initiation d’un vasodilatateur pulmonaire alternatif) et pendant un maximum de 14 jours.

L’exposition médiane au traitement à l’étude était de 4,5 (extrêmes: 0,5-10,0) jours dans le groupe bosentan et de 4,0 jours (extrêmes: 2,5-6,5) dans le groupe placebo.

Les résultats n’indiquent pas un avantage supplémentaire du bosentan dans cette population:

• Le temps médian pour compléter le sevrage d’iNO était de 3,7 jours (95% CLs 1,17, 6,95) sur bosentan et de 2,9 jours (95% CLs 1,26, 4,23) sur le placebo (p = 0,34).

• Le temps médian pour compléter le sevrage de la ventilation mécanique était de 10,8 jours (95% CLs 3,21, 12,21 jours) sur bosentan et de 8,6 jours (95% CLs 3,71, 9,66 jours) sur placebo (p = 0,24).

• Un patient du groupe bosentan a présenté un échec thérapeutique (besoin d’ECMO selon la définition du protocole), qui a été déclaré en fonction des valeurs croissantes de l’indice d’oxygénation dans les 8 heures suivant la première dose du médicament à l’étude. Ce patient s’est rétabli au cours de la période de suivi de 60 jours.

Combinaison avec l’époprosténol

La combinaison de bosentan et d’epoprostenol a été étudiée dans deux études: AC-052-355 (BREATHE-2) et AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles de bosentan versus placebo chez 33 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire sévère recevant un traitement concomitant par époprosténol. AC-052-356 était une étude ouverte, non contrôlée; Dix des 19 patients pédiatriques recevaient un traitement concomitant par le bosentan et l’époprosténol au cours de l’étude de 12 semaines. Le profil d’innocuité de l’association n’était pas différent de celui attendu pour chaque composant et le traitement combiné a été bien toléré chez les enfants et les adultes. Le bénéfice clinique de l’association n’a pas été démontré.

Sclérodermie systémique avec ulcère digital

Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées par placebo ont été menées chez 122 patients (étude AC-052-401 [RAPIDS-1]) et 190 patients (étude AC-052-331 [RAPIDS-2]) avec la sclérose systémique et la maladie d’ulcère digital (ulcères digitaux en cours ou antécédents d’ulcères digitaux au cours de l’année précédente). Dans l’étude AC-052-331, les patients devaient présenter au moins un ulcère digital d’apparition récente et, au cours des deux études, 85% des patients présentaient une ulcère digitale chronique au départ. Après 4 semaines de bosentan 62,5 mg deux fois par jour, la dose d’entretien étudiée dans ces deux études était de 125 mg deux fois par jour. La durée du traitement en double aveugle était de 16 semaines dans l’étude AC-052-401 et de 24 semaines dans l’étude AC-052-331.

Les traitements de fond pour la sclérose systémique et les ulcères digitaux étaient autorisés s’ils restaient constants pendant au moins 1 mois avant le début du traitement et pendant la période d’étude en double aveugle.

Le nombre de nouveaux ulcères digitaux entre le début et la fin de l’étude était un paramètre primaire dans les deux études. Le traitement par bosentan a entraîné moins de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement, comparativement au placebo. Dans l’étude AC-052-401, pendant 16 semaines de traitement en double aveugle, les patients du groupe bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouvel ulcère digital contre 2,7 nouveaux ulcère digital dans le groupe placebo (p = 0,0042). Dans l’étude AC-052-331, pendant 24 semaines de traitement en double aveugle, les chiffres correspondants étaient respectivement de 1,9 et 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p = 0,0351). Dans les deux études, les patients sous bosentan étaient moins susceptibles de développer plusieurs nouveaux ulcères digitaux au cours de l’étude et mettaient plus de temps à développer chaque nouvel ulcère digital que ceux sous placebo. L’effet du bosentan sur la réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux était plus prononcé chez les patients présentant de multiples ulcères digitaux.

Aucun effet du bosentan sur le temps de guérison des ulcères digitaux n’a été observé dans les deux études.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez des sujets sains. Des données limitées chez les patients montrent que l’exposition au bosentan chez les patients adultes souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire est environ 2 fois plus importante que chez les sujets adultes en bonne santé.

Chez les sujets sains, le bosentan affiche une pharmacocinétique dose-dépendante du temps. La clairance et le volume de distribution diminuent avec l’augmentation des doses intraveineuses et augmentent avec le temps. Après administration orale, l’exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu’à 500 mg. À des doses orales plus élevées, la C max et l’ASC augmentent moins que proportionnellement à la dose.

Absorption

Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosentan est d’environ 50% et n’est pas affectée par les aliments. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 3 à 5 heures.

Distribution

Le bosentan est fortement lié (> 98%) aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans les érythrocytes.

Un volume de distribution (V ss ) d’environ 18 litres a été déterminé après une dose intraveineuse de 250 mg.

Biotransformation et élimination

Après une dose intraveineuse unique de 250 mg, la clairance était de 8,2 L / h. La demi-vie d’élimination terminale (t 1/2 ) est de 5,4 heures.

Après administration multiple, les concentrations plasmatiques de bosentan diminuent progressivement pour atteindre 50 à 65% de celles observées après l’administration d’une dose unique. Cette diminution est probablement due à l’auto-induction des enzymes hépatiques métabolisantes. Les conditions d’état d’équilibre sont atteintes dans les 3-5 jours.

Le bosentan est éliminé par excrétion biliaire après métabolisme dans le foie par les isoenzymes du cytochrome P450, CYP2C9 et CYP3A4. Moins de 3% d’une dose orale administrée est récupérée dans l’urine.

Le bosentan forme trois métabolites et un seul d’entre eux est pharmacologiquement actif. Ce métabolite est principalement excrété sous forme inchangée via la bile. Chez les patients adultes, l’exposition au métabolite actif est plus importante que chez les sujets sains. Chez les patients présentant des signes de cholestase, l’exposition au métabolite actif peut être augmentée.

Le bosentan est un inducteur du CYP2C9 et du CYP3A4 et peut-être aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro , le bosentan inhibe la pompe d’exportation des sels biliaires dans les cultures d’hépatocytes.

Les données in vitro ont démontré que le bosentan n’avait pas d’effet inhibiteur sur les isoenzymes du CYP testées (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, le bosentan ne devrait pas augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

D’après l’étendue étudiée de chaque variable, on ne s’attend pas à ce que la pharmacocinétique du bosentan soit influencée par le sexe, le poids corporel, la race ou l’âge dans la population adulte, à quelque niveau que ce soit. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les enfants de moins de 2 ans.

Enfants

La pharmacocinétique a été étudiée chez des patients pédiatriques dans 4 études cliniques (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 et FUTURE-4, voir rubrique 5.1). En raison des données limitées chez les enfants de moins de 2 ans, la pharmacocinétique reste mal caractérisée dans cette catégorie d’âge.

L’étude AC-052-356 [BREATH-3] a évalué la pharmacocinétique de doses orales uniques et multiples de comprimés de bosentan sous forme de comprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15 ans atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) qui ont été base du poids corporel 2mg / kg deux fois par jour. Dans cette étude, l’exposition au bosentan a diminué avec le temps d’une manière compatible avec les propriétés d’auto-induction connues du bosentan. Les valeurs moyennes de l’AUC (CV%) du bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deux fois par jour étaient de 3,496 (49), 5,428 (79) et 6,124 (27) ng · h / mL, respectivement. que la valeur de 8 149 (47) ng · h / mL observée chez les patients adultes atteints d’HTAP recevant 125 mg deux fois par jour. À l’état d’équilibre, les expositions systémiques chez les enfants de 10-20 kg, 20-40 kg et> 40 kg étaient respectivement de 43%, 67% et 75% de l’exposition systémique chez l’adulte.

Dans l’étude AC-052-365 [FUTURE 1], 36 enfants HAP âgés de 2 à 11 ans. Aucune proportionnalité de la dose n’a été observée car les concentrations plasmatiques de bosentan à l’état d’équilibre étaient similaires à des doses orales de 2 et 4 mg / kg. (AUC était de 3 577 ng · h / mL pour 2 mg / kg deux fois par jour et de 3 371 ng · h / mL pour 4 mg / kg deux fois par jour, respectivement). L’exposition moyenne au bosentan chez ces patients pédiatriques était environ la moitié de l’exposition chez les patients adultes à la dose d’entretien de 125 mg deux fois par jour, mais a montré un chevauchement important avec les expositions chez les adultes.

Dans l’étude AC-052-373 [FUTURE 3], utilisant des comprimés dispersibles, l’exposition au bosentan chez les patients traités par 2 mg / kg deux fois par jour était comparable à celle de l’étude FUTURE 1. Dans la population globale (n = 31), 2 mg / kg deux fois par jour ont entraîné une exposition quotidienne de 8 535 ng · h / mL; AUC était de 4 268 ng · h / mL (CV: 61%). Chez les patients âgés de 3 mois à 2 ans, l’exposition quotidienne était de 7 879 ng · h / mL; AUC était de 3,939 ng · h / mL (CV: 72%). Chez les patients entre 3 mois et 1 an (n = 2), ASC était de 5,914 ng · h / mL (CV: 85%) et chez les patients entre 1 et 2 ans (n = 7), ASC était de 3 507 ng · h / mL (CV: 70%). Chez les patients âgés de plus de 2 ans (n = 22), l’exposition quotidienne était de 8 820 ng · h / mL; AUC était de 4 410 ng · h / mL (CV: 58%). Le bosentan administré 2 mg / kg trois fois par jour n’a pas augmenté l’exposition, l’exposition quotidienne était de 7 275 ng · h / mL (CV: 83%, n = 27)

D’après les résultats des études BREATHE-3 et FUTURE 1 et FUTURE 3, il semble que l’exposition au bosentan atteigne un plateau à des doses plus faibles chez les patients pédiatriques que chez les adultes, et que des doses supérieures à 2 mg / kg une plus grande exposition au bosentan chez les patients pédiatriques.

Dans l’étude AC-052-391 [FUTURE 4] réalisée chez les nouveau-nés, les concentrations de bosentan augmentaient lentement et continuellement au cours du premier intervalle posologique, entraînant une faible exposition (ASC0-12 dans le sang total: 164 ng · h / mL, n = 11) . À l’état d’équilibre, AUC était de 6 165 ng · h / mL (CV: 133%, n = 7), ce qui est similaire à l’exposition observée chez les patients adultes atteints d’HTAP recevant 125 mg deux fois par jour et tenant compte d’un rapport de distribution sang / plasma de 0,6.

Les conséquences de ces résultats sur l’hépatotoxicité sont inconnues. Le sexe et l’utilisation concomitante d’époprosténol par voie intraveineuse n’ont pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du bosentan.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), aucune modification significative de la pharmacocinétique n’a été observée. L’ASC du bosentan à l’état d’équilibre était supérieure de 9% et l’ASC du métabolite actif, Ro 48-5033, était 33% plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère que chez les volontaires sains .

L’impact d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du bosentan et de son principal métabolite Ro 48-5033 a été étudié dans une étude incluant 5 patients atteints d’hypertension pulmonaire associée à une hypertension portale et une insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh. , et 3 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire d’autres causes et la fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh, l’ASC du bosentan à l’état d’équilibre moyen (IC à 95%) était de 360 (212-613) ng.h / mL, soit 4,7 fois plus élevée et la moyenne (95% IC) L’ASC du métabolite actif Ro 48-5033 était de 106 (58,4-192) ng.h / mL, soit 12,4 fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction hépatique normale (bosentan: moyenne [IC à 95%] ASC: 76,1 [ 9,07-638] ng.h / mL; Ro 48-5033: moyenne [IC 95%] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng.h / ml). Bien que le nombre de patients inclus était limité et avec une variabilité élevée, ces données indiquent une augmentation marquée de l’exposition au bosentan et à son principal métabolite, Ro 48-5033 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh).

La pharmacocinétique du bosentan n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe Puppa. Le bosentan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, c’est-à-dire de classe B ou C de Child-Pugh (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 mL / min), les concentrations plasmatiques de bosentan ont diminué d’environ 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan ont augmenté d’environ 2 fois chez ces patients par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il n’y a pas d’expérience clinique spécifique chez les patients dialysés. Sur la base des propriétés physicochimiques et du haut degré de liaison protéique, le bosentan ne devrait pas être éliminé de la circulation par dialyse de manière significative (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris a montré une incidence combinée accrue d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles, mais pas chez les femelles, à des concentrations plasmatiques d’environ 2 à 4 fois les concentrations plasmatiques obtenues chez l’homme. Chez le rat, l’administration orale de bosentan pendant 2 ans a produit une légère augmentation significative de l’incidence combinée des adénomes et des carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes chez les mâles, mais pas chez les femelles, à des concentrations plasmatiques d’environ 9 à 14 fois les concentrations plasmatiques chez les humains. Le bosentan était négatif dans les tests de génotoxicité. Il y avait des preuves d’un léger déséquilibre hormonal thyroïdien induit par le bosentan chez les rats. Cependant, il n’y avait aucune évidence de bosentan affectant la fonction thyroïde (thyroxine, TSH) dans les humains.

L’effet du bosentan sur la fonction mitochondriale est inconnu.

Il a été démontré que le bosentan est tératogène chez le rat à des taux plasmatiques supérieurs à 1,5 fois les concentrations plasmatiques atteintes à la dose thérapeutique chez l’humain. Les effets tératogènes, y compris les malformations de la tête et du visage et des principaux vaisseaux, étaient fonction de la dose. Les similitudes du profil des malformations observées avec d’autres antagonistes des récepteurs ET et chez les souris knock-out ET indiquent un effet de classe. Des précautions appropriées doivent être prises pour les femmes en âge de procréer (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Le développement d’une atrophie tubulaire testiculaire et d’une altération de la fertilité a été associé à l’administration chronique d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline chez les rongeurs.

Dans des études de fertilité chez des rats mâles et femelles à des concentrations plasmatiques respectives de 21 et 43 fois, le niveau thérapeutique attendu chez l’homme, aucun effet sur la numération, la motilité et la viabilité des spermatozoïdes ou sur la performance d’accouplement ou la fertilité n’a été observé. sur le développement de l’embryon préimplantatoire ou sur l’implantation.

Une légère augmentation de l’incidence de l’atrophie tubulaire testiculaire a été observée chez des rats recevant du bosentan par voie orale à des doses aussi faibles que 125 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain). jusqu’à 1500 mg / kg / jour (environ 50 fois le MRHD) pendant 6 mois. Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, où les rats ont été traités du jour 4 post-partum jusqu’à l’âge adulte, on a observé une diminution du poids absolu des testicules et des épididymes et une diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes après le sevrage. La NOAEL était 21 fois (au jour 21 post-partum) et 2,3 fois (jour 69 post-partum) l’exposition thérapeutique humaine, respectivement.

Cependant, aucun effet sur le développement général, la croissance, la fonction sensorielle, cognitive et la performance de reproduction n’a été détecté à 7 (mâles) et 19 (femelles) fois l’exposition thérapeutique humaine au jour 21 post-partum. À l’âge adulte (jour 69 post-partum), aucun effet du bosentan n’a été détecté à 1,3 (mâles) et 2,6 (femelles) fois l’exposition thérapeutique chez les enfants atteints d’HTAP

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Amidon de maïs

Amidon prégélatinisé (maïs)

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Povidone

Stéarate de magnésium

Manteau de film:

Hypromellose

Triacétine

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ampoules en aluminium-aluminium

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de stockage.

Plaquettes thermoformées PVC / PE / PVDC-aluminium

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blisters en aluminium-aluminium et blisters en PVC / PE / PVDC-aluminium contenant 14 comprimés pelliculés.

Les comprimés pelliculés de Bosentan Accord 125 mg sont disponibles en boîtes de 56 ou 112 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, chemin Pinner,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF

Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0383

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

08/12/2014

10. Date de révision du texte

23/02/2018