Arixtra fondaparinux solution injectable de sodium 5 mg / 0,4 ml


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1. Nom du médicament

Arixtra 5 mg / 0,4 ml solution injectable, seringue préremplie.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque seringue préremplie contient 5 mg de fondaparinux sodique dans 0,4 ml de solution injectable.

Excipient (s) avec effet connu: Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et est donc essentiellement sans sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

La solution est un liquide clair et incolore à légèrement jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des adultes atteints de thrombose veineuse profonde (TVP) aiguë et de traitement de l’embolie pulmonaire aiguë (EP), sauf chez les patients hémodynamiquement instables ou chez les patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire .

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de fondaparinux est de 7,5 mg (patients ayant un poids corporel ≥ 50, ≤ 100 kg) une fois par jour par injection sous-cutanée. Pour les patients pesant moins de 50 kg, la dose recommandée est de 5 mg. Pour les patients ayant un poids corporel> 100 kg, la dose recommandée est de 10 mg.

Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce qu’une anticoagulation orale adéquate soit établie (rapport normalisé international 2 à 3). Un traitement anticoagulant oral concomitant doit être instauré dès que possible et généralement dans les 72 heures. La durée moyenne d’administration dans les essais cliniques était de 7 jours et l’expérience clinique du traitement au-delà de 10 jours est limitée.

Populations spéciales

Patients âgés – Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Chez les patients ≥ 75 ans, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution, car la fonction rénale diminue avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale – Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir rubrique 4.4).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe de patients présentant à la fois un poids corporel élevé (> 100 kg) et une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml / min). Dans ce sous-groupe, après une dose initiale initiale de 10 mg, une réduction de la dose quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée, sur la base d’une modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.4).

Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique – Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution, car ce groupe de patients n’a pas été étudié (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique – Le fondaparinux n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 17 ans en raison d’un manque de données sur l’innocuité et l’efficacité (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Méthode d’administration

Le fondaparinux est administré par injection sous-cutanée profonde pendant que le patient est allongé. Les sites d’administration doivent alterner entre la paroi abdominale postérolatérale gauche et droite et la paroi abdominale postérolatérale gauche et droite. Pour éviter la perte de médicament lors de l’utilisation de la seringue préremplie, ne pas expulser la bulle d’air de la seringue avant l’injection. La longueur totale de l’aiguille doit être insérée perpendiculairement dans un pli cutané maintenu entre le pouce et l’index; le pli cutané doit être maintenu pendant toute l’injection.

Pour des instructions supplémentaires concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir la section 6.6.

4.3 Contre-indications

– hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– saignement actif cliniquement significatif

– endocardite bactérienne aiguë

– insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine <30 ml / min.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le fondaparinux est destiné à un usage sous-cutané seulement. Ne pas administrer par voie intramusculaire .

L’expérience du traitement par fondaparinux chez les patients hémodynamiquement instables et l’expérience chez les patients nécessitant une thrombolyse, une embolectomie ou l’insertion d’un filtre de la veine cave sont limitées.

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie, tels que ceux présentant des troubles hémorragiques congénitaux ou acquis (p. Ex. Numération plaquettaire <50 000 / mm 3 ), maladie gastro-intestinale ulcérative active et hémorragie intracrânienne récente ou peu après le cerveau. ou chirurgie ophtalmique et dans des groupes de patients spéciaux, comme indiqué ci-dessous.

Comme pour les autres anticoagulants, le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant subi une chirurgie récente (<3 jours) et seulement une fois l’hémostase chirurgicale établie .

Les agents susceptibles d’augmenter le risque d’hémorragie ne doivent pas être administrés en concomitance avec le fondaparinux. Ces agents comprennent la desirudine, les agents fibrinolytiques, les antagonistes des récepteurs GP IIb / IIIa, l’héparine, les héparinoïdes ou l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM). Pendant le traitement de la TEV, un traitement concomitant par un antagoniste de la vitamine K doit être administré conformément à l’information de la section 4.5. Les autres antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si la co-administration est essentielle, une surveillance étroite est nécessaire.

Anesthésie rachidienne / péridurale

Chez les patients recevant du fondaparinux pour le traitement de la TEV plutôt que pour la prophylaxie, l’anesthésie rachidienne / péridurale en cas d’intervention chirurgicale ne doit pas être utilisée.

Patients âgés

La population âgée présente un risque accru de saignement. Comme la fonction rénale diminue généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une élimination réduite et une augmentation de l’exposition au fondaparinux (voir rubrique 5.2). Les cas d’hémorragie chez les patients recevant le régime recommandé pour le traitement de la TVP ou de l’EP et âgés de moins de 65 ans, de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans étaient respectivement de 3,0%, 4,5% et 6,5%. Les incidences correspondantes chez les patients recevant le régime recommandé d’énoxaparine dans le traitement de la TVP étaient de 2,5%, 3,6% et 8,3% respectivement, tandis que les incidences chez les patients recevant le régime recommandé d’HNF dans le traitement de l’EP étaient de 5,5%, 6,6% et 7,4%, respectivement. Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Faible poids

L’expérience clinique est limitée chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg. Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence à la dose quotidienne de 5 mg dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

Le risque de saignement augmente avec l’augmentation de l’insuffisance rénale. Le fondaparinux est connu pour être excrété principalement par le rein. Les cas d’hémorragie chez les patients recevant le régime recommandé pour le traitement de la TVP ou de l’EP avec fonction rénale normale, insuffisance rénale légère, insuffisance rénale modérée et insuffisance rénale grave étaient de 3,0% (34/1 132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) et 14,5% (8/55) respectivement. Les incidences correspondantes chez les patients recevant le régime recommandé d’énoxaparine dans le traitement de la TVP étaient de 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) et 11,1% (2/18) respectivement, et chez les patients recevant le régime recommandé d’héparine non fractionnée dans le traitement de l’EP étaient 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) et 10,7% (3/28), respectivement.

Le fondaparinux est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) et doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min). La durée du traitement ne doit pas dépasser celle évaluée au cours de l’essai clinique (moyenne 7 jours) (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Il n’y a pas d’expérience dans le sous-groupe de patients présentant à la fois un poids corporel élevé (> 100 kg) et une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml / min). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Après une dose initiale initiale de 10 mg, une réduction de la dose quotidienne à 7,5 mg peut être envisagée, sur la base d’une modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique sévère

L’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec prudence en raison d’un risque accru de saignement dû à une déficience des facteurs de coagulation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Patients atteints de thrombocytopénie induite par l’héparine

Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH. L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été étudiées de manière formelle chez les patients atteints de TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au facteur plaquettaire 4 et ne présente pas de réaction croisée avec les sérums des patients atteints de thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II . Cependant, de rares cas spontanés de TIH ont été signalés chez des patients traités par fondaparinux. À ce jour, une association causale entre le traitement par fondaparinux et l’apparition de TIH n’a pas été établie.

Allergie au latex

Le protecteur d’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc de latex naturel sec qui peut provoquer des réactions allergiques chez les personnes sensibles au latex.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le risque de saignement est augmenté avec l’administration concomitante de fondaparinux et d’agents susceptibles d’augmenter le risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques réalisées avec le fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n’interagissaient pas avec la pharmacocinétique du fondaparinux; à la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas influencé l’activité de surveillance de l’anticoagulation (INR) de la warfarine.

Les inhibiteurs plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n’interagissaient pas avec la pharmacocinétique du fondaparinux. À la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas influencé le temps de saignement sous traitement par l’acide acétylsalicylique ou le piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition et le développement postnatal en raison d’une exposition limitée. Le fondaparinux ne doit pas être prescrit aux femmes enceintes sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement maternel

Le fondaparinux est excrété dans le lait de rat, mais on ne sait pas si le fondaparinux est excrété dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L’absorption orale par l’enfant est cependant improbable.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet du fondaparinux sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal ne montrent aucun effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des complications hémorragiques (divers sites incluant de rares cas de saignements intracrâniens / intracérébraux et rétropéritonéaux). Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru d’hémorragie (voir rubrique 4.4).

L’innocuité du fondaparinux a été évaluée chez 2 517 patients traités pour thrombo-embolie veineuse et traités par fondaparinux pendant 7 jours en moyenne. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des complications hémorragiques (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés par le chercheur au moins potentiellement liés au fondaparinux sont présentés dans chaque groupe de fréquence (très fréquent ≥ 1/10; commun: ≥ 1/100 à <1/10; peu fréquent: ≥ 1/1000 à <1 / 100, rare: ≥ 1/10 000 à <1/1 000, très rare <1/10 000) et la classe des organes du système par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

MedDRA

Les réactions défavorables dans les patients ont traité pour VTE 1

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: saignement (gastro-intestinal, hématurie, hématome, épistaxis, hémoptysie, hémorragie utéro-vaginale, hémarthrose, oculaire, purpura, ecchymose)

Peu fréquent: anémie, thrombocytopénie

Rares: autres hémorragies (hépatique, rétropéritonéale, intracrânienne / intracérébrale), thrombocytémie

Troubles du système immunitaire

Rare: réaction allergique (y compris des cas très rares d’angio-œdème, réaction anaphylactoïde / anaphylactique)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: augmentation de l’azote non protéique (Npn) 2

Troubles du système nerveux

Peu fréquent : mal de tête

Rare: vertiges

Problèmes gastro-intestinaux

Peu fréquent: nausées, vomissements

Rare: douleur abdominale

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare: éruption érythémateuse, prurit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent: douleur, œdème,

Rare: réaction au site d’injection

(1) Les EI isolés n’ont pas été pris en considération sauf s’ils étaient médicalement pertinents.

(2) Npn signifie azote non protéique tel que l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.

Au cours de la commercialisation, de rares cas de gastrite, de constipation, de diarrhée et de bilirubinémie ont été signalés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les doses de fondaparinux supérieures au régime recommandé peuvent entraîner un risque accru de saignement. Il n’y a pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques devrait entraîner l’arrêt du traitement et la recherche de la cause primaire. L’initiation d’une thérapie appropriée telle que l’hémostase chirurgicale, le remplacement du sang, la transfusion de plasma frais, la plasmaphérèse doit être envisagée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antithrombotiques.

Code ATC: B01AX05

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du facteur X activé (Xa). L’activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective médiée par l’antithrombine III (antithrombine) du facteur Xa. En se liant sélectivement à l’antithrombine, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) la neutralisation innée du facteur Xa par l’antithrombine. La neutralisation du facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation sanguine et inhibe à la fois la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (facteur II activé) et n’a aucun effet sur les plaquettes.

Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux n’affecte pas , dans une mesure cliniquement significative, les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activée (TCA), le temps de coagulation activé (TCA) ou le temps de prothrombine / rapport international normalisé. tests dans le plasma ni le temps de saignement ou l’activité fibrinolytique. Cependant, des rapports spontanés rares de prolongation de aPTT ont été reçus. À des doses plus élevées, des modifications modérées du TCA peuvent survenir. À la dose de 10 mg utilisée dans les études d’interaction, le fondaparinux n’a pas influencé significativement l’activité anticoagulante (INR) de la warfarine.

Le fondaparinux ne présente pas de réaction croisée avec les sérums de patients atteints de thrombocytopénie induite par l’héparine.

Etudes cliniques

Le programme clinique fondaparinux dans le traitement de la thromboembolie veineuse a été conçu pour démontrer l’efficacité du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP). Plus de 4 874 patients ont été étudiés dans des études cliniques de phase II et III contrôlées.

Traitement de la thrombose veineuse profonde

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle chez des patients ayant un diagnostic confirmé de TVP symptomatique aiguë, le fondaparinux 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids corporel ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) ou 10 mg (corps poids> 100 kg) SC une fois par jour a été comparé à l’énoxaparine sodique 1 mg / kg SC deux fois par jour. Un total de 2 192 patients ont été traités; pour les deux groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours et jusqu’à 26 jours (moyenne 7 jours). Les deux groupes de traitement ont reçu un traitement par antagoniste de la vitamine K habituellement initié dans les 72 heures suivant l’administration du premier médicament de l’étude et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour obtenir un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était le tableau composite confirmé de TEV non fatale récurrente confirmée et de TEV fatale jusqu’au jour 97. Le traitement par fondaparinux s’est révélé non inférieur à l’énoxaparine (taux de TEV respectivement 3,9% et 4,1%).

Des saignements majeurs au cours de la période initiale de traitement ont été observés chez 1,1% des patients sous fondaparinux, contre 1,2% avec l’énoxaparine.

Traitement de l’embolie pulmonaire

Un essai clinique randomisé et ouvert a été mené chez des patients atteints d’EP symptomatique aiguë. Le diagnostic a été confirmé par des tests objectifs (scintigraphie pulmonaire, angiographie pulmonaire ou TDM spirale). Les patients ayant nécessité une thrombolyse ou une embolectomie ou un filtre de veine cave ont été exclus. Les patients randomisés auraient pu être prétraités avec l’HNF au cours de la phase de dépistage, mais les patients traités pendant plus de 24 heures avec une dose thérapeutique d’anticoagulant ou avec une hypertension non contrôlée ont été exclus. Le fondaparinux 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids corporel ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) ou 10 mg (poids corporel> 100 kg) SC une fois par jour a été comparé à un bolus d’héparine IV non fractionnée (5 000 UI). perfusion intraveineuse continue ajustée pour maintenir 1,5-2,5 fois la valeur de contrôle aPTT. Un total de 2.184 patients ont été traités; pour les deux groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours et jusqu’à 22 jours (en moyenne 7 jours). Les deux groupes de traitement ont reçu un traitement par antagoniste de la vitamine K habituellement initié dans les 72 heures suivant l’administration du premier médicament de l’étude et continué pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour obtenir un INR de 2-3. Le critère principal d’efficacité était le tableau composite confirmé de TEV non fatale récurrente confirmée et de TEV fatale jusqu’au jour 97. Le traitement par fondaparinux s’est révélé non inférieur à l’héparine non fractionnée (taux de TEV respectivement de 3,8% et 5,0%).

Des saignements majeurs au cours de la période initiale de traitement ont été observés chez 1,3% des patients sous fondaparinux, contre 1,1% avec l’héparine non fractionnée.

Une recherche pilote de dose et une étude pharmacocinétique du fondaparinux chez les enfants atteints de thrombose veineuse profonde

Dans une étude en ouvert, 24 patients pédiatriques (n = 10, âgés de 1 à 5 ans, poids compris entre 8 et 20 kg, n = 7, âgés de 6 à 12 ans, poids compris entre 17 et 47 kg et n = 7 à ≤ 18 ans, la gamme de poids 47-130 kg) a été diagnostiqué avec une thrombose veineuse à l’entrée de l’étude ont été administrés fondaparinux. La majorité des patients étaient hispaniques (67%) et 58% étaient des hommes. Le fondaparinux a été administré à la dose initiale de 0,1 mg / kg par voie sous-cutanée une fois par jour et la posologie a été ajustée pour atteindre des concentrations de pointe de fondaparinux sodique de 0,5 à 1 mg / L après 4 heures. La durée médiane du traitement dans cette étude était de 3,5 jours. La majorité des patients (88%) ont atteint les concentrations cibles de fondaparinux 4 heures après la première dose de fondaparinux. Deux patients ont eu des rapports de saignement au cours de l’étude. Une encéphalopathie hypertensive accompagnée d’une hémorragie intracrânienne a été observée au cinquième jour du traitement, entraînant l’arrêt du fondaparinux. Des saignements gastro-intestinaux mineurs ont été rapportés chez un autre patient au cinquième jour du traitement, ce qui a entraîné l’arrêt temporaire du fondaparinux. Aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne l’efficacité clinique dans cette étude non contrôlée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du fondaparinux sodique est dérivée des concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l’activité anti-facteur Xa. Seul le fondaparinux peut être utilisé pour calibrer le test anti-Xa (les standards internationaux d’héparine ou d’HBPM ne sont pas appropriés pour cette utilisation). En conséquence, la concentration de fondaparinux est exprimée en milligrammes (mg).

Absorption

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est complètement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue à 100%). Après une seule injection sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez de jeunes sujets sains, la concentration plasmatique maximale (C max = 0,34 mg / l) est obtenue 2 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques de la moitié des valeurs moyennes de Cmax sont atteintes 25 minutes après l’administration.

Chez les sujets sains âgés, la pharmacocinétique du fondaparinux est linéaire dans la gamme de 2 à 8 mg par voie sous-cutanée. Après une administration quotidienne unique, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu après 3 à 4 jours avec une augmentation de 1,3 fois de la Cmax et de l’ASC.

Les paramètres pharmacocinétiques moyens (CV%) à l’état d’équilibre du fondaparinux chez les patients subissant une arthroplastie de la hanche recevant 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour sont: C max (mg / l) – 0,39 (31%), T max (h) – 2,8 ) et C min (mg / l) -0,14 (56%). Chez les patients présentant une fracture de la hanche, associée à un âge avancé, les concentrations plasmatiques de fondaparinux à l’état d’équilibre sont: C max (mg / l) – 0,50 (32%), C min (mg / l) – 0,19 (58%).

Dans le traitement par TVP et PE, les patients recevant 5 mg de fondaparinux (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids corporel 50-100 kg inclus) et 10 mg (poids corporel> 100 kg) une fois par jour exposition similaire dans toutes les catégories de poids corporel. Les paramètres pharmacocinétiques moyens (CV%) à l’état d’équilibre du fondaparinux chez les patients atteints de TEV recevant le schéma posologique du fondaparinux une fois par jour sont: C max (mg / l) – 1,41 (23%), T max (h) – 2,4 (8 %) et C min (mg / l) -0,52 (45%). Les 5ème et 95ème percentiles associés sont respectivement de 0,97 et 1,92 pour C max (mg / l) et de 0,24 et 0,95 pour C min (mg / l).

Distribution

Le volume de distribution du fondaparinux est limité (7-11 litres). In vitro , le fondaparinux est hautement et spécifiquement lié à la protéine antithrombine avec une concentration plasmatique dose-dépendante (98,6% à 97,0% dans la plage de concentration de 0,5 à 2 mg / l). Le fondaparinux ne se lie pas significativement à d’autres protéines plasmatiques, y compris le facteur plaquettaire 4 (PF4).

Étant donné que le fondaparinux ne se lie pas de manière significative aux protéines plasmatiques autres que l’antithrombine, aucune interaction avec d’autres médicaments par déplacement de liaison protéique n’est attendue.

Biotransformation

Bien que non complètement évalué, il n’y a aucune évidence de métabolisme de fondaparinux et en particulier aucune évidence pour la formation des métabolites actifs.

Le fondaparinux n’inhibe pas les CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro . Ainsi, le fondaparinux ne devrait pas interagir avec d’autres médicaments in vivo en inhibant le métabolisme médié par le CYP.

Élimination

La demi-vie d’élimination (t ½ ) est d’environ 17 heures chez les sujets jeunes en bonne santé et d’environ 21 heures chez les sujets âgés en bonne santé. Fondaparinux est excrété à 64 – 77% par le rein comme composé inchangé.

Populations spéciales

Patients pédiatriques – Des données limitées sont disponibles chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.1).

Patients âgés – La fonction rénale peut diminuer avec l’âge et, par conséquent, la capacité d’élimination du fondaparinux peut être réduite chez les personnes âgées. Chez les patients> 75 ans subissant une chirurgie orthopédique et recevant 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour, la clairance plasmatique estimée était de 1,2 à 1,4 fois plus faible que chez les patients <65 ans. Un profil similaire est observé chez les patients traités par TVP et PE.

Insuffisance rénale – Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min) subissant une chirurgie orthopédique et recevant 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois plus faible chez les insuffisants rénaux légers (clairance de la créatinine 50 à 80 ml / min) et en moyenne 2 fois plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml / min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la clairance plasmatique est environ 5 fois inférieure à celle de la fonction rénale normale. Les demi-vies terminales associées étaient de 29 h chez les patients modérés et de 72 h chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Un profil similaire est observé chez les patients traités par TVP et PE.

Poids corporel – La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids corporel (augmentation de 9% par 10 kg).

Sexe – Aucune différence entre les sexes n’a été observée après ajustement pour le poids corporel.

Race – Les différences pharmacocinétiques dues à la race n’ont pas été étudiées de manière prospective. Cependant, les études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas révélé de profil pharmacocinétique différent de celui des sujets sains caucasiens. De même, aucune différence de clairance plasmatique n’a été observée entre les patients noirs et caucasiens subissant une chirurgie orthopédique.

Insuffisance hépatique – Après une seule dose sous-cutanée de fondaparinux chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (catégorie B de Child-Pugh), la C max et l’ASC totales et liées ont diminué respectivement de 22% et de 39% aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques inférieures de fondaparinux ont été attribuées à une diminution de la liaison à l’ATIII en raison des concentrations plasmatiques plus faibles d’ATIII chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique, ce qui a entraîné une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations non liées de fondaparinux ne devraient pas être modifiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et, par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de la pharmacocinétique.

La pharmacocinétique du fondaparinux n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité. Les études de doses répétées et de toxicité pour la reproduction n’ont révélé aucun risque particulier, mais n’ont pas fourni de documentation adéquate sur les marges de sécurité en raison d’une exposition limitée chez les espèces animales .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour les injections

Acide hydrochlorique

Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C. Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Baril de verre de type I (1 ml) fixé avec une aiguille de calibre 27 x 12,7 mm et bouché avec un bouchon de piston en élastomère chlorobutyle.

Arixtra 5 mg / 0,4 ml est disponible en boîtes de 2, 7, 10 et 20 seringues préremplies. Il y a deux types de seringues:

• seringue avec un piston orange et un système de sécurité automatique

• seringue avec piston orange et système de sécurité manuel.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L’injection sous-cutanée est administrée de la même manière qu’avec une seringue classique.

Les solutions parentérales doivent être inspectées visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

L’instruction pour l’auto-administration est mentionnée dans la notice.

Les seringues préremplies d’Arixtra ont été conçues avec un système de protection d’aiguille pour empêcher des piqûres d’aiguille après l’injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Ce médicament est à usage unique seulement.

7. Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/02/206 / 009-011, 018

EU / 1/02/206/027

EU / 1/02/206/028

EU / 1/02/206/033

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 mars 2002

Date du dernier renouvellement: 21 mars 2007

10. Date de révision du texte

08/2014

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu