Biquelle xl 400mg comprimés à libération prolongée


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Biquelle XL 400 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Biquelle XL 400 mg contient 400 mg de quétiapine (sous forme de fumarate de quétiapine)

Excipient à effet notoire: 113 mg de lactose (anhydre) par comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée

400 mg: Comprimé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe, 20,7 mm de longueur, 10,2 mm de largeur et 6,3 mm d’épaisseur, gravé «400» sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Biquelle XL est indiqué pour:

• le traitement de la schizophrénie.

• traitement du trouble bipolaire:

– Pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans le trouble bipolaire

– Pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs associés au trouble bipolaire

– Pour la prévention de la récurrence des épisodes maniaques ou dépressifs chez les patients atteints de trouble bipolaire qui ont déjà répondu au traitement par la quétiapine.

• traitement d’appoint des épisodes dépressifs majeurs chez les patients atteints d’un trouble dépressif majeur (TDM) ayant présenté une réponse sous-optimale à la monothérapie antidépressive (voir rubrique 5.1). Avant d’initier un traitement, les cliniciens doivent prendre en compte le profil de sécurité de la quétiapine (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Différents programmes de dosage existent pour chaque indication. Il faut donc s’assurer que les patients reçoivent des informations claires sur le dosage approprié pour leur état.

Adultes:

Pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérés à sévères dans le trouble bipolaire

Biquelle XL doit être administré au moins une heure avant un repas. La dose quotidienne au début du traitement est de 300 mg le jour 1 et de 600 mg le jour 2. La dose quotidienne recommandée est de 600 mg, mais si elle est cliniquement justifiée, la dose peut être portée à 800 mg par jour. La dose doit être ajustée dans la plage de dose efficace de 400 mg à 800 mg par jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient. Pour le traitement d’entretien dans la schizophrénie aucun ajustement de dosage n’est nécessaire.

Pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans le trouble bipolaire

Biquelle XL doit être administré au coucher. La dose quotidienne totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 50 mg (jour 1), de 100 mg (jour 2), de 200 mg (jour 3) et de 300 mg (jour 4). La dose quotidienne recommandée est de 300 mg. Dans les essais cliniques, aucun avantage supplémentaire n’a été observé dans le groupe traité par 600 mg par rapport au groupe recevant 300 mg (voir rubrique 5.1). Les patients individuels peuvent bénéficier d’une dose de 600 mg. Des doses supérieures à 300 mg doivent être instaurées par des médecins expérimentés dans le traitement du trouble bipolaire. Chez les patients individuels, en cas de problèmes de tolérance, des essais cliniques ont indiqué qu’une réduction de la dose jusqu’à un minimum de 200 mg pourrait être envisagée.

Pour prévenir la récidive dans le trouble bipolaire

Pour prévenir la récurrence d’épisodes maniaques, mixtes ou dépressifs dans le trouble bipolaire, les patients qui ont répondu à Biquelle XL pour un traitement aigu du trouble bipolaire doivent continuer à prendre Biquelle XL à la même dose administrée au coucher. La dose de Biquelle XL peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient individuel dans la gamme de dose de 300 mg à 800 mg / jour. Il est important que la dose efficace la plus faible soit utilisée pour le traitement d’entretien.

Pour le traitement d’appoint des épisodes dépressifs majeurs de TDM:

Biquelle XL doit être administré avant le coucher. La dose quotidienne au début du traitement est de 50 mg aux jours 1 et 2 et de 150 mg aux jours 3 et 4. Des effets antidépresseurs ont été observés à 150 et 300 mg / jour dans des essais à court terme en association avec l’amitriptyline. , le bupropion, le citalopram, la duloxétine, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine – voir rubrique 5.1) et 50 mg / jour dans les essais de courte durée en monothérapie.

Il y a un risque accru d’événements indésirables à des doses plus élevées. Les cliniciens doivent donc s’assurer que la dose efficace la plus faible, à partir de 50 mg / jour, est utilisée pour le traitement. La nécessité d’augmenter la dose de 150 à 300 mg / jour devrait être basée sur l’évaluation individuelle du patient.

Passage de comprimés de Quetiapine à libération immédiate:

Pour une posologie plus pratique, les patients qui reçoivent actuellement des doses divisées de comprimés de Quetiapine à libération immédiate peuvent passer à Biquelle XL à la dose quotidienne totale équivalente prise une fois par jour.

Des ajustements de dosage individuels peuvent être nécessaires.

Personnes âgées

Comme avec d’autres antipsychotiques et antidépresseurs, Biquelle XL doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées, en particulier pendant la période d’administration initiale. Le taux de titration de la dose de Biquelle XL peut être plus lent et la dose thérapeutique quotidienne plus faible que celle utilisée chez les patients plus jeunes. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite de 30% à 50% chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Les patients âgés doivent commencer 50 mg / jour. La dose peut être augmentée par paliers de 50 mg / jour jusqu’à une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient individuel.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs de TDM, l’administration doit commencer par 50 mg / jour aux jours 1 à 3, puis passer à 100 mg / jour le jour 4 et 150 mg / jour au jour 8. La dose efficace la plus faible mg / jour doit être utilisé. Selon l’évaluation individuelle du patient, si une augmentation de la dose à 300 mg / jour est requise, cela ne devrait pas être avant le jour 22 du traitement.

L’efficacité et la sécurité n’ont pas été évaluées chez les patients de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre du trouble bipolaire.

Population pédiatrique

Biquelle XL n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison d’un manque de données justifiant l’utilisation de ce groupe d’âge. Les preuves disponibles des essais cliniques contrôlés contre placebo sont présentées aux sections 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale:

Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. Par conséquent, Biquelle XL doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique connue, en particulier pendant la période d’administration initiale. Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent commencer 50 mg / jour. La dose peut être augmentée par paliers de 50 mg / jour jusqu’à une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient individuel.

Méthode d’administration

Biquelle XL doit être administré une fois par jour, sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers et non fendus, mâchés ou écrasés.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH, les agents azolés antifongiques, l’érythromycine, la clarithromycine et la néfazodone, est contre-indiquée. (Voir la section 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme Biquelle XL a plusieurs indications, le profil de tolérance doit être considéré en fonction du diagnostic individuel du patient et de la dose administrée.

L’efficacité et l’innocuité à long terme chez les patients atteints de TDM n’ont pas été évaluées comme traitement d’appoint, mais l’efficacité et l’innocuité à long terme ont été évaluées chez des patients adultes en monothérapie (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

La quétiapine n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison d’un manque de données justifiant l’utilisation de ce groupe d’âge. Des essais cliniques avec la quétiapine ont montré qu’en plus du profil d’innocuité connu chez l’adulte (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables étaient plus fréquents chez l’enfant et l’adolescent que chez l’adulte (augmentation de l’appétit, élévation du taux sérique de prolactine, vomissements, rhinite). et syncope) ou peuvent avoir des implications différentes pour les enfants et les adolescents (symptômes extrapyramidaux et irritabilité) et on a identifié un qui n’a pas été précédemment vu dans les études pour adultes (augmentation de la pression artérielle). Des changements dans les tests de la fonction thyroïdienne ont également été observés chez les enfants et les adolescents.

De plus, les implications à long terme du traitement par la quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiées au-delà de 26 semaines. Les implications à long terme pour le développement cognitif et comportemental ne sont pas connues.

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo avec des enfants et des adolescents, la quétiapine a été associée à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patients traités pour la schizophrénie, la manie bipolaire et la dépression bipolaire (voir rubrique 4.8).

Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique :

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération.

De plus, les médecins devraient tenir compte du risque potentiel d’événements liés au suicide après l’arrêt brusque du traitement par la quétiapine, en raison des facteurs de risque connus de la maladie traitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru d’événements liés au suicide. En outre, ces conditions peuvent être comorbides avec des épisodes dépressifs majeurs.

Les mêmes précautions observées lors du traitement de patients présentant des épisodes dépressifs majeurs doivent donc être observées lors du traitement de patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

On sait que les patients ayant des antécédents d’événements suicidaires ou présentant un degré élevé d’idées suicidaires avant le début du traitement courent un plus grand risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et devraient faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés par placebo portant sur des antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs comparativement au placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, en particulier des patients à haut risque, doit accompagner la pharmacothérapie, en particulier en début de traitement et après des changements de dose. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement suicidaire ou pensées et tout changement de comportement inhabituel et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes se manifestent.

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo à court terme chez des patients présentant des épisodes dépressifs majeurs du trouble bipolaire, un risque accru d’événements suicidaires a été observé chez les patients adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine par rapport à ceux traités par placebo (3,0% contre 0%, respectivement). Dans les études cliniques portant sur des patients atteints de TDM, l’incidence des événements suicidaires observés chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans) était de 2,1% (3/144) pour la quétiapine et de 1,3% (1/75) pour le placebo.

Risque métabolique

Étant donné le risque observé d’aggravation de leur profil métabolique, y compris les changements de poids, de glycémie (voir hyperglycémie) et de lipides observés dans les études cliniques, les paramètres métaboliques du patient doivent être évalués au moment du traitement. être régulièrement contrôlé pendant le traitement. L’aggravation de ces paramètres doit être prise en charge de manière cliniquement appropriée (voir également rubrique 4.8).

Symptômes extrapyramidaux:

Lors d’essais cliniques contrôlés contre placebo chez des patients adultes, la quétiapine a été associée à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux (EPS) chez les patients traités pour des épisodes dépressifs majeurs de trouble bipolaire et de trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée au développement de l’acathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d’une incapacité à s’asseoir ou à rester immobile. Ceci est le plus susceptible de se produire dans les premières semaines de traitement. Chez les patients qui développent ces symptômes, l’augmentation de la dose peut être préjudiciable.

Dyskinésie tardive:

Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent, une réduction de dose ou l’arrêt de la quétiapine doit être envisagée. Les symptômes de la dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou même apparaître après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Somnolence et vertiges:

Le traitement par la quétiapine a été associé à la somnolence et à des symptômes associés, tels que la sédation (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques pour le traitement des patients atteints de dépression bipolaire et de trouble dépressif majeur, l’apparition était généralement dans les 3 premiers jours du traitement et était principalement d’intensité légère à modérée. Les patients présentant une somnolence d’intensité sévère peuvent nécessiter un contact plus fréquent pendant au moins 2 semaines après l’apparition de la somnolence, ou jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent et que l’arrêt du traitement puisse être envisagé.

Hypotension orthostatique

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotension orthostatique et à des vertiges apparentés (voir rubrique 4.8) qui, comme la somnolence, survient généralement pendant la période initiale d’ajustement posologique. Cela pourrait augmenter la fréquence des blessures accidentelles (chute), en particulier chez les personnes âgées. Par conséquent, il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets potentiels du médicament.

La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaire ou d’autres conditions prédisposant à l’hypotension. Une réduction de la dose ou une titration plus graduelle doit être envisagée en cas d’hypotension orthostatique, en particulier chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente.

Le syndrome de l’apnée du sommeil:

Un syndrome d’apnée du sommeil a été signalé chez des patients sous quétiapine. Chez les patients recevant des antidépresseurs concomitants du système nerveux central et qui ont des antécédents d’apnée du sommeil ou sont à risque d’en souffrir, comme ceux qui sont en surpoids / obèses ou qui sont de sexe masculin, la quétiapine doit être utilisée avec prudence.

Saisies:

Dans les essais cliniques contrôlés, il n’y avait pas de différence dans l’incidence des crises chez les patients traités par la quétiapine ou le placebo. Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des crises chez les patients ayant des antécédents de trouble épileptique. Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patients ayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Syndrome malin des neuroleptiques:

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé à un traitement antipsychotique, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques comprennent l’hyperthermie, l’altération de l’état mental, la rigidité musculaire, l’instabilité autonome et l’augmentation de la créatine phosphokinase. Dans un tel cas, la quétiapine doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être administré.

Neutropénie sévère et agranulocytose:

Des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles <0,5 X 10 9 / L) ont été signalées dans des essais cliniques sur la quétiapine. La plupart des cas de neutropénie sévère sont survenus quelques mois après le début du traitement par la quétiapine. Il n’y avait pas de relation dose-effet apparente. Au cours de l’expérience post-commercialisation, certains cas ont été mortels. Les facteurs de risque possibles de neutropénie comprennent une faible numération des globules blancs préexistante (WBC) et des antécédents de neutropénie induite par un médicament.

Cependant, certains cas sont survenus chez des patients sans facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit être arrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1,0 X 10 9 / L. Les patients doivent être surveillés en ce qui concerne les signes et les symptômes d’infection et le nombre de neutrophiles suivis (jusqu’à ce qu’ils dépassent 1,5 X 10 9 / L) (voir rubrique 5.1).

Une neutropénie doit être envisagée chez les patients présentant une infection ou de la fièvre, en particulier en l’absence de facteur (s) prédisposant (s) évident (s), et doit être prise en charge de manière cliniquement appropriée.

On devrait conseiller aux patients de signaler immédiatement l’apparition de signes / symptômes compatibles avec l’agranulocytose ou l’infection (par exemple, la fièvre, la faiblesse, la léthargie, ou le mal de gorge) n’importe quand pendant le traitement de quetiapine. De tels patients devraient avoir une numération leucocytaire et un nombre absolu de neutrophiles (ANC) effectué rapidement, en particulier en l’absence de facteurs prédisposants.

Effets anti-cholinergiques (muscariniques):

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, présente une affinité modérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Cela contribue aux effets indésirables qui reflètent les effets anti-cholinergiques lorsque la quétiapine est utilisée aux doses recommandées, lorsqu’elle est utilisée de manière concomitante avec d’autres médicaments ayant des effets anti-cholinergiques, et en cas de surdosage. La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des médicaments ayant des effets anti-cholinergiques (muscariniques). La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un diagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire, une hypertrophie prostatique cliniquement significative, une occlusion intestinale ou des affections apparentées, une augmentation de la pression intraoculaire ou un glaucome à angle étroit. (Voir les sections 4.5, 4.8, 5.1 et 4.9.)

Interactions

Voir aussi la section 4.5.

L’utilisation concomitante de la quétiapine et d’un puissant inducteur des enzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, réduit considérablement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui pourrait nuire à l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patients recevant un inducteur enzymatique hépatique, le traitement par la quétiapine ne doit être instauré que si le médecin considère que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques d’élimination de l’inducteur de l’enzyme hépatique. Il est important que tout changement dans l’inducteur soit progressif et, si nécessaire, remplacé par un non-inducteur (par exemple le valproate de sodium).

Poids

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par la quétiapine et doit être surveillée et prise en charge de manière cliniquement appropriée, conformément aux recommandations antipsychotiques utilisées (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Hyperglycémie:

Une hyperglycémie et / ou un développement ou une exacerbation du diabète occasionnellement associés à une acidocétose ou à un coma ont été rarement rapportés, y compris certains cas mortels (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée est recommandée conformément aux directives antipsychotiques utilisées. Les patients traités avec un antipsychotique, y compris la quétiapine, doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’hyperglycémie (polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse). Les patients diabétiques ou présentant un risque de diabète sucré doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation de la glycémie. contrôle. Le poids devrait être surveillé régulièrement.

Lipides:

Des augmentations des triglycérides, du LDL et du cholestérol total et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées dans les essais cliniques sur la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de manière cliniquement appropriée.

QT Prolongation:

Dans les essais cliniques et l’utilisation conformément au RCP, la quétiapine n’était pas associée à une augmentation persistante des intervalles QT absolus. En post-commercialisation, un allongement de l’intervalle QT a été signalé avec la quétiapine aux doses thérapeutiques (voir rubrique 4.8) et en cas de surdosage (voir rubrique 4.9). Comme avec les autres antipsychotiques, il faut faire preuve de prudence lorsque la quétiapine est prescrite à des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou à des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT. Il faut également faire preuve de prudence lorsque la quétiapine est prescrite avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou avec des neuroleptiques concomitants, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital, d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypertrophie cardiaque, d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie. ).

Cardiomyopathie et myocardite

Une cardiomyopathie et une myocardite ont été signalées dans des essais cliniques et, au cours de l’expérience post-commercialisation, aucune relation causale avec la quétiapine n’a été établie. Le traitement par la quétiapine doit être réévalué chez les patients présumés atteints de cardiomyopathie ou de myocardite.

Retrait:

Des symptômes de sevrage aigus tels qu’insomnie, nausée, céphalée, diarrhée, vomissements, vertiges et irritabilité ont été décrits après l’arrêt brusque de la quétiapine. Un retrait progressif sur une période d’au moins une à deux semaines est recommandé (voir rubrique 4.8).

Patients âgés atteints de psychose liée à la démence:

La quétiapine n’est pas approuvée pour le traitement de la psychose liée à la démence.

Un risque environ trois fois plus élevé d’événements indésirables cérébrovasculaires a été observé dans des essais contrôlés par placebo randomisés dans la population de démence avec certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme de ce risque accru n’est pas connu. Un risque accru ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.

Dans une méta-analyse d’antipsychotiques atypiques, il a été rapporté que les patients âgés atteints de psychose liée à la démence présentaient un risque accru de décès par rapport au placebo. Cependant, dans deux études de quétiapine contrôlées par placebo de 10 semaines dans la même population (n = 710, âge moyen: 83 ans, intervalle: 56-99 ans), l’incidence de mortalité chez les patients traités par la quétiapine était de 5,5% contre 3,2% dans le groupe placebo. groupe. Les patients de ces essais sont morts de diverses causes qui correspondaient aux attentes de cette population. Ces données n’établissent pas de lien de cause à effet entre le traitement par la quétiapine et le décès chez les patients âgés atteints de démence.

Dysphagie

Une dysphagie (voir rubrique 4.8) a été rapportée avec la quétiapine. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration.

Constipation et obstruction intestinale

La constipation représente un facteur de risque d’obstruction intestinale. La constipation et l’obstruction intestinale ont été rapportées avec la quétiapine (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Cela inclut les cas mortels chez les patients présentant un risque plus élevé d’occlusion intestinale, y compris ceux qui reçoivent des médicaments concomitants multiples qui diminuent la motilité intestinale et / ou qui ne rapportent pas les symptômes de la constipation. Les patients présentant une occlusion intestinale / iléus doivent être pris en charge avec une surveillance étroite et des soins urgents.

Thromboembolie veineuse (TEV)

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Étant donné que les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par la quétiapine et des mesures préventives doivent être prises.

Pancréatite

La pancréatite a été signalée dans des essais cliniques et au cours de l’expérience post-commercialisation. Parmi les rapports de pharmacovigilance, bien que tous les cas n’aient pas été confondus par des facteurs de risque, de nombreux patients présentaient des facteurs connus pour être associés à une pancréatite comme une augmentation des triglycérides (voir rubrique 4.4), calculs biliaires et consommation d’alcool.

Information additionnelle

Les données sur la quétiapine en association avec le divalproex ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères sont limitées; cependant, le traitement combiné a été bien toléré (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données ont montré un effet additif à la semaine 3.

Lactose:

Les comprimés à libération prolongée Biquelle XL contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Mauvais usage et abus

Des cas d’abus et d’abus ont été signalés. La prudence peut être nécessaire lors de la prescription de quétiapine à des patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de drogue.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Compte tenu des effets primaires de la quétiapine sur le système nerveux central, la quétiapine doit être utilisée avec précaution en association avec d’autres médicaments à action centrale et de l’alcool.

Des précautions doivent être prises chez les patients recevant d’autres médicaments ayant des effets anti-cholinergiques (muscariniques) (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est l’enzyme qui est principalement responsable du métabolisme médié par la cytochrome P450 de la quétiapine. Dans une étude d’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante de quétiapine (dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Sur la base de cela, l’utilisation concomitante de la quétiapine avec les inhibiteurs du CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Dans un essai à doses multiples chez des patients pour évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine administrée avant et pendant le traitement par la carbamazépine (un inducteur enzymatique hépatique connu), la co-administration de carbamazépine a augmenté significativement la clairance de la quétiapine. Cette augmentation de la clairance a réduit l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’ASC) à une moyenne de 13% de l’exposition durant l’administration de la quétiapine seule; bien qu’un effet plus important ait été observé chez certains patients. En conséquence de cette interaction, des concentrations plasmatiques plus faibles peuvent survenir, ce qui pourrait affecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autre inducteur enzymatique microsomal) a provoqué une nette augmentation de la clairance de la quétiapine d’env. 450%. Chez les patients recevant un inducteur enzymatique hépatique, le traitement par la quétiapine ne doit être instauré que si le médecin considère que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques d’élimination de l’inducteur de l’enzyme hépatique. Il est important que toute modification de l’inducteur soit graduelle et, si nécessaire, remplacée par un non-inducteur (par exemple le valproate de sodium) (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par la co-administration des antidépresseurs imipramine (un inhibiteur connu du CYP 2D6) ou de la fluoxétine (un inhibiteur connu du CYP 3A4 et du CYP 2D6).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par la co-administration de l’antipsychotique rispéridone ou de l’halopéridol. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine a provoqué une augmentation de la clairance de la quétiapine avec env. 70%.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée après la co-administration avec la cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée lors de l’administration concomitante de quétiapine.

Dans une étude randomisée de 6 semaines sur le lithium et la quétiapine versus placebo et quétiapine chez des patients adultes atteints de manie aiguë, une incidence plus élevée d’événements extrapyramidaux (en particulier de tremblements), de somnolence et de prise de poids a été observée dans l’ajout de lithium. groupe par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1).

La pharmacocinétique du valproate de sodium et de la quétiapine n’a pas été modifiée de façon cliniquement significative lors de l’administration concomitante. Une étude rétrospective portant sur des enfants et des adolescents ayant reçu du valproate, de la quétiapine ou les deux a révélé une incidence plus élevée de leucopénie et de neutropénie dans le groupe de la combinaison que dans le groupe en monothérapie.

Des études d’interactions formelles avec des médicaments cardiovasculaires couramment utilisés n’ont pas été réalisées.

Des précautions doivent être prises lorsque la quétiapine est utilisée en concomitance avec des médicaments connus pour provoquer un déséquilibre électrolytique ou pour augmenter l’intervalle QT.

Des résultats faussement positifs ont été rapportés dans les dosages immuno-enzymatiques de la méthadone et des antidépresseurs tricycliques chez des patients ayant pris de la quétiapine. La confirmation des résultats de dépistage immunologique douteux par une technique chromatographique appropriée est recommandée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Premier trimestre

La quantité modérée de données publiées sur les grossesses exposées (c.-à-d. Entre 300 et 1 000 grossesses) , y compris les rapports individuels et certaines études d’observation ne suggère pas un risque accru de malformations dues au traitement. Cependant, sur la base de toutes les données disponibles, une conclusion définitive ne peut être tirée. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la quétiapine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les avantages justifient les risques potentiels.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Allaitement maternel

D’après des données très limitées provenant de rapports publiés sur l’excrétion de quétiapine dans le lait maternel humain, l’excrétion de la quétiapine à des doses thérapeutiques semble être incohérente. En raison du manque de données fiables, il faut décider s’il convient d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par la quétiapine en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Les effets de la quétiapine sur la fertilité humaine n’ont pas été évalués. Des effets liés à des taux élevés de prolactine ont été observés chez le rat, bien que ceux-ci ne soient pas directement liés à l’homme (voir rubrique 5.3 Données précliniques).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu de ses principaux effets sur le système nerveux central, la quétiapine peut interférer avec les activités nécessitant une vigilance mentale. Par conséquent, les patients devraient être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines, jusqu’à ce que la sensibilité individuelle à cela soit connue.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la quétiapine (> 10%) sont la somnolence, les maux de tête, les vertiges, la sécheresse buccale, les symptômes de sevrage, les élévations des taux sériques de triglycérides, les élévations du cholestérol total (cholestérol LDL prédominant) dans le cholestérol HDL, le gain de poids, l’hémoglobine diminuée et les symptômes extrapyramidaux.

Les incidences des effets indésirables associés au traitement par la quétiapine sont présentées ci-dessous (tableau 1) selon le format recommandé par le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (Groupe de travail CIOMS III, 1995).

Tableau 1 Effets indésirables associés au traitement par la quétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon les critères suivants: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100, <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100, rare (≥1) / 10,000, <1/1000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

SOC

très commun

Commun

Rare:

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Diminution de l’hémoglobine 22

Leucopénie 1, 28 , diminution du nombre de neutrophiles, augmentation des éosinophiles 27

Neutropénie 1 , thrombocytopénie, anémie, diminution de la numération plaquettaire 13

Agranulocytose 26

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité (y compris les réactions cutanées allergiques)

Réaction anaphylactique 5

Troubles endocriniens

Hyperprolactinémie 15 , diminution du T 424 total, diminution du T 424 libre, diminution du T 324 total, augmentation du TSH 24

Diminution du T 324 gratuit , Hypothyroïdie 21

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Métabolisme et troubles nutritionnels

Élévations des taux sériques de triglycérides 10,30

Élévations du cholestérol total (principalement le cholestérol LDL) 11,30

Diminution du cholestérol HDL 17,30 , prise de poids 8,30

Augmentation de l’appétit, augmentation de la glycémie à des niveaux hyperglycémiques 6, 30

Hyponatrémie 19 , Diabète sucré 1,5 , exacerbation d’un diabète préexistant

Syndrome métabolique 29

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux et cauchemars, Idées suicidaires et comportement suicidaire 20

Somnambulisme et réactions connexes telles que le sommeil et les troubles de l’alimentation liés au sommeil

Troubles du système nerveux

Vertiges 4, 16 , somnolence 2, 16 , maux de tête, symptômes extrapyramidaux 1, 21

Dysarthrie

Crise 1 , syndrome des jambes sans repos, dyskinésie tardive 1, 5 , syncope 4, 16

Troubles cardiaques

Tachycardie 4 , Palpitations 23

Allongement de l’intervalle QT 1,12, 18 , bradycardie 32

Troubles oculaires

Vision floue

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique 4, 16

Thromboembolie veineuse 1

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée 23

Rhinite

Problèmes gastro-intestinaux

Bouche sèche

Constipation, dyspepsie, vomissements 25

Dysphagie 7

Pancréatite 1 , Obstruction intestinale / Iléus

Troubles hépatobiliaires

Élévations de l’alanine aminotransférase sérique (ALAT) 3

Élévations des niveaux de gamma-GT 3

Élévations de l’aspartate aminotransférase sérique (AST) 3

Jaunisse 5 , Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Angioedème 5 , syndrome de Stevens-Johnson 5

Nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal 31

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction sexuelle

Priapisme, galactorrhée, gonflement des seins, troubles menstruels

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Symptômes de sevrage (arrêt) 1, 9

Asthénie légère, œdème périphérique, irritabilité, pyrexie

Syndrome malin des neuroleptiques 1 , hypothermie

Enquêtes

Élévations dans la créatine sanguine phosphokinase 14

(1) Voir la section 4.4.

(2) Une somnolence peut survenir, habituellement au cours des deux premières semaines de traitement et se résout généralement avec l’administration continue de quétiapine.

(3) Des élévations asymptomatiques (passage de la normale à> 3 fois la LSN à tout moment) des taux sériques de transaminases (ALT, AST) ou de gamma-GT ont été observées chez certains patients recevant de la quétiapine. Ces élévations étaient habituellement réversibles lors d’un traitement continu par la quétiapine.

(4) Comme avec d’autres antipsychotiques avec un blocage alpha-adrénergique, la quétiapine peut induire fréquemment une hypotension orthostatique, associée à des vertiges, une tachycardie et, chez certains patients, une syncope, en particulier pendant la période de titration initiale. (Voir la section 4.4).

(5) Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables n’a été effectué qu’à partir des données post-commercialisation avec la formulation à libération immédiate de quétiapine.

(6) Glycémie à jeun ≥126 mg / dL (≥7,0 mmol / L) ou glycémie à jeun ≥200 mg / dL (≥11,1 mmol / L) au moins une fois.

(7) Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine par rapport au placebo n’a été observée que dans les essais cliniques dans la dépression bipolaire.

(8) Basé sur une augmentation de plus de 7% du poids corporel par rapport aux valeurs initiales. Se produit principalement pendant les premières semaines de traitement chez les adultes.

(9) Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plus fréquemment dans les essais cliniques en monothérapie, contrôlés par placebo, qui évaluaient les symptômes de sevrage: insomnie, nausée, céphalée, diarrhée, vomissements, vertiges et irritabilité. L’incidence de ces réactions avait diminué significativement après 1 semaine après l’arrêt.

(10) Triglycérides ≥ 200 mg / dL (≥2,258 mmol / L) (patients ≥ 18 ans) ou ≥ 150 mg / dL (≥ 1,694 mmol / L) (patients <18 ans) au moins une fois

(11) Cholestérol ≥240 mg / dL (≥6,2064 mmol / L) (patients ≥18 ans) ou ≥200 mg / dL (≥5,172 mmol / L) (patients <18 ans) au moins une fois . Une augmentation du cholestérol LDL ≥ 30 mg / dL (≥ 0,769 mmol / L) a été très fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients ayant eu cette augmentation était de 41,7 mg / dL (≥ 1,07 mmol / L).

(12) Voir le texte ci-dessous

(13) Plaquettes ≤100 x 10 9 / L au moins une fois

(14) D’après les rapports d’effets indésirables de l’essai clinique d’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine non associée au syndrome malin des neuroleptiques

(15) Niveaux de prolactine (patients> 18 ans):> 20 μg / L (> 869,56 pmol / L) mâles; > 30 μg / L (> 1304,34 pmol / L) à tout moment.

(16) Peut conduire à des chutes.

(17) cholestérol HDL: <40 mg / dL (1,025 mmol / L) mâles; <50 mg / dL (1,282 mmol / L) de femelles à tout moment.

(18) Incidence chez les patients ayant un décalage QTc de <450 msec à ≥450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Dans les essais contrôlés par placebo portant sur la quétiapine, la variation moyenne et l’incidence des patients ayant atteint un niveau cliniquement significatif sont similaires entre la quétiapine et le placebo.

(19) Passer de> 132 mmol / L à ≤ 132 mmol / L au moins une fois.

(20) Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la quétiapine ou tôt après l’arrêt du traitement (voir les sections 4.4 et 5.1).

(21) Voir la section 5.1

(22) Diminution de l’hémoglobine à ≤13 g / dL (8,07 mmol / L) mâles, ≤ 12 g / dL (7,45 mmol / L) au moins une fois chez 11% des patients traités par la quétiapine dans tous les essais, y compris les prolongations ouvertes . Chez ces patients, la diminution maximale moyenne de l’hémoglobine à tout moment était de -1,50 g / dL.

(23) Ces cas se sont souvent manifestés dans les cas de tachycardie, d’étourdissements, d’hypotension orthostatique et / ou de maladie cardiaque / respiratoire sous-jacente.

(24) Basé sur des changements de la valeur initiale normale à une valeur potentiellement importante sur le plan clinique à n’importe quel moment après l’inclusion dans toutes les études. Les variations du T 4 total, du T 4 libre, du T 3 total et du T 3 libre sont définies comme <0,8 x LLN (pmol / L) et le décalage de la TSH est> 5 mUI / L à tout moment.

(25) Basé sur l’augmentation du taux de vomissements chez les patients âgés (≥ 65 ans).

(26) Basé sur un changement des neutrophiles de> = 1,5 x 10 9 / L au départ à <0,5 x 10 9 / L à tout moment pendant le traitement et basé sur les patients avec une neutropénie sévère (<0,5 x 109 / L) et tous les essais cliniques sur la quétiapine (voir la section 4.4).

(27) D’après les changements de la valeur initiale normale à une valeur potentiellement importante sur le plan clinique à n’importe quel moment après l’inclusion dans toutes les études. Les changements dans les éosinophiles sont définis comme ≥1×10 9 cellules / L à tout moment.

(28) D’après les changements de la valeur initiale normale à une valeur potentiellement importante sur le plan clinique à n’importe quel moment après l’inclusion dans toutes les études. Les changements de WBC sont définis comme ≤ 3X10 9 cellules / L à tout moment.

(29) D’après les rapports d’effets indésirables du syndrome métabolique provenant de tous les essais cliniques sur la quétiapine.

(30) Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteurs métaboliques du poids, de la glycémie et des lipides a été observée dans les études cliniques (voir rubrique 4.4).

(31) Voir la section 4.6.

(32) Peut survenir au début ou à la fin du traitement et être associé à une hypotension et / ou une syncope. Fréquence basée sur les rapports d’effets indésirables de la bradycardie et d’événements connexes dans toutes les études cliniques sur la quétiapine.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subite inexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportés avec l’utilisation de neuroleptiques et sont considérés comme des effets de classe.

Population pédiatrique

Les mêmes réactions indésirables décrites ci-dessus pour les adultes devraient être envisagées chez les enfants et les adolescents. Le tableau suivant résume les réactions indésirables qui se produisent dans une catégorie de fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescents (de 10 à 17 ans) que dans la population adulte ou les réactions indésirables qui n’ont pas été identifiées dans la population adulte.

Tableau 2: Effets indésirables associés chez les enfants et les adolescents associés à la thérapie par la quétiapine, survenant plus fréquemment que les adultes ou non identifiés dans la population adulte

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon les critères suivants: Très fréquent (> 1/10), commun (> 1/100, <1/10), peu fréquent (> 1/1000, <1/100), rare (> 1/10 000, <1/1000) et très rare (<1/10 000).

SOC

très commun

Commun

Troubles endocriniens

Élévations en prolactine 1

Métabolisme et troubles nutritionnels

Augmentation de l’appétit

Troubles du système nerveux

Symptômes extrapyramidaux 3, 4

Syncope

Troubles vasculaires

Augmentation de la pression artérielle 2

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rhinite

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissement

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Irritabilité 3

1. Taux de prolactine (patients <18 ans):> 20 μg / L (> 869,56 pmol / L); > 26 ug / L (> 1130.428 pmol / L) femelles à tout moment. Moins de 1% des patients présentaient une augmentation du taux de prolactine> 100 μg / L.

2. Basé sur des changements au-dessus des seuils cliniquement significatifs (adaptés des critères des National Institutes of Health) ou augmente> 20 mmHg pour la pression systolique ou> 10 mmHg pour la pression artérielle diastolique à tout moment dans deux essais contrôlés par placebo aigus (3-6 semaines) chez les enfants et les adolescents.

3. Remarque: La fréquence est conforme à celle observée chez les adultes, mais pourrait être associée à des implications cliniques différentes chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.

4. Voir la section 5.1

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune (site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

Symptômes

En général, les signes et les symptômes signalés sont ceux qui résultent d’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active, soit la somnolence et la sédation, la tachycardie, l’hypotension et les effets anti-cholinergiques.

Un surdosage peut entraîner un allongement de l’intervalle QT, des convulsions, un état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, une rétention urinaire, de la confusion, du délire et / ou de l’agitation, le coma et la mort.

Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire grave préexistante peuvent être exposés à un risque accru de surdosage. (Voir rubrique 4.4: Hypotension orthostatique).

Prise en charge du surdosage

Il n’y a pas d’antidote spécifique à la quétiapine. En cas de signes graves, la possibilité d’une multirésistance doit être envisagée et des procédures de soins intensifs sont recommandées, y compris l’établissement et le maintien d’une voie aérienne brevetée, l’oxygénation et la ventilation adéquates, ainsi que la surveillance et le soutien du système cardiovasculaire.

Basé sur la littérature publique, les patients atteints de delerium et d’agitation et d’un syndrome anticholinergique clair peuvent être traités avec de la physostigmine, 1-2 mg (sous surveillance continue d’ECG). Ceci n’est pas recommandé comme traitement standard, en raison de l’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conductance cardiaque. La physostigmine peut être utilisée s’il n’y a pas d’aberrations d’ECG. Ne pas utiliser physostigmine en cas de dysrythmie, tout degré de blocage cardiaque ou élargissement de QRS.

Alors que la prévention de l’absorption en cas de surdosage n’a pas été étudiée, un lavage gastrique peut être indiqué dans les intoxications sévères et si possible à effectuer dans l’heure suivant l’ingestion. L’administration de charbon actif devrait être envisagée.

En cas de surdosage en quétiapine, l’hypotension réfractaire doit être traitée par des mesures appropriées telles que des injections intraveineuses et / ou des agents sympathomimétiques. L’épinéphrine et la dopamine doivent être évitées, car la stimulation bêta peut aggraver l’hypotension dans le cadre du blocage alpha induit par la quétiapine.

La surveillance médicale étroite et la surveillance doivent être poursuivies jusqu’à ce que le patient récupère.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antipsychotiques; Diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines.

Code ATC: N05A H04

Mécanisme d’action:

La quétiapine est un agent antipsychotique atypique. La quétiapine et le métabolite plasmatique humain actif, la norquétiapine, interagissent avec un large éventail de récepteurs neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine présentent une affinité pour les récepteurs de la sérotonine cérébrale (5HT 2 ) et de la dopamine D1 et D2. C’est cette association de l’antagonisme des récepteurs avec une sélectivité plus élevée pour 5HT 2 par rapport aux récepteurs D2, qui est censée contribuer aux propriétés cliniques antipsychotiques et faible effet indésirable extrapyramidal (EPS) de la quétiapine par rapport aux antipsychotiques typiques. De plus, la norequilapine a une forte affinité pour le transporteur de norépinéphrine (NET). La quétiapine et la norquétiapine n’ont pas une affinité appréciable aux récepteurs des benzodiazépines, mais une affinité élevée pour les récepteurs α 1 – histaminergiques et adrénergiques, une affinité modérée pour les récepteurs α 2 adrénergiques. La quétiapine a également une affinité faible ou nulle pour les récepteurs muscariniques, tandis que la norquétiapine a une affinité modérée à élevée pour plusieurs récepteurs muscariniques, ce qui peut expliquer les effets anti-cholinergiques (effets muscariniques). L’inhibition de l’action agoniste NET et partielle sur les sites 5HT1A par la norquétiapine peut contribuer à l’efficacité thérapeutique de la libération prolongée de quétiapine en tant qu’antidépresseur.

Effets pharmacodynamiques:

La quétiapine est active dans les tests d’activité antipsychotique, tels que l’évitement conditionné. Il bloque également l’action des agonistes de la dopamine, mesurés soit comportementalement ou électrophysiologiquement, et élève les concentrations de métabolites dopaminergiques, un indice neurochimique du blocage des récepteurs D 2 .

Dans les tests pré-cliniques prédictifs d’EPS, la quétiapine est différente des antipsychotiques typiques et présente un profil atypique. La quétiapine ne produit pas de supersensibilité aux récepteurs dopaminergiques D2 après administration chronique. La quétiapine ne produit qu’une faible catalepsie à des doses efficaces de blocage de la dopamine D 2 -receptor. La quétiapine démontre une sélectivité pour le système limbique en produisant un blocage de dépolarisation des neurones contenant de la dopamine mésolimbique mais pas des neurones nigrostriataux après une administration chronique. La quétiapine présente une responsabilité dystonique minimale chez les singes Cebus sensibilisés à l’halopéridol ou naïfs après l’administration aiguë et chronique. (Voir la section 4.8)

Efficacité clinique

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines chez des patients répondant aux critères DSM-IV pour la schizophrénie, et une étude de commutation quetiapine-libération immédiate-quétiapine contrôlée schizophrénie.

La variable de résultat primaire dans l’essai contrôlé par placebo était le changement de l’évaluation de base à l’évaluation finale dans le score total de PANSS. La libération prolongée de quétiapine 400 mg / jour, 600 mg / jour et 800 mg / jour a été associée à des améliorations statistiquement significatives des symptômes psychotiques par rapport au placebo. La taille de l’effet des doses de 600 mg et 800 mg était supérieure à celle de la dose de 400 mg. Dans l’étude de commutation contrôlée active de 6 semaines, la principale variable de résultat était la proportion de patients qui présentaient un manque d’efficacité, c’est-à-dire qui interrompaient le traitement en raison d’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS augmentait de 20% ou plus. . Chez les patients stabilisés par la libération immédiate de quétiapine de 400 mg à 800 mg, l’efficacité était maintenue lorsque les patients recevaient une dose quotidienne équivalente de libération prolongée de quétiapine une fois par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stables qui avaient été maintenus sous libération prolongée de quétiapine pendant 16 semaines, la libération prolongée de quétiapine était plus efficace que le placebo dans la prévention de la rechute. Les risques estimés de rechute après 6 mois de traitement étaient de 14,3% pour le groupe traité par la quétiapine à libération prolongée par rapport à 68,2% pour le groupe placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Il n’y a pas eu d’autres données d’innocuité associées au traitement par la quétiapine à libération prolongée pendant une période pouvant aller jusqu’à 9 mois (médiane: 7 mois). En particulier, les rapports d’effets indésirables liés à la SPE et à la prise de poids n’ont pas augmenté avec le traitement à long terme par la libération prolongée de quétiapine.

Trouble bipolaire

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques à 3 et 12 semaines, dans deux essais en monothérapie. L’efficacité de la libération prolongée de quétiapine a été démontrée de façon significative par rapport au placebo dans une étude supplémentaire de 3 semaines. La libération prolongée de quétiapine a été dosée dans la gamme de 400 à 800 mgs / jours et la dose moyenne était environ 600 mgs / jours. Les données sur la quétiapine en association avec le divalproex ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées; Cependant, la thérapie combinée a été bien tolérée. Les données ont montré un effet additif à la semaine 3. Une deuxième étude n’a pas démontré d’effet additif à la semaine 6.

Dans un essai clinique, chez des patients présentant des épisodes dépressifs dans le trouble bipolaire I ou bipolaire II, une libération prolongée de 300 mg / jour de quétiapine a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction du score total MADRS.

Dans quatre autres essais cliniques portant sur la quétiapine, d’une durée de huit semaines chez les patients présentant des épisodes dépressifs modérés à sévères du trouble bipolaire I ou bipolaire II, les doses IR de 300 mg et de 600 mg de quétiapine étaient significativement supérieures aux amélioration moyenne sur MADRS et pour la réponse définie comme une amélioration d’au moins 50% du score total MADRS par rapport à la ligne de base. Il n’y avait aucune différence dans l’ampleur de l’effet entre les patients qui ont reçu 300 mg de quétiapine IR et ceux qui ont reçu une dose de 600 mg.

Dans la phase de continuation de deux de ces études, il a été démontré que le traitement à long terme des patients répondant à la quétiapine IR 300 ou 600 mg était efficace par rapport au traitement placebo en ce qui concerne les symptômes dépressifs, mais pas aux symptômes maniaques .

Dans deux études de prévention des récidives évaluant la quétiapine en association avec des stabilisateurs de l’humeur chez les patients présentant des épisodes maniaques, déprimés ou mixtes, la combinaison avec la quétiapine était supérieure à celle des monothérapeutiques en période de récidive (maniaque, mixte ou déprimée). ). Quetiapine a été administré deux fois par jour totalisant 400 mgs à 800 mgs par jour comme thérapie de combinaison au lithium ou au valproate.

Dans une étude randomisée de 6 semaines sur le lithium et la quétiapine versus placebo et quétiapine chez des patients adultes présentant une manie aiguë, la différence d’amélioration moyenne entre le groupe YMRS et le groupe placebo a été de 2,8 points et la différence en% de répondeurs (définie comme une amélioration de 50% par rapport aux valeurs initiales sur le YMRS) était de 11% (79% dans le groupe d’addition lithium contre 68% dans le groupe placebo add-on).

Lors d’une étude à long terme évaluant la prévention des récidives chez des patients présentant des épisodes maniaques, déprimés ou mixtes, la quétiapine a été supérieure au placebo en augmentant le délai de récurrence de tout épisode d’humeur (maniaque, mixte ou déprimée), les patients atteints de trouble bipolaire I. Le nombre de patients présentant un trouble de l’humeur était de 91 (22,5%) dans le groupe quétiapine, de 208 (51,5%) dans le groupe placebo et de 95 (26,1%) dans le groupe traitement au lithium, respectivement. Chez les patients qui ont répondu à la quétiapine, en comparant le traitement continu par la quétiapine au passage au lithium, les résultats ont indiqué qu’un passage au traitement au lithium ne semble pas être associé à une augmentation du délai de récurrence d’un épisode d’humeur.

Épisodes dépressifs majeurs de MDD

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaient montré une réponse inadéquate à au moins un antidépresseur. La libération prolongée de quétiapine 150 mg et 300 mg / jour, administrée en traitement antidépresseur continu (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine) a démontré une supériorité sur les antidépresseurs seuls pour réduire les symptômes dépressifs. tel que mesuré par l’amélioration du score total MADRS (changement moyen LS vs placebo de 2-3,3 points).

L’efficacité et l’innocuité à long terme chez les patients atteints de TDM n’ont pas été évaluées comme traitement d’appoint, mais l’efficacité et l’innocuité à long terme ont été évaluées chez des patients adultes en monothérapie (voir ci-dessous).

Les études suivantes ont été menées sur la libération prolongée de quétiapine en monothérapie, toutefois, la libération prolongée de quétiapine n’est indiquée que comme traitement d’appoint:

Dans trois études de courte durée sur quatre (jusqu’à 8 semaines), chez les patients présentant un trouble dépressif majeur, la libération prolongée de quétiapine 50 mg, 150 mg et 300 mg / jour a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes dépressifs le score total de l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) (variation moyenne LS vs placebo de 2-4 points).

Dans une étude de prévention des rechutes en monothérapie, les patients ayant des épisodes dépressifs stabilisés sur une période prolongée de traitement prolongé par la quétiapine pendant au moins 12 semaines ont été randomisés entre une libération prolongée de quétiapine une fois par jour ou un placebo pendant 52 semaines. La dose moyenne de libération prolongée de quétiapine pendant la phase randomisée était de 177 mg / jour. L’incidence de rechute était de 14,2% chez les patients traités par libération prolongée de quétiapine et de 34,4% chez les patients traités par placebo.

Chez une patiente âgée de 66 à 89 ans souffrant d’un trouble dépressif majeur (9 semaines), la libération prolongée de quétiapine dosée avec souplesse de 50 mg à 300 mg / jour a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction symptômes dépressifs tels que mesurés par l’amélioration du score total MADRS (variation moyenne LS versus placebo -7,54). Dans cette étude, les patients randomisés à libération prolongée de quétiapine ont reçu 50 mg / jour aux jours 1 à 3, la dose pourrait être augmentée à 100 mg / jour le jour 4, 150 mg / jour le jour 8 et jusqu’à 300 mg / jour selon réponse clinique et tolérabilité. La dose moyenne de libération prolongée de quétiapine était de 160 mg / jour. Outre l’incidence des symptômes extrapyramidaux (voir rubrique 4.8 et «innocuité clinique» ci-dessous), la tolérance à la libération prolongée de quétiapine une fois par jour chez les patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes (âgés de 18 à 65 ans). La proportion de patients randomisés de plus de 75 ans était de 19%.

Sécurité clinique

Dans les essais cliniques à court terme contrôlés par placebo sur la schizophrénie et la manie bipolaire, l’incidence agrégée des symptômes extrapyramidaux était similaire à celle du placebo (schizophrénie: 7,8% pour la quétiapine et 8,0% pour le placebo, manie bipolaire: 11,2% pour la quétiapine et 11,4% pour le placebo). ). Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez des patients traités par la quétiapine comparativement à ceux traités par placebo dans le cadre d’essais cliniques contrôlés par placebo à court terme sur la TDM et la dépression bipolaire. Dans les essais de dépression bipolaire à court terme contrôlés par placebo, l’incidence agrégée des symptômes extrapyramidaux était de 8,9% pour la quétiapine comparativement à 3,8% pour le placebo. Lors d’essais cliniques en monothérapie à court terme contrôlés par placebo sur le trouble dépressif majeur, l’incidence globale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4% pour la libération prolongée de quétiapine et de 3,2% pour le placebo. Dans une étude de courte durée en monothérapie contrôlée par placebo chez des patients âgés souffrant d’un trouble dépressif majeur, l’incidence agrégée des symptômes extrapyramidaux était de 9,0% pour la libération prolongée de quétiapine et de 2,3% pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, l’incidence des événements indésirables individuels (p. Ex. Akathisie, trouble extrapyramidal, tremblement, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions musculaires involontaires, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) n’a pas dépassé 4% dans aucun groupe de traitement.

À court terme, dose fixe (50 mg / j à 800 mg / j), études contrôlées par placebo (de 3 à 8 semaines), le gain de poids moyen pour les patients traités par la quétiapine variait de 0,8 kg pour la dose quotidienne de 50 mg à 1,4 kg pour la dose quotidienne de 600 mg (avec un gain plus faible pour la dose quotidienne de 800 mg), comparativement à 0,2 kg pour les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par la quétiapine ayant pris ≥7% du poids corporel variait de 5,3% pour la dose quotidienne de 50 mg à 15,5% pour la dose quotidienne de 400 mg (avec un gain moindre pour les doses quotidiennes de 600 et 800 mg). % pour les patients traités par placebo.

Une étude randomisée de 6 semaines sur le lithium et la quétiapine versus placebo et quétiapine chez des patients adultes présentant une manie aiguë a montré que la combinaison de quétiapine et de lithium entraînait davantage d’effets indésirables (63% vs 48% de quétiapine en association avec un placebo). Les résultats sur l’innocuité ont révélé une incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux chez 16,8% des patients du groupe de traitement au lithium et chez 6,6% des patients du groupe placebo, dont la majorité consistait en un tremblement, chez 15,6% des patients le groupe d’addition de lithium et 4,9% dans le groupe additionnel de placebo. L’incidence de la somnolence était plus élevée chez les patients traités par la quétiapine associée au lithium (12,7%) que chez les patients traités par la dose de placebo (5,5%). De plus, un pourcentage plus élevé de patients traités dans le groupe de supplémentation au lithium (8,0%) a présenté une prise de poids (≥ 7%) à la fin du traitement comparativement aux patients du groupe placebo (4,7%).

Les essais de prévention des rechutes à plus long terme avaient une période ouverte (de 4 à 36 semaines) durant laquelle les patients étaient traités par la quétiapine, suivis d’une période d’attente aléatoire durant laquelle les patients étaient randomisés en quétiapine ou en placebo. Chez les patients randomisés sous quetiapine, le gain pondéral moyen durant la période d’ouverture était de 2,56 kg et, à la semaine 48 de la période randomisée, le gain pondéral moyen était de 3,22 kg, comparativement à la ligne de base ouverte. Pour les patients randomisés en placebo, le gain de poids moyen durant la période d’ouverture était de 2,39 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, le gain de poids moyen était de 0,89 kg, comparé à la ligne de base ouverte.

Dans les études contrôlées par placebo chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence, l’incidence des effets indésirables vasculaires cérébraux par 100 années-patients n’était pas plus élevée chez les patients traités par la quétiapine que chez les patients traités par placebo.

Dans tous les essais de courte durée contrôlés par placebo en monothérapie chez des patients dont le nombre initial de neutrophiles était supérieur ou égal à 1,5 X 10 9 / L, l’incidence d’au moins un changement du nombre de neutrophiles <1,5 X 10 9 / L était de 1,9% patients traités par la quétiapine contre 1,5% chez les patients sous placebo. L’incidence des changements à> 0,5 – <1,0 x 10 9 / L était la même (0,2%) chez les patients traités par la quétiapine que chez les patients traités par placebo. Dans tous les essais cliniques (comparateur actif, ouvert, contrôlé contre placebo) chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles était supérieur ou égal à 1,5 X 10 9 / L, l’incidence d’au moins un changement de nombre de neutrophiles <1,5 x 10 9 / L était de 2,9% et <0,5 X 10 9 / L était de 0,21% chez les patients traités par la quétiapine.

Le traitement par la quétiapine était associé à des diminutions liées à la dose des taux d’hormones thyroïdiennes. L’incidence des changements de TSH était de 3,2% pour la quétiapine contre 2,7% pour le placebo. L’incidence des changements réciproques, potentiellement cliniquement significatifs de T 3 ou de T 4 et de TSH dans ces essais était rare, et les changements observés dans les niveaux d’hormone thyroïdienne n’étaient pas associés à l’hypothyroïdie cliniquement symptomatique. La réduction de la T 4 totale et libre était maximale au cours des six premières semaines du traitement par la quétiapine, sans réduction supplémentaire au cours du traitement à long terme. Pour environ les 2/3 de tous les cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine était associé à une inversion des effets sur la T 4 totale et libre, quelle que soit la durée du traitement.

Cataractes / opacités de la lentille

Dans un essai clinique visant à évaluer le potentiel cataractogène de la quétiapine (200-800 mg / jour) par rapport à la rispéridone (2-8 mg / jour) chez les patients schizophréniques ou schizo-affectifs, le pourcentage de patients présentant une opacité oculaire accrue n’était pas plus élevé. la quétiapine (4%) par rapport à la rispéridone (10%), chez les patients ayant au moins 21 mois d’exposition.

Enfants et adolescents (de 10 à 17 ans)

Efficacité clinique

L’efficacité et la tolérance de la quétiapine ont été étudiées dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo de 3 semaines pour le traitement de la manie (n = 284 patients américains âgés de 10 à 17 ans). Environ 45% de la population de patients avait un diagnostic supplémentaire de TDAH. En outre, une étude contrôlée par placebo de 6 semaines pour le traitement de la schizophrénie (n = 222 patients, âgés de 13-17 ans) a été réalisée. Dans les deux études, les patients ayant un manque connu de réponse à la quétiapine ont été exclus. Le traitement par la quétiapine a été initié à 50 mg / jour et le jour 2 à 100 mg / jour; par la suite, la dose a été ajustée à une dose cible (manie 400-600 mg / jour, schizophrénie 400-800 mg / jour) en utilisant des augmentations de 100 mg / jour deux ou trois fois par jour.

Dans l’étude de manie, la différence de variation moyenne de LS par rapport à la valeur initiale du score total YMRS (actif moins le placebo) était de -5,21 pour la quétiapine 400 mg / jour et de -6,56 pour la quétiapine 600 mg / jour. Les taux de répondeurs (amélioration de 50%) étaient de 64% pour la quétiapine 400 mg / jour, de 58% pour 600 mg / jour et de 37% dans le bras placebo.

Dans l’étude sur la schizophrénie, la différence de variation moyenne de la LS par rapport au score total PANSS (actif moins placebo) était de -8,16 pour la quétiapine 400 mg / jour et de -9,29 pour la quétiapine 800 mg / jour. Ni la dose faible (400 mg / jour) ni la posologie élevée (800 mg / jour) de quétiapine n’étaient supérieures au placebo par rapport au pourcentage de patients ayant obtenu une réponse, définie comme une réduction ≥ 30% du score total PANSS. Dans les cas de manie et de schizophrénie, des doses plus élevées ont entraîné des taux de réponse numériquement inférieurs.

Dans une troisième étude de courte durée contrôlée par placebo avec la quétiapine chez des enfants et des adolescents (10-17 ans) atteints de dépression bipolaire, l’efficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ou la prévention des récidives dans ce groupe d’âge.

Sécurité clinique

Dans les essais pédiatriques à court terme avec la quétiapine décrits ci-dessus, les taux d’EPS dans le bras actif vs placebo étaient de 12,9% contre 5,3% dans l’essai de schizophrénie, 3,6% contre 1,1% dans l’essai de manie bipolaire et 1,1% vs 0% dans l’essai de dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥ 7% du poids corporel initial dans le bras actif par rapport au placebo étaient de 17% contre 2,5% dans les essais de schizophrénie et de manie bipolaire et de 13,7% contre 6,8% dans l’essai de dépression bipolaire. Les taux d’événements liés au suicide dans le bras actif vs placebo étaient de 1,4% contre 1,3% dans l’essai de schizophrénie, 1,0% contre 0% dans l’essai de manie bipolaire et 1,1% contre 0% dans l’essai de dépression bipolaire. Au cours d’une phase de suivi post-traitement prolongée de l’essai de dépression bipolaire, il y a eu deux autres événements liés au suicide chez deux patients; l’un de ces patients était sous quetiapine au moment de l’événement.

Sécurité à long terme

Une prolongation ouverte de 26 semaines des essais cliniques aigus (n = 380 patients), avec de la quétiapine dosée de manière flexible à 400-800 mg / jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression artérielle ont été rapportées chez les enfants et les adolescents et une augmentation de l’appétit, des symptômes extrapyramidaux et des élévations de la prolactine sérique ont été rapportés plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

En ce qui concerne le gain de poids, en ajustant la croissance normale à long terme, une augmentation d’au moins 0,5 écart-type par rapport à l’indice de masse corporelle (IMC) a été utilisée comme mesure d’un changement cliniquement significatif; 18,3% des patients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines répondaient à ce critère.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

La quétiapine est bien absorbée après l’administration orale. La libération prolongée de quétiapine atteint les concentrations plasmatiques maximales de quétiapine et de norquétiapine environ 6 heures après l’administration (Tmax). Les concentrations molaires maximales à l’état d’équilibre du métabolite actif norquétiapine sont de 35% de celles observées avec la quétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaire et proportionnelle à la dose pour des doses allant jusqu’à 800 mg une fois par jour. Lorsque la quétiapine à libération prolongée administrée une fois par jour est comparée à la même dose quotidienne totale de fumarate de quétiapine à libération immédiate (quétiapine à libération immédiate) administrée deux fois par jour, l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) est équivalente, mais la concentration plasmatique maximale (Cmax) est inférieur de 13% à l’état d’équilibre. Lorsque la libération prolongée de quétiapine est comparée à la libération immédiate de quétiapine, l’ASC du métabolite de la noréquiapine est inférieure de 18%.

Dans une étude examinant les effets des aliments sur la biodisponibilité de la quétiapine, un repas riche en graisses a entraîné une augmentation statistiquement significative de la Cmax et de l’ASC de la libération prolongée de quétiapine d’environ 50% et 20% respectivement. Il ne peut être exclu que l’effet d’un repas riche en graisses sur la formulation puisse être plus important. En comparaison, un repas léger n’a pas eu d’effet significatif sur la Cmax ou l’ASC de la quétiapine. Il est recommandé de prendre la quetiapine à libération prolongée une fois par jour sans nourriture.

Distribution:

La quétiapine est liée à environ 83% aux protéines plasmatiques.

Biotransformation :

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, le composé d’origine représentant moins de 5% des substances médicamenteuses inchangées dans l’urine ou les fèces après l’administration de quétiapine radiomarquée.

Les études in vitro ont établi que le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine médiée par le cytochrome P450. La norquétiapine est principalement formée et éliminée par le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la norquétiapine) se sont révélés être de faibles inhibiteurs des activités du cytochrome P450 humain 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 in vitro. In vitro, l’inhibition du CYP n’est observée qu’à des concentrations environ 5 à 50 fois plus élevées que celles observées à une dose comprise entre 300 et 800 mg / jour chez l’homme. Sur la base de ces résultats in vitro, il est peu probable que l’administration concomitante de quétiapine et d’autres médicaments entraîne une inhibition cliniquement significative du métabolisme induit par le cytochrome P450 de l’autre médicament. D’après des études chez l’animal, il semble que la quétiapine puisse induire des enzymes du cytochrome P450. Dans une étude d’interaction spécifique chez des patients psychotiques, cependant, aucune augmentation de l’activité du cytochrome P450 n’a été observée après l’administration de la quétiapine.

Élimination

Les demi-vies d’élimination de la quétiapine et de la norquetiapine sont d’environ 7 et 12 heures, respectivement. Environ 73% d’un médicament radiomarqué ont été excrétés dans l’urine et 21% dans les fèces, moins de 5% de la radioactivité totale représentant des substances médicamenteuses inchangées. La dose molaire moyenne de quétiapine libre et de norquétiapine, métabolite plasmatique humain actif, est <5% excrétée dans l’urine.

Populations spéciales

Sexe :

La pharmacocinétique de la quétiapine ne diffère pas entre les hommes et les femmes.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les personnes âgées est d’environ 30 à 50% inférieure à celle observée chez les adultes âgés de 18 à 65 ans.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite d’environ 25% chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min / 1,73 m2), mais les valeurs de clairance individuelle sont dans la plage des sujets normaux.

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d’environ 25% chez les personnes ayant une insuffisance hépatique connue (cirrhose stable à l’alcool). La quétiapine étant largement métabolisée par le foie, des taux plasmatiques élevés sont attendus dans la population atteinte d’insuffisance hépatique. Des ajustements de dose peuvent être nécessaires chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfants âgés de 10 à 12 ans et 12 adolescents, qui recevaient 400 mg de quétiapine deux fois par jour à l’état d’équilibre. À l’état d’équilibre, les taux plasmatiques normalisés en dose du composé d’origine, la quétiapine, chez les enfants et les adolescents (10-17 ans) étaient en général similaires à ceux des adultes, bien que la Cmax chez les enfants se situait à l’extrémité supérieure de la fourchette chez les adultes. L’ASC et la Cmax du métabolite actif, la norquétiapine, étaient plus élevées, respectivement d’environ 62% et 49% chez les enfants (10-12 ans) et de 28% et 14% chez les adolescents (13-17 ans), comparativement aux adultes .

Aucune information n’est disponible sur la libération prolongée de quétiapine chez les enfants et les adolescents.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas eu de preuve de génotoxicité dans une série d’études de génotoxicité in vitro et in vivo . Chez les animaux de laboratoire à un niveau d’exposition cliniquement pertinent, les déviations suivantes ont été observées, ce qui n’a pas encore été confirmé dans la recherche clinique à long terme:

Chez les rats, des dépôts de pigments dans la glande thyroïde ont été observés; chez les singes cynomolgus, une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes, une diminution des taux plasmatiques de T 3 , une diminution de la concentration en hémoglobine et une diminution du nombre de globules rouges et blancs ont été observées; et chez les chiens l’opacité du cristallin et les cataractes. (Pour les cataractes / opacités de la lentille, voir rubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryofœtale chez le lapin, l’incidence fœtale de la flexion carpienne / tarsienne a été augmentée. Cet effet s’est produit en présence d’effets maternels manifestes tels qu’un gain de poids corporel réduit. Ces effets étaient apparents à des niveaux d’exposition maternelle similaires ou légèrement supérieurs à ceux observés chez les humains à la dose thérapeutique maximale. La pertinence de cette découverte pour les humains est inconnue.

Dans une étude de fertilité chez le rat, on a observé une réduction marginale de la fertilité et de la pseudo-gestation des mâles, des périodes prolongées de diestrus, une augmentation de l’intervalle précoital et une réduction du taux de gestation. Ces effets sont liés à des taux élevés de prolactine et ne sont pas directement liés à l’homme en raison des différences entre les espèces dans le contrôle hormonal de la reproduction.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Coeur

Acide méthacrylique – copolymère d’acrylate d’éthyle (1: 1), type A

Lactose anhydre

Stéarate de magnésium

Maltose cristallin

Talc

enrobage

Acide méthacrylique – copolymère d’acrylate d’éthyle (1: 1), type A

Citrate de triéthyle

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Une boîte en carton contenant le nombre approprié de plaquettes thermoformées blanches en PVC / PCTFE-Aluminium et une notice d’instructions.

Biquelle XL 400 mg: 10, 30, 50, 56, 60 et 100 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Aspire Pharma Ltd

Unité 4 Cour Rotherbrook

Bedford Road

Petersfield

Hampshire

GU32 3QG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 35533/0055

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

12/11/2015

10. Date de révision du texte

09/02/2017